本發(fā)明涉及雜芳基羧酸酯衍生物的新制造方法、其制造中間體及晶體。進一步詳細而言，本發(fā)明涉及作為糖尿病治療藥物或其制造中間體的雜芳基羧酸酯衍生物的高效制造方法、及對于這樣的制造方法有用的制造中間體。本發(fā)明還涉及作為糖尿病治療藥物有用的雜芳基羧酸酯衍生物的晶體。

背景技術(shù)：

目前，作為糖尿病治療藥物，臨床上使用促進胰島素分泌的藥物(磺酰脲劑)、阻礙葡萄糖吸收的藥物(α－葡萄糖苷酶抑制劑)、改善胰島素抗性的藥物(雙胍劑、噻唑烷衍生物)等。但是，它們依然存在下述問題：均伴有低血糖、腹瀉、乳酸酸中毒、浮腫等副作用，效果不充分等。作為滿足這樣的臨床需求的新型糖尿病治療及預防藥物，專利文獻1、專利文獻2中公開了下述式(I)所包含的雜芳基羧酸酯衍生物，已報道了其代表性化合物在糖尿病動物模型中顯示出優(yōu)異的血糖上升抑制效果。

專利文獻1中，作為通式(I)所包含的雜芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，公開了下述流程圖所示的方法(式中的符號參見專利文獻1。)。

通式(I)中X為低級亞烷基或低級亞鏈烯基、A為－OR5、R5為低級烷基的雜芳基羧酸酯衍生物(F)可如下制造。

通過將羧酸衍生物(D)和脒基苯酚衍生物(E)酯化，能夠制造作為目標的、X表示低級亞鏈烯基的雜芳基羧酸酯衍生物(F)，另外，通過在制造工序的任意階段進行在例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等對本反應不造成不良影響的溶劑中、于氫氣氛下利用例如10％鈀/碳這樣的催化劑加以處理的工序，能夠制造X表示低級亞烷基的雜芳基羧酸酯衍生物(F)。

酯化反應可以采用已知的方法，例如可舉出(1)使用酰鹵的方法、(2)使用縮合劑的方法等。

(1)使用酰鹵的方法如下進行，即，在例如二氯甲烷等對本反應不造成不良影響的溶劑中或無溶劑條件下，在例如N,N－二甲基甲酰胺等這樣的催化劑的存在下或未存在下，使羧酸與例如亞硫酰氯、草酰氯等反應而得到酰氯化物，然后，在例如二氯甲烷或四氫呋喃等對本反應不造成不良影響的溶劑中，在例如吡啶、三乙胺這樣的堿的存在下，使上述得到的酰氯化物與醇反應。

(2)使用縮合劑的方法如下進行，即，在例如四氫呋喃、N,N－二甲基甲酰胺或二氯甲烷等對本反應不造成不良影響的溶劑中，在例如吡啶、三乙胺等堿的存在下或未存在下，使用例如1－乙基－3－(3’－二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)或1,3－二環(huán)己基碳二亞胺等縮合劑，使例如羧酸與醇反應。

通式(I)中A為－OR5、R5為氫原子的雜芳基羧酸酯衍生物(i)可通過下述方式制造，即，通過使用維蒂希(Wittig)試劑(G)(式中E₂表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基等保護基)來代替維蒂希試劑(B)從而得到酯衍生物(H)，對得到的酯衍生物(H)進行脫保護，所述脫保護為：利用例如氫氧化鈉等堿進行的水解、利用例如鹽酸或三氟乙酸等酸進行的水解、或者在氫氣氛下利用例如10％鈀/碳等進行的處理等。

作為通式(I)所包含的雜芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，在專利文獻2中也有同樣的記載。

然而，專利文獻1、專利文獻2的實施例中，酯衍生物(F)、(i)的分離操作中使用了柱色譜法，而且其收率也無法適用于工業(yè)規(guī)模的工藝。因此，雖然可期待通式(I)所包含的雜芳基羧酸酯衍生物作為有用的糖尿病治療藥物，但就現(xiàn)有的制造方法而言，經(jīng)濟性、生產(chǎn)率差，期望一種可在工業(yè)上效率良好地進行制造的新方法。

專利文獻1：國際公開第2011/071048號

專利文獻2：國際公開第2013/187533號

技術(shù)實現(xiàn)要素：

期望一種以收率、品質(zhì)比現(xiàn)有方法良好的方式制造式(I)所包含的雜芳基羧酸酯衍生物的工業(yè)制法。

為了解決上述課題，反復進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了以下所示的制造雜芳基羧酸酯衍生物的工業(yè)制法及用于其的新型中間體，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明提供一種適于工業(yè)化的下述式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物的制造方法和對于其制造有用的中間體。

