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一種磷酸西格列汀類似物I的制備方法與流程

文檔序號:11124175閱讀:944來源:國知局

本發(fā)明涉及一種磷酸西格列汀類似物I的制備方法。



背景技術(shù):

磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate),化學(xué)名稱是(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮,分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O,商品名:捷諾維,為首個DPP‐IV抑制劑,臨床上用于治療Ⅱ型糖尿病。結(jié)構(gòu)如下:

目前已有報道(WO2004085661、WO20053135、US2011213149、J Med Chem,2005,48(1):141-151),在磷酸西格列汀的制備過程中,可能產(chǎn)生以下雜質(zhì):

以上雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E和雜質(zhì)F,其主要來源為磷酸西格列汀的降解產(chǎn)物、工藝中間體以及由起始物料引入的工藝雜質(zhì)。

雜質(zhì)的存在直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性,因此對產(chǎn)品中主成分及雜 質(zhì)的質(zhì)量控制有著重要的意義。當(dāng)前,在化學(xué)藥物的研制過程中,為了更好地控制藥物質(zhì)量,研究人員一般會對他們懷疑的可能會產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行檢測,當(dāng)所述雜質(zhì)可能并未為人們所知或?yàn)樾陆Y(jié)構(gòu)的化合物時,研究人員會合成該新結(jié)構(gòu)的化合物,作為有關(guān)物質(zhì)對照品對藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。

對于磷酸西格列汀這一藥物而言,發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn),通過現(xiàn)有公開的方法制備磷酸西格列汀,除了文獻(xiàn)報道的6個雜質(zhì)外,可能還存在如式Ⅰ所示的類似物雜質(zhì)。當(dāng)該類似物雜質(zhì)在磷酸西格列汀產(chǎn)品中存在時,由于沒有該類似物雜質(zhì)的對照品,在磷酸西格列汀產(chǎn)品的質(zhì)量控制中,無法對其進(jìn)行檢測,從而使磷酸西格列汀產(chǎn)品存在著安全隱患。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

為解決上述問題,本發(fā)明提供了一種磷酸西格列汀類似物I的制備方法,它包括以下步驟:

a、將化合物II溶于有機(jī)溶劑A中,加入還原劑,于0-40℃溫度下反應(yīng)25-35分鐘后,調(diào)節(jié)pH=1-2,分離純化得中間產(chǎn)物;

b、步驟a所得的中間產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑B中,0-5℃下加入脫水劑和堿,于0-40℃溫度下反應(yīng)20-25小時后,分離純化得化合物I。

本發(fā)明制備方法的反應(yīng)條件溫和,容易實(shí)現(xiàn)。而且發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在步驟a中,本發(fā)明將pH值調(diào)節(jié)至強(qiáng)酸環(huán)境更利于酮羰基的還原,與中性或堿性環(huán)境相比,大幅度提高了最終產(chǎn)品的收率;同時,發(fā)明人還在對a、b步驟反應(yīng)溫度的篩選中意外地發(fā)現(xiàn),溫度對本發(fā)明的產(chǎn)率也有著顯著的影響,當(dāng)溫度較高時,產(chǎn)率反而降低。此外,步驟b的反應(yīng)時間控制在20-25小時, 有利于提高反應(yīng)的選擇性,提高產(chǎn)品純度,用柱層析就可以純化,操作簡單。

進(jìn)一步優(yōu)選地,在步驟a中,所述化合物Ⅱ與有機(jī)溶劑A的質(zhì)量體積比g/mL為1:(15-25),所述化合物Ⅱ與還原劑的摩爾比為1:(1-3);所述的有機(jī)溶劑A為現(xiàn)有技術(shù)的已知溶劑,所用溶劑優(yōu)選為能夠溶解起始物料II以及還原劑的極性溶劑,該溶劑更優(yōu)選為甲醇、乙醇中的任一種或兩種。

在步驟b中,脫水劑與中間產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量比mmol/g為(4.9-8.2):1,堿與中間產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量比mmol/g為(8.2-24.8):1;所述的有機(jī)溶劑B為現(xiàn)有技術(shù)的已知溶劑,所用溶劑優(yōu)選為能夠溶解中間產(chǎn)物的溶劑,更優(yōu)選為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一種或幾種。本發(fā)明所選用的有機(jī)溶劑均容易獲得。

進(jìn)一步優(yōu)選地,所述的還原劑為二甲硫醚硼烷絡(luò)合物、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼氫化鈉或氫化鋁鋰中的任一種。

進(jìn)一步優(yōu)選地,所述的脫水劑為甲磺酰氯、醋酸酐或氧化鋁中的任一種。

進(jìn)一步優(yōu)選地,所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或二異丙基乙基胺中的任一種。

進(jìn)一步優(yōu)選地,在步驟a中,所述反應(yīng)溫度為20-25℃,室溫條件即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng),并且獲得產(chǎn)率、純度較高的產(chǎn)物。

進(jìn)一步優(yōu)選地,在步驟a中,所述調(diào)節(jié)pH=1-2的方法為:緩慢滴加1mol/L的HCL溶液。

進(jìn)一步優(yōu)選地,在步驟a中,所述分離純化方法為:乙酸乙酯萃取有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗滌,干燥,濃縮,過濾即可。

