可成像聚合物的制作方法
【專利說明】可成像聚合物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及不透射線聚合物和用于制造所述不透射線聚合物的方法。本發(fā)明提供 不透射線水凝膠且具體說來不透射線水凝膠微球，其可在栓塞程序期間成像。所述微球可 負(fù)載有藥物或其它治療劑W提供可成像藥物遞送系統(tǒng)。
[0002] 射線不透性是指阻塞電磁福射、尤其X射線的通道或使所述通道漸狹的特性。不透 射線材料因此在X射線放射照片中或在X射線成像期間且在巧光檢查下可見。不透射線材料 因而在如計算機斷層掃描(CT)和巧光檢查的放射學(xué)和醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中發(fā)現(xiàn)多種用途。
[0003] 血管栓塞（阻斷血流)為腫瘤、纖維瘤和血管崎形的治療中的重要醫(yī)學(xué)程序，其中 栓子或阻斷引入血管中W減慢血流且誘導(dǎo)腫瘤和崎形的萎縮。多種栓子材料在臨床使用中 需要輸導(dǎo)管遞送至栓塞位點。近來，微球(本文中還稱作"珠粒"）作為可注射栓子材料的用 途變得普遍，因為其形狀和尺寸可加W控制，使其用途比先前微粒材料更可預(yù)測。
[0004] 栓塞程序的成像是重要的，因為其向臨床醫(yī)師提供監(jiān)測栓子材料的精確位置且確 保其施用于且保留于血管中的正確位置中，因此改進(jìn)程序結(jié)果且降低程序風(fēng)險的能力。目 前僅在使用固有不透射線栓子材料時或通過混合非不透射線栓子粒子與不透射線材料才 可能成像。
[000引艦化聚乙締醇（I-PVA)為在體內(nèi)遭遇的水性條件中沉淀的呈粘性液體形式的不透 射線栓子材料。然而，形成栓子的精確位置可為不一致的，有在脫祀位置中出現(xiàn)沉淀的風(fēng) 險。
[0006] 然而，如E化iod〇r和Isovue夠的造影劑按慣例與栓子粒子混合W向可注射組合 物賦予射線不透性。盡管所述組合物為適用的，但栓子粒子的水性懸浮液和造影劑的不同 物理特性導(dǎo)致不同體內(nèi)定位。在施用后，造影劑為可見的，而非栓子粒子，且造影劑和栓子 粒子不可停留于組織中的相同位置處。
[0007] 因此，需要組合栓子微球的可預(yù)測性和可再現(xiàn)性益處與造影劑的射線不透性。
[000引 EP1810698描述了一種用于形成穩(wěn)定不透射線栓子珠粒(本文中還稱作RO珠?；?RO微球）的方法，其中PVA水凝膠栓子珠粒負(fù)載有艦化油W使其為不透射線的。使所述油保 留于珠粒內(nèi)的機制尚不清楚。此外，由于所述油為乙艦脂肪酸的混合物，所W最終產(chǎn)物未嚴(yán) 密地定義且運種方法不提供對于造影劑從珠粒洗脫的控制，其也不涵蓋造影劑對藥物的負(fù) 載和洗脫的影響。
[0009] W02011/110589描述了通過將艦苯甲酯氯經(jīng)由醋鍵聯(lián)接枝至聚（乙締醇)來合成艦 化聚（乙締醇）。雖然證明運種聚合物為不透射線的，但所述方法產(chǎn)生水不溶性聚合物，所述 聚合物無法接著通過油包水聚合方法形成微球，所述油包水聚合方法通常用于產(chǎn)生具有所 需栓塞特性的水凝膠微球。同一公布提及微球，但不含關(guān)于如何獲得運種微球的公開內(nèi)容。