另外，專利文獻2中公開了3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸三氟乙酸鹽。該三氟乙酸鹽通過利用高效液相色譜法對由反應混合物得到的殘渣進行純化來制造。本發(fā)明人成功地制造了3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的晶體，并發(fā)現(xiàn)了該晶體的保存穩(wěn)定性優(yōu)異。

本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。

[1]式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽的制造方法，

(式中，R1及R2相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成C_3-8環(huán)烷烴環(huán)，

R6、R7、R8及R9相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。)

所述制造方法包括以下的工序(d)～(f)：

工序(d)：使式(II)表示的化合物與酰鹵化劑反應，轉(zhuǎn)化為式(III)表示的酰鹵，

(式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的雜芳基烷基，

X表示鹵素原子，

其他符號如上文中所定義。)，

工序(e)：使式(III)表示的酰鹵與式(IV)表示的化合物在堿存在下反應，將式(V)表示的化合物或其鹽從反應體系中晶析，

(式中，各符號如上文中所定義。)，

工序(f)：在金屬催化劑存在下對式(V)表示的化合物進行還原性的脫保護反應，之后，將式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽從反應體系中晶析。

[2]式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽的制造方法，

(式中，R1及R2相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成C_3-8環(huán)烷烴環(huán)，

R6、R7、R8及R9相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。)

所述制造方法包括以下的工序(g)～(i)：

工序(g)：使式(II)表示的化合物與亞硫酰氯或草酰氯反應，轉(zhuǎn)化為式(IX)表示的酰氯，

(式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的雜芳基烷基，

其他符號如上文中所定義。)，

工序(h)：使式(IX)表示的酰氯與式(IV)表示的化合物在有機堿存在下反應，將式(V)表示的化合物或其鹽從反應體系中晶析，

(式中，各符號如上文中所定義。)，

工序(i)：在鈀催化劑存在下對式(V)表示的化合物進行加氫分解，將式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽從反應體系中晶析。

[3]根據(jù)上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R5表示可以具有取代基的芳烷基。

[4]根據(jù)上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氫原子，R5表示可以具有取代基的芳烷基。

[5]根據(jù)上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。

[6]根據(jù)上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氫原子，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。

[7]根據(jù)上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氫原子，R3及R4表示甲基，R5表示芐基，R8表示氟原子，R6、R7及R9表示氫原子。

[8]式(X)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽的制造方法，

所述制造方法包括以下的工序(j)～(l)：

工序(j)：使式(VII)表示的化合物與亞硫酰氯反應，轉(zhuǎn)化為式(XI)表示的酰氯，

工序(k)：使式(XI)表示的酰氯與式(XII)表示的化合物在吡啶存在下反應，將式(VIII)表示的化合物或其鹽從反應體系中晶析，

工序(l)：在氫氧化鈀催化劑存在下對式(VIII)表示的化合物進行加氫分解，將式(X)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽從反應體系中晶析。

[9]下述式(II)表示的化合物或其化學上可允許的鹽。

(式中，R1及R2相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成C_3－8環(huán)烷烴環(huán)，

R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的雜芳基烷基。)

[10]根據(jù)上述[9]所述的化合物或其化學上可允許的鹽，

其中，

式(II)中，R1及R2表示氫原子，

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示甲基、乙基或丙基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)或環(huán)戊烷環(huán)。

[11]根據(jù)上述[9]或[10]所述的化合物或其化學上可允許的鹽，其中，式(II)中，R3及R4表示甲基。

[12]下述式(VII)表示的化合物或其化學上可允許的鹽。

[13]下述式(V)表示的化合物或其化學上可允許的鹽。

(式中，R1及R2相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成C_3－8環(huán)烷烴環(huán)，

R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的雜芳基烷基，

R6、R7、R8及R9相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。)

[14]根據(jù)上述[13]所述的化合物或其化學上可允許的鹽，其中，

式(V)中，R1及R2表示氫原子，

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示甲基、乙基或丙基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)或環(huán)戊烷環(huán)。

[15]根據(jù)上述[13]或[14]所述的化合物或其化學上可允許的鹽，其中，式(V)中，R3及R4表示甲基。

[16]下述式(VIII)表示的化合物或其化學上可允許的鹽。

[17]3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的晶體，其特征在于，在粉末X射線衍射譜圖中至少包含位于19.6°、23.1°、24.0°及24.2°(2θ)的峰。

