一種他達拉非固體分散體及其藥物制劑制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及他達拉非固體分散體的制備方法、其相應的組合物及其片劑的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 研究顯示，40歲W上的男性中約有一半的個體患有勃起功能障礙疾病化D)，嚴重 影響到其生活質(zhì)量。針對邸發(fā)病機制，國內(nèi)外專家學者從多角度進行了較為深入的研究。尤 其是在信號轉(zhuǎn)導通路的層面已取得重大研究成果，現(xiàn)已證實NO-CGMP信號通路是抓發(fā)病的 關鍵通路。該研究成果也已應用于臨床，作為對環(huán)憐酸鳥巧（cGMP)特異的5型憐酸二醋酶 (PDE5)選擇性抑制劑如西地那非、他達拉非用于治療抓均取得了顯著的臨床效果。他達拉 非屬PDE5的選擇性、可逆性抑制劑。當有性刺激導致陰莖海面體局部釋放一氧化氮時，PDE5 受到他達拉非抑制，使陰莖血管及海綿體平滑肌細胞內(nèi)CGMP水平提高。如無性刺激，他達拉 非不發(fā)生作用。
[0003] 他達拉非的化學名為6-( 1，3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氨化-2-甲基，（6R，12aR)-化嗦并[1'2'：1，6]化晚并[3,4-b]日引噪-1,4-二酬，商品名希愛力，分子 式為C2出19N3O4，分子量為389.41。
[0004] 目前市售的他達拉非只有普通片劑，但是他達拉非的水溶性差，溶出速率很慢，生 物利用度低，給藥劑量大，不良反應高。因此，采用適當?shù)募夹g或方法來增大他達拉非的溶 解度，加快他達拉非溶出速率，W提高其生物利用度顯得尤為重要。
[000引CN101500572A公開了包含他達拉非和至少一種載體的固體復合物，其中載體選自 聚乙締化咯燒酬、徑丙基甲基纖維素或聚乙二醇。CN101500572A還公開了采用溶劑法制備 所述固體復合物的方法，溶劑選自Ci-Cs低級脂肪醇，C3-C8酬。但是，專利說明書及實施例中 公開的溶劑用量非常大，例如說明書中公開所選溶劑使得在25°C下他達拉非在其中的溶解 度至少約1.2mg/lmL，據(jù)此計算，制備1000片20mg規(guī)格的他達拉非片劑，需要消耗至少約 16.化溶劑;實施例中也公開了將300mg他達拉非溶解于240mL乙醇中形成溶劑，即制備1000 片20mg規(guī)格的他達拉非片劑，需要消耗約16L乙醇。
[0006] CN104188912A公開了他達拉非固體分散體及其片劑，其中固體分散體的載體材料 選自聚乙締化咯燒酬K30、泊洛沙姆中的一種或兩種，通過將他達拉非和載體材料溶解于無 水乙醇中，50-90°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)制得固體分散體。說明書進一步公開了他達拉非IOOmg溶 于SOmL無水乙醇中，即制備1000片20mg規(guī)格的他達拉非片劑，需要消耗約1化無水乙醇。
[0007] 雖然現(xiàn)有技術公開了他達拉非固體分散體能有效提高他達拉非的溶解度和溶出 速率，但其采用溶劑法制備固體分散體，所用溶劑的量非常大，在制備過程中需要消耗大量 的能量W除去所用的溶劑，并且大量的使用有機溶劑會增大安全和環(huán)保的風險。因此仍有 進一步改進固體分散體制備方法的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明首先提供了一種他達拉非固體分散體的制備方法，將他達拉非及藥學上可 接受的載體溶解于溶劑中，經(jīng)干燥除去溶劑制得固體分散體。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，所述的藥學上可接受的載體選自聚乙締化咯燒酬、聚醋酸乙締醋、乙 締基化咯燒酬-醋酸乙締醋共聚物中的一種或多種。優(yōu)選乙締基化咯燒酬-醋酸乙締醋共聚 物。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，他達拉非與載體的質(zhì)量比為2:1-1:5，優(yōu)選為1:1-1: 3。
[0011]根據(jù)本發(fā)明，所用溶劑為乙醇與丙酬的混合溶劑，其中乙醇與丙酬的比例為3:7-7:3(>八），優(yōu)選4:6-6:4(>八），更優(yōu)選為1:1(>八）。
[001引根據(jù)本發(fā)明，乙醇可從是無水乙醇或95%(v/v)乙醇。
[0013] 現(xiàn)有技術公開了使用乙醇、丙酬等溶劑制備他達拉非固體分散體的方法，但其溶 劑用量非常大，每溶解Ig他達拉非所需的溶劑量不低于800mL。發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，當使 用乙醇與丙酬的混合溶劑時，能極大的提高他達拉非的溶解度，從而大大降低溶劑用量，特 別是乙醇與丙酬的比例為3:7-7:3(v/v)時，每溶解Ig他達拉非所需的溶劑不超過150mL，遠 遠低于現(xiàn)有技術的SOOmL。
