一種取代桂皮酰胺衍生物的自乳化載藥系統(tǒng)的制作方法
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑的制備，特別涉及一種取代桂皮酰胺衍生物的自乳化載 藥系統(tǒng)。
【背景技術】：
[0002] 中國專利（申請?zhí)枮镃N201210123842. 7)公開了一系列取代的桂皮酰胺衍生物， 可作為治療和預防抑郁型精神疾病藥物，在小鼠懸尾實驗及小鼠強迫游泳實驗等多種動物 抑郁模型上均顯示了顯著的抗抑郁活性，并具有起效迅速、安全性好等特點。但是，研究顯 示，其中的取代桂皮酰胺衍生物在水中的溶解度不高（100ml水、0. lmol/L鹽酸、pH7.2磷酸 鹽緩沖液中溶解量〇. 49mg，0. 51mg，0. 24mg)，口服生物利用度不高。
[0003] 本發(fā)明人試圖用現有技術中的方法如微粉化方法、改變藥物晶型等解決上述問 題，但均不能提高藥物溶解度，固體分散體、環(huán)糊精包合物等增溶方式作用也很有限。
[0004] 自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（Self-Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS):是由 油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸 道內或環(huán)境溫度適宜（通常指體溫37°C)及溫和攪拌的條件下，自發(fā)乳化形成的乳劑。 乳劑可以在體液（例如血液和淋巴液）中分散，其增大的表面積顯著提高藥物的吸收度， SEDDS溶液可灌入膠囊（軟膠囊和硬膠囊）、玻璃瓶等后用于商業(yè)銷售。
[0005] 為解決取代桂皮酰胺衍生物增溶的問題，本發(fā)明嘗試采用自乳化載藥系統(tǒng)將取代 桂皮酰胺衍生物制備成口服乳劑，并通過配方篩選，意外的發(fā)現采用本發(fā)明篩選得到的配 方制備的自乳化載藥系統(tǒng)，具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，同時能夠在體液環(huán)境下通過胃腸道的輕微 蠕動形成兩親性膠束，并可以形成納米級自乳化液滴，微小的粒徑使體系擁有龐大的比表 面積，進一步增大藥物吸收速率，同時該配方可以促進藥物的吸收，提高藥物的療效。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種取代桂皮酰胺衍生物的自乳化載藥系統(tǒng)。以解決取代桂皮酰胺衍 生物在水中的溶解度低，生物利用度低的問題。
[0007] 本發(fā)明的自乳化載藥系統(tǒng)，所述載藥系統(tǒng)包括藥物活性成分取代桂皮酰胺衍生物 以及油相，表面活性劑、助表面活性劑。
[0008] 所述的桂皮酰胺衍生物是由中國專利（申請?zhí)枮镃N201210123842. 7)公開，具體 如下：
[0009] 桂皮酰胺衍生物為式（I )結構的化合物或其可藥用鹽作為藥物活性成分
[0010]
[0011] 其中
[0012] &為-!1、-0!1、+、-(：1、-8扒-1、-0〇13、-0。卩 3、-0(：冊2、-0〇1/、-。卩3、-(：冊2、-〇1丨、-〇1 3、 -CH3CH2、-CF3CH2、-CN、-N0 2、_順2或-COOR 3,其中 R3為 C fQ。?。烘湡N、C 3-Q。支鏈烴、C 3-C10S^ 經或C6-C1。方香經；
[0013] η為1、2或3，- (C2-C3) n_單元最少含有一個碳碳單鍵或者一個碳碳雙鍵；
[0014] X 為=〇、= s、H、SH 或 SR3;
[0015] Y為N或NR3、0或S ;其中私為H、C。直鏈烴、C 3-(；。支鏈烴、C 。環(huán)烴或C 6-C1Q 芳香烴；
[0016] 私為H、C。直鏈經、C 3-Q。支鏈經、C。環(huán)經、C S-C1。芳香經、C。烷基醇或 N-取代哌嗪衍生物。
[0017] 優(yōu)選的，其中
[0018] R1A _CF 3;
[0019] η為1、2或3，- (C2-C3) n-單元最少含有一個碳碳單鍵或者一個碳碳雙鍵；
[0020] X 為=0;
[0021] Y 為 N、NH;
[0022] 私為H、C。直鏈經、C 3-Q。支鏈經、C 3-Q。環(huán)經、C S-C1。芳香烴或C。烷基醇或 N-取代哌嗪衍生物。
[0023] 本發(fā)明的自乳化載藥系統(tǒng)，桂皮酰胺衍生物由式（II)結構的化合物或其可藥用 鹽作為藥物活性成分
[0024]
[0025] 其中
[0026] &為 H、OH、F、Cl、Br、I、OCH 3、0CF3、0CHF2、0CH2F、CF 3、CHF2、CH2F、CH3、CH3CH 2、CF3CH2、 CN、N02、順2或COOR 3,其中R3為C「(^直鏈經、C 3-Q。支鏈經、C 3-Q。環(huán)烴及C S-C1。芳香烴；
[0027] 私為H、C。直鏈經、C。支鏈經、C 3-Q。環(huán)經、C S-C1。芳香烴或C。烷基醇或 N-取代哌嗪衍生物。
[0028] 本發(fā)明的自乳化載藥系統(tǒng)，最優(yōu)選的取代桂皮酰胺衍生物，選自以下化合物：
[0029] 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺；
[0030] 5'-硝基-3'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺；
[0031] 5'-碘-3'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺；
[0032] 5'-氯-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺；
[0033] 5'-三氟甲基-3'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺；