本發(fā)明提供適于大量合成雜芳基羧酸酯衍生物的制造方法及新型中間體。本發(fā)明的制造方法中，通過使用R5為可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的雜芳基烷基的式(II)化合物，能夠?qū)⑹?V)化合物及式(VI)化合物從反應體系中晶析，能夠利用過濾分離將產(chǎn)物簡便地分離純化。通過使用本發(fā)明的制造方法，能夠收率良好地以高純度制造作為目標化合物的雜芳基羧酸酯衍生物。

作為利用液相色譜法進行的純化的替代，可通過結(jié)晶化對本發(fā)明的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的晶體進行純化。另外，本發(fā)明的晶體由于具有保存穩(wěn)定性優(yōu)異的性質(zhì)，所以作為藥品原藥的晶型是有用的。

附圖說明

[圖1]表示利用實施例3的方法得到的本發(fā)明的晶體的粉末X射線衍射譜。

具體實施方式

本說明書中，所謂“可以具有取代基”，是指“取代或未取代”。在沒有特別說明的情況下，取代基的位置及個數(shù)是任意的，沒有特別限定。取代基的個數(shù)優(yōu)選為1～5個，更優(yōu)選為1～3個。在經(jīng)2個以上的取代基取代的情況下，這些取代基可以相同也可以不同。作為取代基，例如，可舉出氧代基團(oxo group)、鹵素原子、氰基、甲酰基、苯基、低級酰基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級酰基氧基、低級?；被⒌图壨檠趸驶?、氨基甲?；?、低級烷基氨基甲?；⒌图壨榛酋；被鞍被酋；?sulfamoyl)等。

所謂“低級烷基”，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈或者環(huán)狀的烷基。例如可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、2－戊基、3－戊基、2－己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基及環(huán)戊基等。

所謂“芳基”，是指碳原子數(shù)為6～14的單環(huán)～三環(huán)性的芳基，具體而言，可舉出苯基、萘基、蒽基、菲基、聯(lián)苯基等。

所謂“芳烷基”，是芳基取代前述的低級烷基而得到的基團，低級烷基和芳基可一同形成環(huán)，具體而言，可舉出芐基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、3－苯基丙基、2－苯基丙基、4－苯基丁基、聯(lián)苯基甲基、萘基甲基等，另外，在形成環(huán)時，可舉出苯并環(huán)丁烯基、茚滿基等。

“芳烷基”優(yōu)選為C_6－14芳基－C_1－6烷基，更優(yōu)選為苯基－C_1－6烷基，進一步優(yōu)選為芐基。

所謂“雜芳基”，表示含有1～4個選自氧原子、硫原子及氮原子中的雜原子作為成環(huán)原子的5～14元的單環(huán)～三環(huán)式雜環(huán)基。需要說明的是，作為成環(huán)原子的任意碳原子可以經(jīng)氧代基團取代，還可以將硫原子或氮原子氧化而形成氧化物。另外，還可以與苯環(huán)稠合。例如，可舉出吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基、吖啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)戊烷基、高哌啶基、高哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、四氫萘啶基、氮雜吲哚基等，可優(yōu)選舉出吡啶基、噻二唑基、咪唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基及噻唑烷基等。

所謂“雜芳基烷基”，是前述的雜芳基取代前述的低級烷基而得到的基團，例如可舉出皮考基(吡啶基甲基)。

所謂“芳烷基氧基甲基”，表示氧原子與前述的“芳烷基”的低級烷基部分鍵合、進而亞甲基與氧原子鍵合而得到的基團。例如可舉出芐基氧基甲基。

所謂“鹵素原子”，例如，可舉出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。

所謂“C_3－8環(huán)烷烴環(huán)”，表示碳原子數(shù)為3～8的環(huán)烷烴環(huán)。例如，可舉出環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)庚烷環(huán)、環(huán)辛烷環(huán)。

所謂“低級?；?，表示具有碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈或者環(huán)狀的烷基或鏈烯基的酰基。例如，可舉出乙?；⒈；?、丁?；惗□；⑽祯；愇祯；⑻匚祯；?、己?；?、丙烯?；⒓谆；?、巴豆酰基、異巴豆?；h(huán)丙?；?、環(huán)丁酰基、環(huán)戊酰基及環(huán)己?；?。

所謂“低級烷氧基”，表示具有碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈或者環(huán)狀的烷基的烷氧基。例如，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基及環(huán)己基氧基。

所謂“低級烷基硫基”，表示具有碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀或者環(huán)狀的烷基的烷基硫基。例如，可舉出甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基及環(huán)丁基硫基等。

