一種用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨肉瘤是兒童和青少年常見的原發(fā)骨惡性腫瘤，其發(fā)病率約為3/100萬，其中約 80%~90%的骨肉瘤發(fā)生于四肢長(zhǎng)管狀骨干骺端，尤其是股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端。20 世紀(jì)70年代以前，對(duì)骨肉瘤一般采取截肢手術(shù)的方法進(jìn)行治療，其5年生存率仍不足20%，且 截肢給患者生活帶來極大的不便。
[0003] 化療藥物的出現(xiàn)，為骨肉瘤的治療提供了新的方法。阿霉素、順鉑、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春 新堿、環(huán)磷酰胺等均對(duì)骨肉瘤表現(xiàn)出良好的治療作用，可顯著延長(zhǎng)骨肉瘤患者生存期(牛曉 輝，徐海榮.骨肉瘤的化療進(jìn)展.中國(guó)癌癥雜志.2012年第22卷第9期，第663-668頁(yè)）。其中 阿霉素和順鉑對(duì)骨肉瘤的治療效果更佳，已被廣泛用于骨肉瘤的治療，術(shù)前及術(shù)后也可聯(lián) 合手術(shù)使用（汪新媛，田京.骨肉瘤化療研究進(jìn)展.國(guó)際骨科學(xué)雜志.2010年第31卷第3 期.159-161頁(yè).）。
[0004] 然而，化療藥物通常臨床用藥劑量較大，且具有顯著的毒性作用，如阿霉素存在心 臟毒性、骨髓抑制、消化道和腎臟毒性等，其中以心臟毒性尤為危險(xiǎn)。阿霉素引起心臟毒性 的機(jī)制目前尚不明確。
[0005] 國(guó)內(nèi)已報(bào)道水飛薊賓、蛇床子素等中藥中發(fā)現(xiàn)的活性成分對(duì)阿霉素心肌毒性具有 保護(hù)作用。但，迄今為止，尚缺乏理想的藥物能夠降低阿霉素毒性，同時(shí)維持或增強(qiáng)其療效。
[0006] 改變給藥途徑和提高藥物對(duì)瘤組織的靶向性是避免化療藥物在體內(nèi)向非瘤組織 分布，提高其療效，降低其安全性的方法之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的提供一種用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝 膠。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠，由醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料和以下重量比 的原料制成:鹽酸阿霉素25~50重量份、HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段卜4重量份。
[0009] 作為本發(fā)明的皮下注射用原位凝膠的一個(gè)優(yōu)選方案，所述原料的重量比為:鹽酸 阿霉素28重量份、HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段2重量份。
[0010] 作為本發(fā)明的皮下注射用原位凝膠的另一優(yōu)選方案，所述原料的重量比為:鹽酸 阿霉素48重量份、HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段3重量份。
[0011] 作為本發(fā)明的皮下注射用原位凝膠的又一優(yōu)選方案，所述原料的重量比為:鹽酸 阿霉素34重量份、HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段2重量份。
[0012] 作為本發(fā)明的皮下注射用原位凝膠的再一優(yōu)選方案，所述原料的重量比為:鹽酸 阿霉素40重量份、HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段3重量份。
[0013] 作為本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)化，上述皮下注射用原位凝膠中所述醫(yī)藥學(xué)上可 接受的輔料包括泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M和去離子水;所述皮 下注射用原位凝膠的制備方法包括如下步驟： 1) 取處方量鹽酸阿霉素、HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段加入去離子水，制成配液A，配 液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分?jǐn)?拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為18~40%，泊洛沙姆P188的重 量百分比為1. 〇~3.0%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.2~1.0%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0014] 作為上述制備方法的進(jìn)一步優(yōu)化，上述步驟2)中，配液B中泊洛沙姆Ρ407的重量百 分比為20%，泊洛沙姆Ρ188的重量百分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 Κ4Μ的重量百分比為 0.3% 〇
[0015] 本發(fā)明的技術(shù)方案中所述的HIV-I-TAT蛋白47-57多肽片段，氨基酸序列為 YGRKKRRQRRR，CAS號(hào)為191936-91-1，屬于已上市產(chǎn)品，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
[0016] 在治療過程中，可將本發(fā)明的皮下注射用原位凝膠通過瘤周皮膚進(jìn)行皮下注射給 藥或在腫瘤患處進(jìn)行瘤內(nèi)注射。局部給藥尤其是皮下注射給藥在患處附近或患病部位給藥 更有利于藥物到達(dá)患處，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的常識(shí)。
[0017] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，Hiv-I-TAT蛋白47-57多肽片段對(duì)鹽酸阿霉素具有 顯著的增效減毒作用，其中采用原位凝膠形式進(jìn)行皮下注射給藥的增效減毒效果更優(yōu)。本 發(fā)明的用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠對(duì)阿霉素具有緩釋效果，能夠提高藥物在骨 肉瘤組織的分布，提高阿霉素的療效，同時(shí)降低阿霉素的毒性。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解 釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0019] 實(shí)施例1用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素280g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段20g，加入去離子水，制成配液A， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分?jǐn)?拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的重量百 分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0020] 實(shí)施例2用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素480g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段30g，加入去離子水，制成配液Α， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分?jǐn)?拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的重量百 分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0021]實(shí)施例3用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素340g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段20g，加入去離子水，制成配液A， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分?jǐn)?拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的重量百 分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0022]實(shí)施例4用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素400g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段30g，加入去離子水，制成配液Α， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分 攪拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的 重量百分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0023]實(shí)施例5用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素290g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段30g，加入去離子水，制成配液Α， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分 攪拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的 重量百分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0024]實(shí)施例6用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素290g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段20g，加入去離子水，制成配液Α， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分 攪拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的 重量百分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0025] 實(shí)施例7用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素290g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段20g，加入去離子水，制成配液Α， 配液A中阿霉素濃度為10mg/ml; 2) 向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羥丙基甲基纖維素 K4M，充分 攪拌，分散均勻，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比為20%，泊洛沙姆P188的 重量百分比為1.2%，羥丙基甲基纖維素 K4M的重量百分比為0.3%; 3) 將配液B液4°C下溶脹24 h，過0.22 μπι微孔濾膜，分裝即得。
[0026] 實(shí)施例8用于治療骨肉瘤的皮下注射用原位凝膠的制備 1) 取鹽酸阿霉素300g、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段20g，加入去離子水