[0034] 5_(5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基苯基）戊二烯酸異丁基酰胺；
[0035] 3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺；
[0036] 5'-三氟甲基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸二甲基酰胺；
[0037] 5'-三氟甲基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸二乙基酰胺；
[0038] 5'-三氟甲基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸哌啶基酰胺；
[0039] 3_(5'-三氟甲基-3'，4'-次甲二氧基苯基）_丙酸異丁基酰胺；
[0040] 5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸異丁基酰胺；
[0041] 5-三氟甲基-3，4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基酰胺。
[0042] 其中所述藥用鹽選自式（I )化合物與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、 馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的鹽。
[0043] 其中所述的油相為中鏈及長鏈脂肪酸甘油酯，該油相包括但不限于天然植物油 (如大豆油、蓖麻油等）、半合成中長鏈脂肪酸甘油酯（包括但不限于中鏈甘油三酯、聚甘油 油酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯等）以及其他對藥物溶解能 力較好的有不同飽和度的甘油三酯油類。優(yōu)選所述的油相選自：大豆油、蓖麻油、中鏈甘油 三酯、聚甘油油酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、甘油三酯中的 一種或幾種的組合。
[0044] 其中所述的表面活性劑（即乳化劑）為HLB值較高（一般為10-18,但不限于此） 的非離子型表面活性劑，該表面活性劑包括但不限于經結構修飾的長鏈脂肪酸甘油酯（例 如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇 甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯等） 以及非脂肪酸甘油酯類表面活性劑（如司盤20,司盤40,司盤60,司盤80,吐溫80,吐溫 60, PEG400等）。優(yōu)選所述的表面活性劑選自：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖 麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二 醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、吐溫80、吐溫 60、PEG400中的一種或幾種的混合物。
[0045] 其中所述的助表面活性劑包括但不限于具有較低分子量的醇類、醚類等及其衍生 物。優(yōu)選所述助表面活性劑選自：二乙二醇單乙基醚、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200,聚 甘油衍生物中的一種或幾種的混合物。
[0046] 本發(fā)明的自乳化載藥系統(tǒng)，其中各組分的重量比例如下：
[0047] 取代桂皮酰胺衍生物與各種輔料的配比如下：
[0048] 取代桂皮酰胺衍生物與油相的重量比為：1 :5~80 (優(yōu)選為I :7-15);
[0049] 取代桂皮酰胺衍生物與表面活性劑的重量比為：1 :8~60 (優(yōu)選為I :15-30);
[0050] 取代桂皮酰胺衍生物與助表面活性劑的重量比為I :0. 5~2 (優(yōu)選為I :0. 5-1);
[0051] 本發(fā)明的優(yōu)選處方為：
[0052] 取代桂皮酰胺衍生物；
[0053] 油相：蓖麻油；
[0054] 表面活性劑：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯35蓖麻油，兩者的重量比為 1:3-3:1，優(yōu)選 1:1. 4-1. 6 ;
[0055] 助表面活性劑：二乙二醇單乙基醚
[0056] 本發(fā)明還涉及上述取代桂皮酰胺衍生物自乳化載藥系統(tǒng)的制備方法，所述制備方 法，步驟如下：
[0057] 取代桂皮酰胺衍生物，加入助表面活性劑，渦旋混合，交替滴加表面活性劑以及油 相，充分渦旋混合直至形成均一清澈溶液即為自乳化載藥系統(tǒng)。
[0058] 本發(fā)明優(yōu)選的取代桂皮酰胺衍生物自乳化載藥系統(tǒng)，是經過篩選得到的，篩選過 程如下：
[0059] 1、通過溶解度指標篩選輔料
[0060] 精密稱取Ig取代桂皮酰胺衍生物樣品放入盛有2ml不同溶劑（油酸聚乙二醇甘 油酯，單油酸甘油酯，單亞油酸甘油酯，中鏈甘油三酯，中鏈甘油三酯，蓖麻油，辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯，聚甘油油酸酯，聚氧乙烯35蓖麻油，聚乙二醇400,司盤80,二乙二醇單乙基 醚）的試管中?；旌衔餃u旋混合l〇min，在25°C水浴搖床上孵化48h，3000r/min離心10min 以除去未溶解藥物，上清液經0. 45 μ m微孔濾膜過濾。
[0061] 精密稱取0. 3g上清液，加入100mL容量瓶中，甲醇定容至刻度；定容后，將容量瓶 置于-39°C冰箱中冷凍lh，使供試溶劑凝固；從冰箱中取出后迅速經0. 45 μπι微孔濾膜過濾 除去凝固的供試溶劑，外標HPLC法測