所謂“低級?；趸?，表示氧原子與前述的“低級?；钡聂驶糠值奶兼I合而得到的基團。例如，可舉出乙酰基氧基、丙?；趸?、丁?；趸惗□；趸?、戊?；趸愇祯；趸?、特戊酰基氧基、己?；趸⒈；趸⒓谆；趸?、巴豆?；趸爱惏投辊；趸?。

所謂“低級酰基氨基”，表示氮原子與前述的“低級?；钡聂驶糠值奶兼I合而得到的基團。例如，可舉出乙?；被?、丙酰基氨基、丁酰基氨基、異丁?；被?、戊?；被愇祯；被?、特戊?；被⒓乎；被?、丙烯酰基氨基、甲基丙烯?；被?、巴豆?；被爱惏投辊；被取?/p>

所謂“低級烷氧基羰基”，表示具有前述的“低級烷氧基”的羰基。例如，可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基及叔丁氧基羰基等。

所謂“低級烷基氨基甲?；?，表示“低級烷基氨基”或“環(huán)狀氨基”的氮原子與羰基的碳原子鍵合而得到的基團。例如，可舉出N－甲基氨基甲?；－乙基氨基甲?；?、N,N－二甲基氨基甲?；?、1－吡咯烷基羰基、1－哌啶基羰基及4－嗎啉基羰基等。

所謂“低級烷基氨基”，表示經(jīng)前述的“低級烷基”單取代或二取代的氨基。例如，可舉出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基及乙基甲基氨基等。

所謂“環(huán)狀氨基”，表示碳原子數(shù)為2～7的飽和或不飽和的環(huán)狀氨基，在該環(huán)內(nèi)還可以進一步包含1個或1個以上的氧原子、硫原子等雜原子。例如，可舉出1－吡咯烷基、1－哌啶基及4－嗎啉基等。

所謂“低級烷基磺?；被?，表示氮原子與下述磺酰基鍵合而得到的基團，所述磺?；窃诹蛟由湘I合有前述的“低級烷基”的磺酰基。例如，可舉出甲基磺?；被?、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、異丙基磺?；被?、正丁基磺?；被爱惗』酋；被?。

上述式中，優(yōu)選的方式如下所述。

R1及R2相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基。優(yōu)選的是，R1及R2表示氫原子。

R3及R4相同或不同，各自獨立地表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成C_3－8環(huán)烷烴環(huán)。優(yōu)選的是，R3及R4相同或不同，各自獨立地表示甲基、乙基或丙基(其中，不包括R3及R4為乙基的情況)，或者R3及R4與它們所鍵合的碳原子一同形成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)或環(huán)戊烷環(huán)。進一步優(yōu)選的是，R3及R4表示甲基。

R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的雜芳基烷基。優(yōu)選的是，R5表示芐基或芐基氧基甲基。進一步優(yōu)選的是，R5表示芐基。

R6、R7、R8及R9相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。優(yōu)選的是，R8表示氟原子，R6、R7及R9表示氫原子。

X表示鹵素原子。優(yōu)選的是，X表示氯原子。

在本發(fā)明的化合物可形成鹽的形態(tài)的情況下，優(yōu)選為藥學上可允許的鹽。作為這樣的藥學上可允許的鹽，例如，對于具有羧基等酸性基團的化合物而言，可舉出銨鹽、與鈉、鉀等堿金屬形成的鹽、與鈣等堿土類金屬形成的鹽、鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽、與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二環(huán)己基胺等有機胺形成的鹽、與精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。對于具有堿性基團的化合物而言，可舉出與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸等無機酸形成的鹽、與乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、羥芐基苯甲酸(hibenzic acid)、撲酸(pamoic acid)、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水楊酸、乳酸、草酸、扁桃酸、蘋果酸等有機羧酸形成的鹽、與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機磺酸形成的鹽。

作為本發(fā)明中使用的鹽，除了上述藥學上可允許的鹽中列舉的化合物以外，還可舉出化學上可允許的鹽，包括與化學上可允許的酸形成的鹽和與化學上可允許的堿形成的鹽。

作為本發(fā)明中使用的與化學上可允許的酸形成的鹽，可舉出與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸等)、有機羧酸(例如，碳酸、乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、癸酸、水楊酸、乳酸、草酸、扁桃酸、蘋果酸等)、有機磺酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等)形成的鹽等。

作為與化學上可允許的堿形成的鹽，可舉出堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等)、堿土類金屬鹽(例如，鈣鹽、鋇鹽等)、金屬鹽(例如，鎂鹽、鋁鹽等)等。