[0010] Mawad等人（Biomacromole州Ies 2008,9,263-268)描述了基于PVA的可降解水凝 膠的化學(xué)修飾，其中共價結(jié)合的艦被引入聚合物主鏈中W使所述聚合物為不透射線的。艦 通過使PVA上的0.5%側(cè)接醇基與4-艦苯甲酯氯反應(yīng)而引入。所得聚合物為生物可降解的， 經(jīng)由沉淀栓塞且未形成微球。
[0011] 因此，清楚地需要在單一產(chǎn)品中組合栓子珠粒的栓塞效率和可再現(xiàn)性與如乙艦油 的造影劑的射線不透性的不透射線栓子材料。理想的栓子粒子是固有地不透射線且在大小 和物理特性方面穩(wěn)定且可再現(xiàn)的粒子，使得臨床醫(yī)師可執(zhí)行栓塞程序且成像，從而更確定 由栓子粒子產(chǎn)生可見造影?？赡鼙O(jiān)測運些珠粒注射和沉積于血管位點中，但在臨床追蹤期 間進(jìn)行監(jiān)測也將可能監(jiān)測栓塞的效應(yīng)，確保栓子保留于所需位置中且鑒定處于風(fēng)險中的區(qū) 域W用于進(jìn)一步處理。其中可獲得追蹤成像的時間窗相對于現(xiàn)有方法顯著增加。
[0012]射線不透性（削弱X射線的能力）可根據(jù)亨氏等級巧Oimsfield scale)定量。亨氏 單位基于體積（體素）量度射線不透性。X射線計算機斷層掃描（CT)中的典型體素大約為 Imm3且因此約IOOum直徑的個別微球必須具有高射線不透性，W便其或其在容器中的集合 (例如)將增加所述體素的射線不透性且因此目測。大于100冊且優(yōu)選地大于500冊的射線不 透性將為適當(dāng)?shù)摹?br>[0013] 除了良好的射線不透性，理想的栓子珠粒還將具有使有效藥物負(fù)載和洗脫成為可 能的特性，使得可W有把握監(jiān)測化學(xué)栓塞程序。
[0014] 本申請人已經(jīng)確定，通過利用相對簡單化學(xué)，有可能修飾聚合物W使其為不透射 線的。包含一個或多個共價連接的不透射線面素(如漠或艦)的低分子量醒通過與所述聚合 物的1，3二醇基反應(yīng)而偶合于所述聚合物。也有可能與1，2二醇反應(yīng)。運形成與面代基團(tuán)共 價偶合的環(huán)狀縮醒(在與1，3二醇反應(yīng)的情況下為二嗯燒環(huán)）。所述面代基團(tuán)具有小于1000 道爾頓且典型地小于750道爾頓的分子量。典型地，最小值為156道爾頓。
[0015] 所述面代基團(tuán)典型地具有6個與18個之間的碳，但優(yōu)選地6個與10個之間；和任選 地一個氧原子;并且包含一個或多個共價連接的不透射線面素的芳環(huán)。所述芳環(huán)優(yōu)選地為 苯基。
[0016] 所述化學(xué)W可預(yù)測且可控制的方式產(chǎn)生聚合物，所述聚合物具有共價連接于所述 聚合物的規(guī)定的不透射線基團(tuán)。其可對任何含二醇聚合物執(zhí)行且其尤其適合于水凝膠聚合 物和預(yù)形成的微球，使得可使非不透射線微球固有地且永久地不透射線，而不會不利地影 響微球的物理特性（即，大小、球形形狀、高含水量、可溶脹性和可壓縮性）。所述不透射線微 球具有類似于和/或優(yōu)于形成所述微球的非不透射線珠粒的藥物負(fù)載能力和/或洗脫特性。 所述微球的射線不透性為永久的或充分長壽命W允許在臨床追蹤期間進(jìn)行監(jiān)測。
[0017] 后加工預(yù)形成的珠粒的能力提供在制造方面的靈活性程度，因為相同制造過程可 用于不透射線和非不透射線珠粒和大小選擇或篩分可在后加工之前進(jìn)行，使得僅特定大小 或大小范圍的珠粒可制為不透射線的或必要時可在后加工之后進(jìn)行，使得定大小(sizing) 會考慮到歸因于射線不透過程的珠粒大小的任何變化。
