外用局部異噁唑啉制劑的制作方法
【專利說明】
[00011 本申請是申請?zhí)枮?01180062852.8,申請日為2011年12月22日，發(fā)明名稱為"外用 局部異噁唑啉制劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供了包含異噁唑啉化合物和藥物或獸醫(yī)可接受的液體載體媒介物的外 用局部制劑。本發(fā)明還提供了用于控制和預(yù)防動物中的寄生蟲侵襲的改進(jìn)方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 許多害蟲和寄生蟲能侵襲或感染家畜如牛、馬、豬、羊以及寵物如貓和狗。這些害蟲和 寄生蟲對于動物和它們的所有者都是非常討厭的。
[0004] 體外寄生蟲如蜱、螨蟲、虱子、蒼蠅和跳蚤使動物煩躁并能通過自身或通過攜帶帶 菌體傳播的病原體引起疾病。
[0005] 不斷尋找用于預(yù)防、治療和控制溫血?jiǎng)游镏械募纳x的新的經(jīng)濟(jì)方法和組合物。
[0006] 在許多專利申請中描述了新的殺蟲劑異噁唑啉化合物家族;例如，在美國專利申 請US 2007/0066617和國際專利申請WO 2007/079162、W0 2009/002809、W0 2009/024541、 TO 2009/003075、W0 2010/070068、W0 2010/079077、W0 2011/ 075591和TO 2011/124998 中。
[0007] 由于最初研究這些異噁唑啉化合物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中的用途，因此有必要識別允許它 們的獸醫(yī)用途的特殊制劑，即安全給藥以有效控制動物中的寄生蟲。
[0008] -種給予動物殺體外寄生蟲藥化合物的已知和方便方法是外用局部給藥，例如以 噴滴或澆潑形式。
[0009] 然而，使用異噁唑啉化合物的建議溶劑的現(xiàn)有技術(shù)制劑和常規(guī)外用局部殺體外寄 生蟲藥制劑在應(yīng)用有效量的異噁唑啉化合物具有可接受的美容外觀方面具有困難。特別 地，大量的常規(guī)外用局部制劑能導(dǎo)致產(chǎn)品溢流和給藥后毛皮的浸濕外觀并且高濃度制劑能 導(dǎo)致活性成分的不溶性（結(jié)晶）、皮膚刺激以及不期望產(chǎn)品特性如差的粘度、不充分展開、 差的蒸發(fā)和不充分滲透。
[0010] 因此，本領(lǐng)域需要的是避免上述缺點(diǎn)的異噁唑啉化合物的外用局部制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了克服現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)的用于給予異噁唑啉化合物的外用局部制劑。本發(fā)明 的制劑在外用局部給藥后遞送了有效量的異噁唑啉化合物并且具有可接受的美容外觀。 [0012]在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防動物中的寄生蟲侵襲的外用局部制 劑，其包含有效量的至少一種式(I)的異噁唑啉化合物和獸醫(yī)可接受的液體載體媒介物，其 中所述液體載體媒介物包含N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺作為溶劑，
R1 =鹵素、CF3、OCF3、CN， η = 0至3的整數(shù)，優(yōu)選1、2或3， R2 = &-C3-鹵代烷基，優(yōu)選CF3或CF2CI， T =被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Y任選取代的5-或6-元環(huán)， Y =甲基、鹵代甲基、鹵素、CN、N02、NH2-C=S或兩個(gè)鄰近的基團(tuán)Y-起形成鏈，特別是三 元或四元鏈； Q = X-NR3R4或5-元N-雜芳基環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代； X = CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS， R3 =氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、鹵代甲氧基 甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、 二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代 乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、（N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨 基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基，