本發(fā)明的化合物還包括其溶劑化物，例如水合物、醇加合物等。作為醇加合物，可舉出甲醇溶劑化物、乙醇溶劑化物、異丙醇溶劑化物等。

通式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物的制造方法如下所示。

本發(fā)明是制造式(VI)表示的化合物或其鹽的方法，其特征在于，包括以下的工序(a)～(c)。

工序(a)：使式(II)表示的化合物與酰鹵化劑反應，轉(zhuǎn)化為式(III)表示的酰鹵，

工序(b)：使式(III)表示的化合物與式(IV)表示的化合物反應，轉(zhuǎn)化為式(V)表示的化合物或其鹽，

工序(c)：在金屬催化劑存在下對式(V)表示的化合物進行還原性的脫保護反應，由此轉(zhuǎn)化為式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物或其鹽。

以下，對優(yōu)選的實施方式進行更詳細的記載。

工序(a)

作為酰鹵化的反應溶劑，可舉出二氯甲烷、N－甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙腈。

作為酰鹵化劑，優(yōu)選為亞硫酰氯或草酰氯。

反應溶劑的使用量沒有特別限制，相對于1g式(II)的化合物，優(yōu)選為約3ml至約5ml。

對于酰鹵化劑的使用量而言，相對于1摩爾式(II)的化合物，通常為約1摩爾至約1.5摩爾，優(yōu)選為約1.3摩爾。

反應溫度在0℃至45℃之間，優(yōu)選為10℃～30℃。反應時間通常為約3至約4小時。

工序(b)

使由工序(a)得到的酰鹵(III)與脒基苯酚衍生物(IV)優(yōu)選在堿存在下反應，由此得到式(V)表示的二酯衍生物。

對原料及試劑的投入順序沒有特別限定，從操作性的觀點考慮，優(yōu)選將式(III)的酰鹵投入至式(IV)的脒基苯酚衍生物與堿的混合液中。

優(yōu)選地，在不分離由工序(a)得到的酰鹵(III)的情況下將由工序(a)得到的反應混合物投入至式(IV)的脒基苯酚衍生物與堿的混合液中。

作為堿，可舉出吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基吡啶等有機堿。作為堿，優(yōu)選為吡啶。對于堿的使用量而言，相對于1摩爾的酰鹵(III)，通常為約2摩爾至約6摩爾，優(yōu)選為約3摩爾。

對于脒基苯酚衍生物(IV)的使用量而言，相對于1摩爾的酰鹵(III)，通常為約1摩爾至約1.5摩爾，優(yōu)選為約1.1摩爾。

反應溫度在－60℃至30℃之間，優(yōu)選為－25℃～0℃。反應時間通常為約1小時。

通過將三氟乙酸(TFA)水溶液滴入反應混合液中，能夠?qū)⒍パ苌?V)以TFA鹽的形式從反應體系中結(jié)晶化(晶析)，能夠利用過濾分離進行分離純化。對于TFA的使用量而言，相對于1摩爾的酰鹵(III)，通常為約2摩爾至約6摩爾，優(yōu)選為約3摩爾。

滴入及晶析的溫度在0℃至20℃之間，優(yōu)選為10℃以下。晶析的時間通常為約1小時。

可以利用過濾分離將析出的二酯衍生物(V)或其鹽簡便地分離純化。

工序(c)

對于由工序(b)得到的二酯衍生物(V)，優(yōu)選在金屬催化劑存在下進行還原性的脫保護反應(加氫分解)，由此得到式(VI)表示的雜芳基羧酸酯衍生物。

作為金屬催化劑，可舉出鈀催化劑(例如，鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鈀)、鉑催化劑(例如，鉑碳、氧化鉑)、銠催化劑(例如，銠碳)、釕催化劑(例如，釕碳)等。作為金屬催化劑，優(yōu)選為鈀催化劑，更優(yōu)選為氫氧化鈀催化劑(例如，氫氧化鈀碳)。

對于金屬催化劑的使用量而言，相對于1摩爾的二酯衍生物(V)，通常為約0.2摩爾至約0.5摩爾，優(yōu)選為約0.3摩爾至約0.35摩爾。

作為反應溶劑，可舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇與水的混合溶劑，優(yōu)選為異丙醇與水的混合溶劑。對于異丙醇與水的比率而言，以體積比計，優(yōu)選為異丙醇：水＝1：1～6：1，進一步優(yōu)選為4：1。反應溶劑的使用量沒有特別限制，相對于1g的二酯衍生物(V)，優(yōu)選為約5ml至約20ml，特別優(yōu)選為約9ml至約11ml。

