一種恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩替卡韋是一種環(huán)戊酷鳥巧類似物，主要用于口服治療伴有病毒復(fù)制活躍、血清 轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高或肝組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎。2005年由百時美施貴 寶公司首次在美國上市。
[0003] 恩替卡韋的化學(xué)名稱為:2-氨基-1,9-二氨-9-[(15,33,45)-4-徑基-3-徑甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嚷嶺-6-酬，結(jié)構(gòu)式為：
[0005] 市售恩替卡韋制劑中的活性成份含量極低，傳統(tǒng)工藝難W確保藥物組合物的含量 均勻度。且由于恩替卡韋溶解度低，恩替卡韋不易溶出，因此直接影響到藥物的生物利用 度。乙型肝炎患者需長期用藥，而市售恩替卡韋固體制劑需每天給藥，患者用藥依從性差； 且恩替卡韋血液藥物濃度峰谷現(xiàn)象嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，基于總重量，包括W下 組分:恩替卡韋0.1 %-10%、固體脂質(zhì)材料40%-99%和乳化劑0.1 %-40%。
[0007] 優(yōu)選的，該恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，基于總重量，包括W下組分:恩 替卡韋0.1 %-2%、固體脂質(zhì)材料60%-90%和乳化劑3%-20%。
[000引進(jìn)一步優(yōu)選的，該恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，基于總重量，包括W下 組分:恩替卡韋0.5%-1 %、固體脂質(zhì)材料80%-90%和乳化劑1 %-15%。
[0009]在本發(fā)明的部分實施方案中，所述固體脂質(zhì)材料選自高級脂肪酸醋或高級脂肪 醇，包括但不限于甘油棟桐酸硬脂酸醋、嫁蠟醇十六酸醋、單硬脂酸甘油醋、癸酸單甘油醋、 =月桂酸甘油醋、=棟桐酸甘油醋、=硬脂酸甘油醋、=肉豆違酸甘油醋、十六醇、十八醇或 上述兩種W上的混合物;優(yōu)選單硬脂酸甘油醋。
[0010]在本發(fā)明的部分實施方案中，所述乳化劑選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙 姆407、泊洛沙姆908、聚山梨醋-80 (即吐溫-80 )、大豆憐脂、蛋黃憐脂、卵憐脂、腦憐脂、聚氧 乙締氨化藍(lán)麻油、聚氧乙締藍(lán)麻油、聚氧乙締脂肪酸醋、膽酸鋼、甘膽酸鋼、牛橫膽酸鋼、去 氧牛橫膽酸鋼或上述兩種W上的混合物;優(yōu)選泊洛沙姆188、聚山梨醋-80、大豆憐醋或上述 兩種W上的混合物。
[0011]在本發(fā)明的部分實施方案中，所述固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑小于150nm，優(yōu)選為 80~130nm，更優(yōu)選為100~130nm。
[0012] 另一方面，本發(fā)明提供了上述固體脂質(zhì)納米粒在制備用于治療乙型肝炎病毒感染 的藥物組合物中的用途。在某些實施方案中，所述藥物組合物為片劑或膠囊劑;優(yōu)選片劑。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述固體脂質(zhì)納米粒的方法，所述方法選自烙融 超聲法、冷乳勻法、熱乳勻法、乳化-溶劑揮發(fā)法或微乳法。
[0014] 在本發(fā)明的某些實施方案中，制備上述固體脂質(zhì)納米粒的方法為冷乳勻法，體系 中可進(jìn)一步加入保護(hù)劑，所述保護(hù)劑包括但不限于薦糖、乳糖、麥芽糖、人血白蛋白或上述 兩種W上的混合物。
[0015] 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所提供的制備方法如下：
[0016] (1)將固體脂質(zhì)材料在水浴條件下烙融，備用；
[0017] (2)在水浴條件下，將恩替卡韋緩慢地加到步驟（1)中的烙融的固體脂質(zhì)材料中， 形成油相，備用；
[0018] (3)將乳化劑在水浴條件下，分散于純化水中，制成水相，備用；
[0019] (4)將步驟(2)制得的混合物和步驟(3)制得的水相混合，形成分散液，備用；