[0018] 因此，在第一方面，本發(fā)明提供包含用不透射線物質(zhì)縮醒化的1,2-二醇或1,3-二 醇基團(tuán)的聚合物。用不透射線物質(zhì)縮醒化會產(chǎn)生通過環(huán)狀縮醒基團(tuán)（在1，3二醇聚合物的情 況下為二嗯燒)偶合于聚合物的不透射線物質(zhì)。所述聚合物的射線不透性因此來源于具有 經(jīng)由環(huán)狀縮醒鍵聯(lián)共價并入聚合物中的不透射線材料。
[0019] 如本文所用，"不透射線物質(zhì)"和"不透射線材料"是指化學(xué)實體或通過所述化學(xué)實 體修飾的物質(zhì)，其在X射線放射照片中可見并且其可使用如計算機斷層掃描的常規(guī)技術(shù)從 圍繞所述不透射線材料或物質(zhì)的介質(zhì)解析。
[0020] 術(shù)語微球或珠粒是指微米大小的球形或接近球形栓子材料。術(shù)語粒子或微米粒子 是指形狀不規(guī)則并且一般來源于例如使較大單塊破裂的栓子粒子。
[0021] 其中除非另外規(guī)定，否則本文指出"面素"或"面代"艦為優(yōu)選的。
[0022] 對W冊為單位的射線不透性水平的提及是指通過X射線微計算機斷層掃描，并且 優(yōu)選地當(dāng)使用0.5mm侶制濾板和65kV的源電壓，優(yōu)選地在如本文所述的瓊脂糖體模(實施例 12)中，優(yōu)選地使用本文所述的儀器和條件(實施例12)測量時進(jìn)行的測量。對在灰度單位方 面的射線不透性的提及也指通過X射線微計算機斷層掃描在運些條件下進(jìn)行的測量。
[002引對"濕珠粒'或"完全水合珠粒'的提及意指在生理鹽水(0.9 %NaCl ImM憐酸鹽緩沖 液pH7.2至7.4，作為填充體積(例如，如在量筒中所定量)中充分水合的珠粒。
[0024] 在運方面和其它方面，所述聚合物可為包含1,2-二醇或1，3二醇基團(tuán)或其混合物 的任一聚合物。優(yōu)選地，所述聚合物在聚合物主鏈中包含高程度的二醇基，如聚徑基聚合 物。所述聚合物適合地為水凝膠或其它交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)。尤其適合的聚合物為包含聚乙締 醇(PVA)或PVA的共聚物的那些?；赑VA的水凝膠為尤其優(yōu)選的，因為其為所屬領(lǐng)域中眾所 周知的并且廣泛地用于栓塞程序。
[0025] 在一個特定實施方案中，所述聚合物包含具有攜帶可交聯(lián)基團(tuán)的側(cè)鏈的PVA骨架， 所述可交聯(lián)基團(tuán)交聯(lián)W形成水凝膠。所述PVA骨架具有至少兩個含有可交聯(lián)的基團(tuán)的側(cè)鏈， 所述基團(tuán)如乙酸醋基和丙締酸醋基。所述交聯(lián)劑宜W每克骨架約0.01至10毫當(dāng)量的交聯(lián)劑 (meq/g)、更宜約0.05至1.5meq/g的量存在。所述PVA聚合物可含有超過一種類型的可交聯(lián) 基團(tuán)。所述側(cè)鏈宜經(jīng)由所述聚合物骨架的徑基連接，經(jīng)由環(huán)狀縮醒鍵聯(lián)連接于所述PVA的1， 3-二醇徑基。
