生物活性玻璃的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2007年6月15日，申請?zhí)枮?00780029345. 8,發(fā)明名稱為"生 物活性玻璃"的申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及包括鍶的生物活性玻璃、用于制造該生物活性玻璃的工藝以及該生物 活性玻璃在醫(yī)學上的用途。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 生物學上活性的（或生物活性的）材料是一種這樣的材料，當其被植入到活 體組織中時，使得材料與周圍組織之間形成界面結(jié)合。更具體地說，生物活性玻璃是一 組設計成誘發(fā)生物活性的表面活性的玻璃一陶瓷，所述生物活性使得生物活性玻璃與 諸如骨骼等的活體組織之間形成牢固的結(jié)合。1969年，在鈉一氧化鈣一磷一石英玻璃 (soda-calcia-phospho-silicaglass)中首先觀察到了娃酸鹽玻璃的生物活性，使得包 含鈣鹽、亞磷的、鈉鹽和硅的生物活性玻璃的發(fā)展。這些玻璃包含Si02(40%-52%)、 CaO(10%- 50%)、Na2O(10%- 35%)、P2O5 (2%- 8%)、CaF2 (0 - 25% )和B2O3 (0 - 10% )。Si02-P205 -CaO-Na20生物玻璃的具體實施例被制造成Bioactiveglass'
[0005] 生物活性玻璃的生物活性是在生理條件下，玻璃表面上的一系列復雜的生理化學 反應的結(jié)果。當接觸到體液時，發(fā)生陽離子交換，其中來自玻璃的間隙Na+和Ca+被來自溶 液的質(zhì)子代替，形成表面硅烷醇基和非化學計量的氫鍵鍵合的復合體。界面PH變得更堿性 且表面硅烷醇基的濃度增大，使得硅烷醇物質(zhì)縮聚到富含二氧化硅的表面層內(nèi)。玻璃一溶 液界面處的堿性pH有利于碳酸羥基磷灰石（carbonatedhydroxyapatite) (HCA)相的沉淀 和結(jié)晶。這通過在二氧化硅表面上發(fā)生的網(wǎng)絡（network)溶解過程中，將Ca2+和PO/'離 子釋放到溶液中來輔助。HCA晶粒成核并結(jié)合到諸如黏多糖、骨膠原和糖蛋白等界面代謝 物。向正在生長的HCA和SiO2層內(nèi)引入有機生物成分刺激了到活體組織的結(jié)合。已經(jīng)顯 示出生物活性玻璃溶解的離子產(chǎn)物通過上調(diào)在與成骨細胞新陳代謝和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關的過 程中具有已知作用的基因，例如誘導成骨細胞增殖并促進細胞基質(zhì)附著的那些基因編碼產(chǎn) 物，來刺激成骨細胞的生長和分化。
[0006] 碳酸羥基磷灰石（hydroxycarbonatedapatite) (HCA)層在玻璃表面上的擴展速 率提供了生物活性的體外指標。此指標的使用是以表明了為實現(xiàn)與硬組織結(jié)合所需要的羥 基磷灰石的最小形成速率的研宄為基礎的（參見，例如，Hench,BioactiveCeramics(生物 活性陶瓷），在Bioceramics:MaterialCharacteristicsVersusInVivoBehavior(生 物陶瓷：材料特性對體內(nèi)行為）（P.Ducheyne&J.E.Lemons編輯，1988)，第54-71頁中）。通 過使用非生物的溶液可以有效地檢驗生物活性，此非生物的溶液模擬了體內(nèi)相關的植入部 位中存在的流體組合物。已經(jīng)使用多種這樣的溶液進行了研宄，這樣的溶液包括模擬體液 (SBF)和Tris-緩沖溶液，模擬體液如KokuboT,J.Biomed.Mater.Res. 1990 ;24 ;721-735 中所描述的。Tris-緩沖溶液是單純的有機緩沖溶液，而SBF是具有的離子濃度幾乎等于 人體血漿的離子濃度的緩沖溶液。將HCA層沉積在暴露于SBF的玻璃上是一種已獲承認的 生物活性測試法。當玻璃顆粒暴露于SBF時，HCA層的擴展速率可以通過使用傅立葉變換 紅外光譜、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP)、拉曼光譜或X射線粉末衍射來跟蹤（參見，例 如，Warren,Clark&Hench,QualityAssuranceofBioactiveglass(生物活性玻璃的質(zhì)量 保證）?sup. (R)powders, 23J.Biomed.Mat.Res. -App.Biomat. 201 (1989)) 〇