反應溫度在室溫至70℃之間，優(yōu)選為15℃～35℃。

濾去催化劑，用氫氧化鈉等的堿性水溶液對得到的濾液進行pH調(diào)節(jié)，由此能夠?qū)㈦s芳基羧酸酯衍生物(VI)或其鹽從反應體系中結(jié)晶化(晶析)，能夠利用過濾分離進行分離純化。將濾液的pH調(diào)節(jié)為6～9，優(yōu)選調(diào)節(jié)為7～7.5。

晶析的溫度在0℃至20℃之間，優(yōu)選為10℃。晶析的時間通常為約1至約16小時。

所謂“反應體系”，是指已進行了反應的反應混合物、或者將不溶物(例如催化劑等)從反應混合物中濾去而得到的反應液。

可以利用下述方法，由式(XIII)表示的化合物來制造式(II)表示的化合物。

(式中，X1表示氯原子、溴原子等鹵素原子，其他符號如上文中所定義。)

工序(m)

通過利用氫氧化鈉等堿對式(XIII)表示的化合物進行脫保護反應，能夠制造式(XIV)表示的化合物。

對于堿的使用量而言，相對于1摩爾的化合物(XIII)，通常為約1摩爾至約2摩爾，優(yōu)選為約1.6摩爾。

作為反應溶劑，優(yōu)選為異丙醇與水的混合溶劑。

反應溫度在10℃至40℃之間，優(yōu)選為25℃。反應時間通常為約16小時。

工序(n)

通過使式(XIV)表示的化合物與式(XV)表示的化合物在碳酸鉀等堿的存在下反應，能夠制造式(XVI)表示的化合物。

對于化合物(XV)的使用量而言，相對于1摩爾的化合物(XIV)，通常為約1摩爾至約2摩爾，優(yōu)選為約1.1摩爾。

對于堿的使用量而言，相對于1摩爾的化合物(XIV)，通常為約1摩爾至約2摩爾，優(yōu)選為約1.1摩爾。

作為反應溶劑，優(yōu)選為N,N－二甲基甲酰胺。

反應溫度在50℃至70℃之間，優(yōu)選為60℃。反應時間通常為約2小時。

工序(o)

通過利用甲磺酸等酸對式(XVI)表示的化合物進行脫保護反應，能夠制造式(II)表示的化合物。

對于酸的使用量而言，相對于1摩爾的化合物(XVI)，通常為約1摩爾至約3摩爾，優(yōu)選為約2摩爾。

作為反應溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯。

反應溫度在50℃至70℃之間，優(yōu)選為60℃。反應時間通常為約1小時。

式(XIII)表示的化合物可以利用WO2013/187533中記載的方法進行制造。

本發(fā)明的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的晶體在粉末X射線衍射譜圖中至少包含位于19.6°、23.1°、24.0°及24.2°(2θ)的峰，優(yōu)選至少包含位于15.6°、19.6°、23.1°、24.0°、24.2°、24.7°及26.2°(2θ)的峰。

本發(fā)明的晶體可以利用以下記載的方法進行制造。

3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸為下述式(X)表示的化合物(以下也稱為化合物(X))。

本發(fā)明的晶體可以通過將化合物(X)的鹽酸鹽在溶劑中結(jié)晶化來進行制造。

在使用化合物(X)的游離體或除化合物(X)的鹽酸鹽以外的鹽的情況下，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后進行結(jié)晶化。

化合物(X)或其鹽可以按照本發(fā)明的式(VI)的化合物的制造方法進行制造。

化合物(X)或其鹽還包括其溶劑化物，例如水合物、醇加合物等。作為醇加合物，可舉出甲醇溶劑化物、乙醇溶劑化物、異丙醇溶劑化物等。

作為化合物(X)的鹽，可舉出與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸等)、有機羧酸(例如，碳酸、乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、癸酸、水楊酸、乳酸、草酸、扁桃酸、蘋果酸等)、有機磺酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等)形成的鹽等。

將化合物(X)或化合物(X)的醇加合物溶解或混懸在溶劑中，將該溶液或混懸液與鹽酸或氯化氫的溶液混合，從而轉(zhuǎn)化為化合物(X)的鹽酸鹽。

作為溶劑，可舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇與水的混合溶劑，優(yōu)選為異丙醇與水的混合溶劑。對于異丙醇與水的比率而言，以體積比計，優(yōu)選為異丙醇：水＝1：1～1：10，進一步優(yōu)選為1：5～1：9。對于溶劑的使用量而言，相對于1g的化合物(X)或其鹽，優(yōu)選為約4ml至約30ml，特別優(yōu)選為約12ml至約21ml。