其中ZA =氫、鹵素、氰基、鹵代甲基（cf3); R4 =氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲 基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、 乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨 基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或鹵代乙基氨基羰基乙基； 或R3和R4-起形成選自下列的取代基：
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，液體載體媒介物包含N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺作為唯一 的溶劑。在另一實(shí)施方案中，存在至少一種另外的獸醫(yī)可接受的共溶劑。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物另外包含有效量的選自伊維菌素、莫西菌素、美貝霉素 肟、塞拉菌素、?，斁?、拉替菌素和雷皮菌素或其鹽的大環(huán)內(nèi)酯化合物和/或選自苯氧威、 虱螨脲、除蟲脲、雙苯氟脲、殺鈴脲、啶蜱脲、滅蠅胺、烯蟲酯和蚊蠅醚的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑化 合物。
[0015] 本發(fā)明的另一方面是用于治療或預(yù)防動物的寄生蟲侵襲的方法，其包括噴滴或澆 潑給予權(quán)利要求1所述的局部外用制劑。
[0016] 公開了這些和其它實(shí)施方案或從下列詳細(xì)描述中顯而易見并包括在下列詳細(xì)描 述中。
【附圖說明】
[0017] 圖1:在噴滴給予比格犬制劑A、U、D、0、F和G后化合物A的血漿濃度。
[0018]圖2:在噴滴給予比格犬制劑A、V和I后化合物A的血漿濃度。
[0019 ]圖3:在噴滴給予比格犬制劑A、N和R后化合物A的血漿濃度。
[0020]圖4:在噴滴給予比格犬制劑Q后化合物A的血漿濃度。
[0021 ]圖5:在噴滴給予比格犬制劑C和Η后化合物A的血漿濃度。
[0022 ]圖6:在噴滴給予比格犬制劑N和C后化合物A的血漿濃度。
[0023 ]圖7:在噴滴給予比格犬制劑G后化合物A和莫西菌素的血漿濃度。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明的外用局部制劑包含式（I)的異噁唑啉化合物和獸醫(yī)可接受的液體載體媒介 物，其中所述液體載體媒介物包含N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺作為溶劑，
R1 =鹵素、CF3、OCF3、CN， η = 0至3的整數(shù)，優(yōu)選1、2或3， R2 = &-C3-鹵代烷基，優(yōu)選CF3或CF2CI， T =被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Y任選取代的5-或6-元環(huán)， Y =甲基、鹵代甲基、鹵素、CN、N〇2、NH2_C=S或兩個(gè)鄰近的基團(tuán)Y-起形成鏈01-01=01-CH、N-CH=CH-CH、CH-N=CH-CH、CH-CH=N-CH或 CH-CH=CH-N、HC=HC-CH、CH-CH=CH、CH=CH-N、N-CH=CH； Q = X-NR3R4或5-元N-雜芳基環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)ZA、Z B、ZD任選取代； X = CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS， R3 =氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、鹵代甲氧基 甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、 二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代 乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、（N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨 基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基，

R4 =氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲 基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、 乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨 基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或鹵代乙基氨基羰基乙基;或者 R3和R4-起形成選自下列的取代基：
其中ZA =氫、鹵素、氰基、鹵代甲基（CF3)。
[0025]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在式(I)中，T選自


其中在T-UT-3和T-4中，基團(tuán)Y為氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、鹵代乙基。
[0026]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在式(I)中，Q選自

其中R3、R4、X和ZA如上所定義的。
[0027]優(yōu)選的式（I)化合物為：

Rla、Rlb、R1。彼此獨(dú)立地為氫、Cl或CF3，優(yōu)選地RlPR 1。為Cl且Rlb為氫， T為
其中Υ為甲基、溴、C1、F、CN或C(S)NH2， Q如上所述。
[0030]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3 為Η 且R4 為-CH2-C(0)-NH-CH2-CF3、-CH2-C(0)-NH-CH2_CH3、 _CH2_CH2_CF3 或-CH2_CF3〇
[0031 ] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫 異噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲?；?甲基]-苯甲酰胺（CAS RN [864731-61-3])〇
[0032]在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物為(Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亞氨基）甲基]-2-甲基苯甲酰胺(CAS RN [928789-76-8])。
[0033]特別優(yōu)選的化合物為
[0034]特別優(yōu)選的式（II)化合物為：
[0035] 異噁唑啉化合物是本領(lǐng)域已知的并且這些化合物及它們作為驅(qū)蟲劑的用途在例 如，第US 2007/0066617號美國專利申請和國際專利申請WO 2007/079162、W0 2009/ 002809、W0 2009/024541、W0 2009/003075、W0 2010/070068 、W0 2010/079077、W0 2011/ 075591和WO 2011/124998中描述，其公開內(nèi)容以及本文引用的參考文獻(xiàn)通過引用并入。已 知這類化合物對體外寄生蟲如蜱和跳蚤具有優(yōu)異的活性。
[0036] 異噁唑啉化合物可以各種異構(gòu)體形式存在。對異噁唑啉化合物的引用常包括