[0026] 經(jīng)修飾PVA的交聯(lián)可經(jīng)由多種方式中的任一種，如物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)。物理交聯(lián) 包括但不限于絡(luò)合、氨鍵結(jié)、去溶劑化、范德華相互作用和離子鍵結(jié)?；瘜W(xué)交聯(lián)可通過多種 方式實現(xiàn)，所述方式包括但不限于鏈反應(yīng)(加成)聚合、逐步反應(yīng)(縮合)聚合和如對于聚合 物化學(xué)家來說將為慣常的其它方法。
[0027] PVA聚合物骨架上的交聯(lián)基團(tuán)適合地為締系不飽和官能團(tuán)，如乙酸醋基，其可經(jīng)由 自由基引發(fā)聚合交聯(lián)而無需添加醒交聯(lián)劑。優(yōu)選地，所述PVA聚合物包含用N-丙締酷基-氨 基乙醒二甲基縮醒(NAADA)使PVA縮醒化所形成的側(cè)接乙酸醋基團(tuán)。PVA的所述修飾描述于 美國專利號5,583,163中。運種類型的經(jīng)修飾PVA的實例為化1 fi 1 con A。
[0028] 可交聯(lián)PVA適合地與額外乙締系共聚單體并且適合地親水性乙締系共聚單體，如 徑基取代的低碳烷基丙締酸醋和甲基丙締酸醋、丙締酷胺和甲基丙締酷胺交聯(lián)。在一個特 定實施方案中，如上文所述的經(jīng)修飾PVA與2-丙締酷胺基-2-甲基丙烷橫酸(來自Lubrizol Co巧oration的AMPS⑥單體)交聯(lián)W提供丙締酷胺基聚乙締醇-共-丙締酷胺基-2-甲基丙 燒橫酸醋水凝膠。在一個優(yōu)選實施方案中，所述交聯(lián)反應(yīng)作為反相乳液聚合反應(yīng)執(zhí)行W產(chǎn) 生呈微球形式的丙締酷胺基聚乙締醇-共-丙締酷胺基-2-甲基丙烷橫酸醋水凝膠。
[0029] 本發(fā)明的聚合物或水凝膠由于通過呈環(huán)狀縮醒形式的聚合物共價連接的不透射 線材料而為不透射線的。用于環(huán)狀縮醒的形成的反應(yīng)為有機化學(xué)中眾所周知的并且因此， 任何能夠形成環(huán)狀縮醒的不透射線物質(zhì)均預(yù)計在本發(fā)明的范圍內(nèi)。已知多種材料為不透射 線的，如艦、祕、粗、禮、金、領(lǐng)和鐵。如面素的電子致密元素為尤其適用的。漠、氯、氣和艦可 容易地并入能夠形成環(huán)狀縮醒鍵聯(lián)的有機分子中并且提供高程度的射線不透性。因而，在 一個特定實施方案中，所述不透射線聚合物包含共價連接的面素，優(yōu)選為艦。所述不透射線 面素可共價連接于芳族基團(tuán)W形成通過環(huán)狀縮醒連接于聚合物的不透射線物質(zhì)。所述芳族 基團(tuán)可包含1、2、3或4個共價連接的不透射線面素，如漠或艦。所述基團(tuán)優(yōu)選地包含共價連 接1、2、3或4個所述不透射線面素的苯基。因此，所述聚合物便利地包含面代基團(tuán)（下式中的 X)，其包含經(jīng)由環(huán)狀縮醒連接于所述聚合物的共價結(jié)合的不透射線面素，如艦。
[0030]用不透射線物質(zhì)縮醒化會產(chǎn)生通過如下文說明的環(huán)狀縮醒基團(tuán)偶合于聚合物的 不透射線物質(zhì)。所述不透射線聚合物具有或包含根據(jù)通式K在PVA中，J為-CH2-)或IK其說 明具有1，2或1，3二醇的其它聚合物)的結(jié)構(gòu):對所述聚合物中縮醒化的所述基團(tuán)的數(shù)目（n) 的控制會控制所存在的艦的量并且因此控制射線不透性。每gm材料中二醇的數(shù)目討