[0007]HCA的化學特性適合于取代，使得例如羥基被碳酸鹽或諸如氟化物和氯化物等的 鹵化物所取代。形成的HCA層從結(jié)構(gòu)上和從化學上都等同于骨的礦物相并允許生物活性玻 璃的表面與活體組織之間產(chǎn)生界面結(jié)合。碳酸羥基磷灰石是生物活性的，且將會支持骨向 內(nèi)生長和骨性結(jié)合。
[0008] 因此，生物活性玻璃在制備合成的骨移植材料方面存在許多醫(yī)學應用，這些合成 的骨移植材料用于一般的矯形外科修復、顱面修復、上頒面修復和牙周修復，以及骨組織工 程支架。生物活性玻璃可以與活體組織相互作用，活體組織包括諸如骨骼的硬組織和軟結(jié) 締組織。
[0009] 使用兩種常規(guī)的玻璃制造技術已經(jīng)制造出生物活性玻璃，這兩種技術諸如熔融淬 火法（meltquenchmethod)以及最近的，溶膠凝膠技術，如US5, 074, 916和US6,482,444 中描述的，這兩個專利都討論了使用溶膠凝膠技術制造生物活性玻璃。
[0010] 由于Bioactiveg丨ass<的發(fā)展，已經(jīng)對初始的組合物做出了許多改變。許多生物 活性的石英玻璃是基于稱為"45S5"的配方，"45S5"表示45wt%的二氧化硅（SiO2)且鈣 (Ca)對磷⑵的摩爾比為5:1。然而，這些組分的比率的變化以及包含諸如氧化硼（B2O3) 和氟化鈣（CaF2)等其他組分已允許改變生物活性玻璃的特性，所述特性包括溶解速率和生 物活性水平。
[0011]目前可利用的生物活性玻璃組合物的數(shù)目是有限的。大多數(shù)生物活性玻璃組合物 含有氧化鈉（Na2O)且還可以含有氧化鉀（K2O)。將這些化合物引入到生物活性玻璃中對玻 璃的制造是有優(yōu)勢的，因為它們降低了生物活性玻璃的熔融溫度。熔融溫度的這種降低允 許以較低的能量水平制造生物活性玻璃并減少對制造設備的損壞。
[0012] 然而，在生物活性玻璃中以高濃度存在的堿金屬鈉和鉀可以減少生物活性玻璃在 體內(nèi)的有效性。具體地說，基于含有高堿金屬含量的生物活性玻璃的生物活性玻璃復合材 料對由滲透作用造成的水吸收是敏感的，這導致聚合物基質(zhì)的溶脹和開裂且在可降解聚合 物復合材料的情況下，可以表現(xiàn)出增大的降解水平。這種生物活性玻璃可能由于堿金屬 的存在所導致的增大的生物活性玻璃的熱膨脹系數(shù)而不適合用作金屬假體的涂層。而且， 高水平的堿金屬使得生物活性玻璃不適合用于生物活性的多孔支架和生物活性玻璃涂層 (bioactiveglasscoating)的制造，因為存在的高水平的堿金屬減少了生物活性玻璃的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)和起始結(jié)晶溫度之間的差值，這導致玻璃燒結(jié)過程中出現(xiàn)結(jié)晶以及隨 后，生物活性通常降低。
[0013] 具有較低水平堿金屬的可選擇的生物活性玻璃在本領域中是已知的。具體地說， 已經(jīng)公開的生物活性玻璃包括54mol%以上的SiOjPIOmol%的Na20。然而，這種玻璃為了 生物活性而要求添加氟化鈣。US5, 120, 340和EP0802890中已經(jīng)報道了含有小于12mol% Na2O的玻璃，然而，這些玻璃表現(xiàn)出降低的生物活性。這歸因于下述事實：本領域報道的具 有低堿金屬含量的玻璃通常含有較高水平的二氧化硅，這可以增加網(wǎng)絡連接性（Network Connectivity)且對玻璃的生物活性具有有害的影響。
[0014] 為了提高用于體內(nèi)應用、包括上述那些應用的生物活性玻璃的適宜性，因此，期望 提供新的生物活性玻璃組合物，如具有較低水平的Na2O和K2O且具有優(yōu)良的生物活性水平 的組合物。因此，本領域需要新的生物活性玻璃組合物，其提供優(yōu)良的生物活性水平且可以 被配制并使用在廣泛的應用中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 具體地說，本申請的目的是提供一種具有增強的生物活性的生物活性玻璃。本發(fā) 明的生物活性玻璃由此提供增大的磷灰石沉積速率和創(chuàng)傷愈合速率，這使得患病的和損傷 的組織迅速修復和重建。
[0016] 因此，本發(fā)明的第一方面提供了包括鍶（Sr)和二氧化硅（SiO2)的生物活性玻璃。
[0017] 在一個實施方案中，所述生物活性玻璃中以SrO提供所述Sr，且SrO的摩爾百分數(shù) 是 0. 2%至 45%。