進(jìn)一步優(yōu)選地,在步驟b中,所述反應(yīng)溫度為20-25℃,此時反應(yīng)收率較高,且反應(yīng)條件溫和,容易實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明提供磷酸西格列汀類似物I及其制備方法,其有益效果是:合成高純度的磷酸西格列汀類似物I,可作為磷酸西格列汀成品檢測分析中的雜質(zhì)I對照品,從而提升磷酸西格列汀成品檢測分析的準(zhǔn)確性,利于雜質(zhì)控制,提高成品質(zhì)量。本發(fā)明的制備方法,操作簡單,反應(yīng)產(chǎn)物純度、收率高,質(zhì)量穩(wěn)定,適合大批量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明,但是并不是對本發(fā)明的限制,根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容,按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段,在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下,還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

實(shí)施例1式I化合物的制備

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。25℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.199g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.199g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。25℃下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.4%,收率57.0%,產(chǎn)品為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.27(m,4H),5.00-5.07(m,2H),6.33(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.54(d,1H),6.87(m,1H),7.29(m,1H)。

ESI-MS:m/z 390.8[M+H]+。

實(shí)施例2式I化合物的制備

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL乙醇中,加入氫化鋁鋰(10.8mmol)。30℃下攪拌反應(yīng)25分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.21g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.21g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入氧化鋁(18.0mmol)和三乙胺(27mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.3%,收率62.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.40(d,J=6.4Hz,2H),4.08-4.27(m,4H),5.00-5.05(m,2H),6.30(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.56(d,1H),6.89(m,1H),7.26(m,1H)。

ESI-MS:m/z 390.4[M+H]+。

實(shí)施例3式I化合物的制備

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g) 溶于40mL甲醇中,加入二甲硫醚硼烷絡(luò)合物(10.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)25分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=2。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.17g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.17g溶于20mL四氫呋喃中,0℃下加入甲磺酰氯(12.5mmol)和三乙胺(20mmol)。40℃下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.5%,收率65.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.27(m,4H),5.02-5.07(m,2H),6.30(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.54(d,1H),6.86(m,1H),7.23(m,1H)。

ESI-MS:m/z 390.6[M+H]+。

實(shí)施例4式I化合物的制備

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.18g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.18g溶于20mL二氯甲烷中,2℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。20℃下攪拌反應(yīng)22h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用乙醚萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.2%,收率58.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.27(m,4H),5.00-5.07(m,2H),6.33(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.54(d,1H),6.87(m,1H),7.29(m,1H)。

ESI-MS:m/z 390.6[M+H]+。

實(shí)施例5式I化合物的制備

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g) 溶于40mL乙醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用氯仿萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.20g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.20g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸鈉(5.414g,54mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)25h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.0%,收率63.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.25(m,4H),5.00-5.09(m,2H),6.33(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.50(d,1H),6.87(m,1H),7.29(m,1H)。ESI-MS:m/z 390.0[M+H]+。

對比例1

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后,水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得中間產(chǎn)物2.21g。

步驟(b):將步驟(a)所得的中間產(chǎn)物2.21g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。20℃下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.4%,收率38.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。

對比例2

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘后,水相用氯仿萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.18g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.18g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸鈉(5.414g,54mmol)。0℃下攪 拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.0%,收率35.0%,產(chǎn)品為無色油狀液體。

對比例3

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。50℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=2。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.02g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.02g溶于20mL二氯甲烷中,2℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。40℃下攪拌反應(yīng)22h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用乙醚萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.0%,收率33.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。

對比例4

步驟(a):將1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中,加入硼氫化鈉(10.8mmol)。60℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后,向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH=2。水相用氯仿萃取三次(20mL×3),合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得無色油狀液體2.00g。

步驟(b):將步驟(a)所得的無色油狀液體2.00g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸鈉(5.414g,54mmol)。40℃下攪拌反應(yīng)25h。反應(yīng)結(jié)束后,加入30mL純化水,分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得粗品。粗品用層析柱分離,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC純度99.0%,收率38.5%,產(chǎn)品為無色油狀液體。

綜上所述,由實(shí)施例1-5與對比例1-2可知,pH值調(diào)節(jié)至強(qiáng)酸環(huán)境更利于酮羰基的還原,與中性或堿性環(huán)境相比,大幅度提高了最終產(chǎn)品的收率; 由實(shí)施例1-5與對比例3-4可知,本發(fā)明在a、b步驟較低的反應(yīng)溫度下,反而獲得更高收率,反應(yīng)條件溫和,節(jié)省能源,更容易實(shí)現(xiàn)。

進(jìn)一步的,本發(fā)明式I化合物的結(jié)構(gòu)與磷酸西格列汀極其相似,極有可能在磷酸西格列汀的產(chǎn)品中存在。因此,在制備磷酸西格列汀的過程中,為了更好地控制磷酸西格列汀的質(zhì)量,可以將式I所示化合物作為對照品用于磷酸西格列汀產(chǎn)品的質(zhì)量控制,為磷酸西格列汀產(chǎn)品的安全性提供了進(jìn)一步保障。同時,本發(fā)明的制備方法,操作簡單,反應(yīng)產(chǎn)物純度、收率高,質(zhì)量穩(wěn)定,適合大批量生產(chǎn)。

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