[0014] 因此根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所需的溶劑用量與他達拉非的比值不超過150: Uv/ m)，優(yōu)選80:1-100 :l(v/m)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，干燥除去溶劑的方法可選減壓蒸饋和噴霧干燥，優(yōu)選噴霧干燥。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，干燥過程在噴霧干燥機中進行，將溶液直接噴霧干燥得到他達拉非 固體分散體。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，干燥過程在多功能流化床中進行，將溶液噴霧到藥學上可接受的添 加劑上，并干燥，得到含有他達拉非固體分散體的顆粒。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明制備的他達拉非固體分散體，其中他達拉非W非結(jié)晶態(tài)(無定形）的形 式存在。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的他達拉非固 體分散體，及藥學上可接受的添加劑。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，藥學上可接受的添加劑包括填充劑，崩解劑，潤滑劑;其中，填充劑用 量占片劑總重量的40 %-80 % ;崩解劑用量占片劑總重量的5%-30% ;潤滑劑用量占片劑總 重量的〇.1%-5%。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，填充劑選自乳糖、甘露醇，微晶纖維素，預膠化淀粉。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，崩解劑選自交聯(lián)聚維酬，簇甲淀粉鋼，交聯(lián)簇甲基纖維素鋼。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選崩解劑用量占他達拉非片總重量的10-20%。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑選自硬脂酸儀，硬脂富馬酸鋼，滑石粉。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，每片他達拉非片含有他達拉非的量為l-40mg，優(yōu)選2.5-20mg。
[0026] 本發(fā)明還提供了一種他達拉非片的制備方法，包括如下步驟：
[0027] (a)將他達拉非與藥學上可接受的載體溶解于乙醇丙酬混合溶劑中，其中乙醇與 丙酬的比例為3:7-7:3( v/v);
[0028] (b)減壓蒸饋或噴霧干燥步驟(a)的溶液得到他達拉非固體分散體；
[0029] (C)將步驟(b)的他達拉非固體分散體與藥學上可接受的添加劑混合，所述的添加 劑包括填充劑，崩解劑，潤滑劑；
[0030] (d)將步驟(C)的混合物料壓片，得到他達拉非片；
[0031] (e)可選的，將步驟(d)的他達拉非片包衣。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，可先將步驟(b)的他達拉非固體分散體與部分添加劑制粒，再與剩余 的添加劑混合，壓片。
[0033] 本發(fā)明還提供了另一種他達拉非片的制備方法，包括如下步驟：
[0034] (a)將他達拉非與藥學上可接受的載體溶解于乙醇丙酬混合溶劑中，其中乙醇與 丙酬的比例為3:7-7:3( v/v);
[0035] (b)在多功能流化床中，將步驟(a)的溶液噴霧到填充劑粉末，或填充劑與崩解劑 的混合粉末上并干燥，得到含有他達拉非固體分散體的顆粒；
[0036] (C)將步驟(b)的他達拉非顆粒與其他藥學上可接受的添加劑混合；
[0037] (d)將步驟(C)的混合物料壓片，得到他達拉非片；
[0038] (e)可選的，將步驟(d)的他達拉非片包衣。
[0039] 上述的兩種制備他達拉非片方法中所述的乙醇與丙酬的比例為4:6-6:4(v/v);
[0040] 所述的藥學上可接受的載體為乙締基化咯燒酬-醋酸乙締醋共聚物;他達拉非與 載體的質(zhì)量比為1:1-1:3;所述混合溶劑用量與他達拉非的比值為80:1-100: l(v/m)。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的他達拉非片，與市售產(chǎn)品相比，具有更快的溶出速率，具體的，采用 中國藥典2015年版四部通則0931規(guī)定的溶出度測定法第二法(獎法)測定，測定轉(zhuǎn)速50rpm， 在1000血的0.1 N肥1介質(zhì)中測定，市售產(chǎn)品（希愛力?'他達拉非片)60min溶出度