[0018] 在一個實施方案中，所述生物活性玻璃還包括Na、K、Ca、P205、Mg、Zn、B203、F或Ag 中的一種或多種源。進一步地，在所述生物活性玻璃中以CaF2、SrF2、MgF2、NaF或KF中的一 種或多種提供所述F，且CaF2、SrF2、MgF2、NaF和KF的總摩爾百分數(shù)是0%至50%。
[0019] 在本發(fā)明的情況下，如果玻璃暴露于SBF時，在三天內(nèi)發(fā)生結(jié)晶的HCA層的沉積， 那么就認為玻璃是生物活性的。在某些優(yōu)選的實施方案中，在24小時內(nèi)發(fā)生HCA沉積。鍶 是骨靶向（bone-seeking)痕量元素，其對骨的新陳代謝具有多種影響。具體地說，鍶已經(jīng) 顯示出改進了骨質(zhì)疏松患者的脊椎骨密度、增大了骨小梁體積（trabecularbonevolume) 以及增大了骨形成表面的范圍。然而，可能是由于鍶是放射性的這種錯誤觀點的緣故，在本 領域中，鍶被用作口服施用的藥物組合物且先前并沒有被引入到生物活性玻璃中。
[0020] 發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了將鍶引入到生物活性玻璃中改變了玻璃的生物活性的特性， 使得玻璃的降解速率和碳酸羥基磷灰石沉積速率都被提高了。因此，第一方面的生物活性 玻璃對用于預防和/或治療諸如骨和牙等組織的損傷是特別優(yōu)選的。
[0021] 如上所述，常規(guī)的生物活性玻璃包括氧化鈣（CaO)。與常規(guī)的生物活性玻璃相比， 發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：提供包含鍶源的生物活性玻璃顯著增大了在其暴露于體液時的碳酸羥基 磷灰石在生物活性玻璃表面上沉積的速率。據(jù)提議，使用包含Sr源的生物活性玻璃使得 所得到的碳酸羥基磷灰石中的一部分Ca2+離子被置換，從而提供混合的Sr2+/Ca2+碳酸羥 基磷灰石。此Sr2+取代的碳酸羥基磷灰石比未取代的碳酸羥基磷灰石具有溶解度更低的 產(chǎn)物，使得碳酸羥基磷灰石沉積速率的增大。然而，第二個更重要的機理進一步增大了碳 酸羥基磷灰石沉積的速率。鍶陽離子的尺寸比鈣離子的大，其具有l(wèi).OSXKT^1!^與鈣的 O.ggxur1%相比）的離子尺寸。生物活性玻璃中鍶陽離子取代鈣陽離子使得玻璃網(wǎng)絡 膨脹，其是該網(wǎng)絡中鍶原子與非橋接的氧之間的相互作用減弱的結(jié)果。生物活性玻璃網(wǎng)絡 中的這種膨脹提高了生物活性玻璃的降解性、提高了生物活性和碳酸羥基磷灰石沉積的速 率。因此，鍶起到網(wǎng)絡改性劑的作用，改變了玻璃網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)以便改善或提供對玻璃有益的 特性。因此，本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃增大了該生物活性玻璃與諸如骨的組織形成 結(jié)合物的速率。而且，鍶原子對成骨細胞具有直接刺激的效果，使得骨形成的增加。
[0022] 為了本發(fā)明第一方面的目的，生物活性玻璃包括鍶源，優(yōu)選包括Sr2+源。鍶可以按 氧化鍶（SrO)的形式，或以氧化鍶源被提供。氧化鍶源是分解形成氧化鍶（SrO)的鍶的任 何形式，其包括但不限于，碳酸鍶（SrCO3)、硝酸鍶（SrNO3)、乙酸鍶（Sr(CH3CO2)2)和硫酸鍶 (SrSO4)。鍶還可以以氟化鍶（SrF2)、磷酸鍶（Sr3(PO4)2)和硅酸鍶的形式被引入。
[0023] 生物活性玻璃可以包含（摩爾百分數(shù)）0. 05%至40%、0. 1%至40%，更優(yōu)選 0. 1 %至17%、0. 2%至17%，更優(yōu)選0. 1 %至2%或0. 2%至2%，更優(yōu)選0. 3%至2%，更優(yōu) 選0.4%至1.5%，優(yōu)選6%至30%，更優(yōu)選7%至18%，更優(yōu)選8%至17%，更優(yōu)選10%至 13%的水平的鍶。
[0024] 因而，優(yōu)選地，本發(fā)明的生物活性玻璃包含至少0. 1%，優(yōu)選至少0. 2%或至少2% (例如，0? 1%至40%、0. 1%至17%或0? 2%至17%，更優(yōu)選0? 1%至2%或0.2%至2%，更 優(yōu)選0.3%至2%或0.4%至L5%，更優(yōu)選6%至30%、7%至18%、8%至17%或10%至 13%)摩爾百分數(shù)的鍶源。
[0025] 當鍶以SrO被提供時，生物活性玻璃中SrO的摩爾百分數(shù)優(yōu)選是0. 2%至45%。更 優(yōu)選地，生物活性玻璃中SrO的摩爾百分數(shù)是0. 2%至40%、0. 3%至40%、2%至40%、3% 至 40%、3%至 25%或 3%至 1