對于鹽酸或氯化氫的使用量而言，相對于1摩爾的化合物(X)或其鹽，通常為約1摩爾至約10摩爾，優(yōu)選為約1摩爾至約6摩爾。

轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽的工序優(yōu)選在溫度為0℃～60℃的條件下進行。

本發(fā)明的晶體可以通過將化合物(X)的鹽酸鹽在溶劑中結(jié)晶化來進行制造。

作為結(jié)晶化溶劑，可舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇與乙酸乙酯、水等溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為甲醇與乙酸乙酯的混合溶劑。對于甲醇與乙酸乙酯的比率而言，以體積比計，優(yōu)選為甲醇：乙酸乙酯＝1：0.1～1：5，進一步優(yōu)選為1：0.5～1：2。對于結(jié)晶化溶劑的使用量而言，相對于1g的化合物(X)的鹽酸鹽，優(yōu)選為約5ml至約25ml，特別優(yōu)選為約10ml至約20ml。為了使化合物(X)的鹽酸鹽溶解，優(yōu)選補加微量的水、甲醇。

通過一邊進行溶解有上述化合物(X)的鹽酸鹽的液體的濃縮操作，一邊加入化合物(X)的鹽酸鹽的溶解度低的溶劑，從而能夠提高所述溶劑的比率，將化合物(X)的鹽酸鹽結(jié)晶化。作為所述溶劑的優(yōu)選例，可舉出乙酸乙酯。對于所述溶劑的使用量而言，相對于1g的化合物(X)的鹽酸鹽，優(yōu)選為約15ml至約35ml，特別優(yōu)選為約20ml至約30ml。

通過將得到的混合物的溫度冷卻至室溫、或0℃～室溫以下，能夠?qū)⒒衔?X)的鹽酸鹽結(jié)晶化。

通過將按照上述方式析出的晶體分離，能夠得到本發(fā)明的化合物(X)的鹽酸鹽的晶體。

需要說明的是，上述結(jié)晶化也可以在與轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽的工序相同的反應液中進行。

實施例

以下，通過實施例來詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于以下的實施例。

(分析條件)

對于以下的實施例中的分析而言，使用下述的測定裝置，按照常規(guī)方法進行。

(1)¹H－NMR

裝置：AvanceIII 400，Burker公司制

(2)高效液相色譜法(HPLC)

柱：GL Sciences Inc.制InertSustaine 4.6mmI.D.×150mm，3μm

柱溫：40℃

流速：1.0mL/min(實施例1～3)，1.5mL/min(實施例4～6)

檢測方法：UV 254nm

樣品注入量：10μL

分析時間：30.0min(實施例1～3)，18.0min(實施例4～6)

洗脫液組成A：0.1％TFA－水

B：0.1％TFA-MeCN

梯度：Bconc.％0-4min,5％,4-26min,5→90％,26-34min 90％(實施例1～3)

梯度：Bconc.％0min,20％,0-13min,20→90％,13-15min 90％(實施例4～6)

需要說明的是，合成的各工序中，獲得的目標物的含量值(％)通過將HPLC的區(qū)域面積與標準品的區(qū)域面積比較而得到。

(實施例1)

5-(3-芐基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸(4-脒基-2-氟苯基)酯三氟乙酸鹽的合成

在攪拌下，于20℃向5-(3-芐基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸(35.0g)的乙腈(AN,130mL)混懸液中滴入亞硫酰氯(10.4mL,1.3eq)，滴入結(jié)束后，用AN(10.5mL)對漏斗進行洗滌。3.5小時后，在攪拌下，于0℃以下將上述反應液滴入3-氟-4-羥基苯甲脒的氨·氯化氫混合物(25.1g,1.1eq)及吡啶(26.7mL,3.0eq)的AN(94.5mL)混懸液中，滴入結(jié)束后，用AN(10.5mL)對漏斗進行洗滌。1小時后，于0℃以下滴入水(245mL)，于10℃以下滴入三氟乙酸(TFA,25.4mL,3.0eq)－水(123mL)，于10℃攪拌過夜。過濾獲得析出的晶體，用AN(112mL)－水(168mL)洗滌后，于50℃進行減壓干燥，獲得標題化合物(59.4g)(含量97.6wt％，收率96.8％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(6H,s),3.20(2H,s),5.15(2H,s),7.02(1H,d,J＝3.6Hz),7.32-7.40(5H,m),7.76-7.77(2H,m),7.93(1H,d,J＝3.6Hz),7.94-7.97(1H,d,J＝1.6,10.8Hz),9.45(2H,bs),9.53(2H,bs).