[0020] (5)將步驟(4)的分散液制備得到固體脂質(zhì)納米粒。
[0021] 上述步驟(5)采用的方法包括但不限于烙融超聲法、冷乳勻法、熱乳勻法、乳化-溶 劑揮發(fā)法或微乳法。
[0022] 在本發(fā)明的部分實施方案中，步驟(2)可W進(jìn)一步包括將上述油相冷卻形成均一 的固體分散物，并研碎備用。
[0023] 在本發(fā)明的部分實施方案中，步驟(3)可W是將乳化劑和保護(hù)劑在水浴條件下，分 散于純水中，制成水相，備用。
[0024] 在本發(fā)明的某些實施方案中，提供了一種固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于基于總重 量，包括W下組分:恩替卡韋0.1 %-10 %、固體脂質(zhì)材料40%-99%、乳化劑0.1 %-40 % ;且 其通過W下制備方法制備得到：
[0025] (1)將固體脂質(zhì)材料在水浴條件下烙融，備用；
[0026] (2)在水浴條件下，將恩替卡韋緩慢地加到步驟（1)中的烙融的固體脂質(zhì)材料中， 形成油相，備用；
[0027] (3)將乳化劑在水浴條件下，分散于純化水中，制成水相，備用；
[0028] (4)將步驟(2)制得的混合物和步驟(3)制得的水相混合，形成分散液，備用；
[0029] (5)將步驟(4)的分散液制備得到固體脂質(zhì)納米粒。
[0030] 上述步驟(5)采用的方法包括但不限于烙融超聲法、冷乳勻法、熱乳勻法、乳化-溶 劑揮發(fā)法或微乳法。
[0031] 在本發(fā)明的部分實施方案中，步驟(2)可W進(jìn)一步包括將上述油相冷卻形成均一 的固體分散物，并研碎備用。
[0032] 在本發(fā)明的部分實施方案中，步驟(3)可W是將乳化劑和保護(hù)劑在水浴條件下，分 散于純水中，制成水相，備用。
[0033] 此外，本發(fā)明提供了一種用于治療乙型肝炎病毒感染的藥物組合物，所述藥物組 合物包含上述固體脂質(zhì)納米粒。在本發(fā)明的某些實施方案中，所述藥物組合物為片劑或膠 囊劑;優(yōu)選片劑。
[0034] 本發(fā)明提供的一種恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒采用具有生理相容性和生物可降解 性的固體脂質(zhì)材料，且避免了有機(jī)溶劑殘留，不會引起細(xì)胞毒性問題，具有可靠的安全性； 恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑小于150nm，粒徑尺寸小、粒徑分布較窄，具有良好的 穩(wěn)定性和較高的生物利用度;本發(fā)明提供的固體脂質(zhì)納米粒具有較高的藥物包封率。恩替 卡韋均勻分布在固體脂質(zhì)納米粒中，通過固體脂質(zhì)材料的溶蝕緩慢釋放藥物，避免了藥物 突釋現(xiàn)象；同時藥物通過固體脂質(zhì)納米粒包裹，不僅提高了藥物的穩(wěn)定性，而且避免了與血 管直接接觸，降低了毒副作用;采用上述恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒制得的藥物組合物，活性 成分分布均勻，具有良好的均一性。
[0035] 本發(fā)明提供的恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒的制備方法簡便易行，避免使用有機(jī)溶 劑，不僅提高了藥物組合物的安全性，而且非常有利于工業(yè)化生產(chǎn);本發(fā)明提供的制備方法 制得的恩替卡韋固體脂質(zhì)納米粒粒徑尺寸小、分布窄，包封率高。
【附圖說明】
[0036] 圖1為實施例6中的體外釋放行為觀察的藥物累積釋放百分率圖。
【具體實施方式】
[0037] W下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，運些實施例僅 用于說明本發(fā)明，其不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[003引實施例1
[0039] 本實施例制備的固體脂質(zhì)納米粒的原料重量組分如下： 恩替卡韋 5mg 泊洛沙姆188 SOmg
[0040] 吐溫-80 3Omg 單硬脂酸甘油醋500mg。
[0041 ]制備方法如下：
[0042] (1)將單硬脂酸甘油醋在60°C水浴條件下烙融，備用；
[0043] (2)在60°C水浴條件下，將恩替卡韋緩慢的加到烙融的單硬脂