(實施例2)

3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸的異丙醇溶劑化物的合成

向5-(3-芐基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸(4-脒基-2-氟苯基)酯三氟乙酸鹽(49.0g)的異丙醇(IPA,353mL)－Milli Q水(88mL)混懸液中加入20％氫氧化鈀/碳(約50％水濕潤品，分批投入共計約0.35eq)，在氫氣氛下，于25℃進行攪拌，直至HPLC Area％(原料/目標物)成為1.0％以下。濾去活性炭，用IPA(78mL)－水(20mL)進行洗滌后，將得到的濾液冷卻，于10℃以下滴入1M氫氧化鈉(約82mL)，將溶液的pH值調(diào)節(jié)為7.4，于10℃攪拌過夜。過濾獲得析出的晶體，用IPA(78mL)－水(20mL)進行洗滌后，于50℃進行減壓干燥，獲得標題化合物(34.5g)(含量99.1wt％，收率93.3％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TFA)δ1.04(6H,d,J＝6.0Hz),1.16(6H,s),3.14(2H,s),3.79(1H,m),4.35(1H,bs),7.09(1H,d,J＝4.0Hz),7.70-7.98(4H,m),9.43(2H,bs),9.74(2H,bs),12.57(1H,bs).

(實施例3)

3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的合成

在攪拌下，于20℃向3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸的異丙醇溶劑化物(27.8g)的水(61mL)－IPA(58mL)混懸液中滴入6M鹽酸(12.0mL,1.1eq)，滴入結(jié)束后，用水(6.7mL)對漏斗進行洗滌。之后，升溫至45℃而使其溶解。2小時后，滴入水(445mL)，滴入結(jié)束后，經(jīng)16小時冷卻至5℃。過濾獲得析出的晶體，用IPA(11mL)－水(100mL)進行洗滌后，于50℃進行減壓干燥，獲得標題化合物(25.1g)(含量99.9wt％，收率95.5％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(6H,s),3.14(2H,s),7.09(1H,d,J＝4.0Hz),7.74-7.83(2H,m),7.97(1H,d,J＝3.6Hz),8.01(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝10.8Hz),9.49(2H,bs),9.59(2H,bs),12.57(1H,bs).

(實施例4)

3-(5-叔丁氧基羰基-2-噻吩基)-2,2-二甲基丙酸的合成

向5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸叔丁酯的IPA溶液(粗重54.2g，凈重16.0g)中滴入水(20.4mL)及6M氫氧化鈉(11.6mL)，于25℃攪拌18小時。于15℃以下向上述反應液中滴入6M鹽酸(11.6mL)，進行減壓濃縮。加入乙酸乙酯(80mL)及水(48mL)，進行分液操作后，用水(48mL)對有機層進行洗滌。將得到的有機層濃縮至一定程度，添加晶種后，用庚烷進行溶劑置換，于10℃熟化過夜。對得到的混懸液進行過濾，用庚烷(32mL)對過濾獲得的固體進行洗滌后，于40℃進行減壓干燥，由此獲得標題化合物的粗產(chǎn)物(13.6g)(含量84.2wt％，收率75.1％)。

于40℃將上述粗產(chǎn)物(13.6g)溶解于IPA(29mL)中后，于38℃以上加入水(17.5mL)，添加晶種，于40℃攪拌1小時。于40℃進一步加入水(40mL)，攪拌3.5小時。經(jīng)3小時將上述混懸液冷卻至10℃，熟化過夜。過濾獲得所得到的晶體，用水(18mL)進行洗滌后，于60℃進行減壓干燥，由此獲得標題化合物(12.1g)(含量96.9wt％，收率103％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(6H,s),1.56(9H,s),3.08(2H,d,J＝0.8Hz),6.79(1H,d,J＝3.6Hz),7.55(1H,d,J＝3.6Hz).

(實施例5)

5-(3-芐基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸叔丁酯的合成

向?qū)嵤├?中得到的3-(5-叔丁氧基羰基-2-噻吩基)-2,2-二甲基丙酸(11.8g)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF,23mL)及碳酸鉀(5.56g)的混懸液中滴入芐氯(5.10mL)，于60℃攪拌2.5小時。用硅藻土對上述反應液進行過濾，用乙酸乙酯(23mL)對固態(tài)物質(zhì)進行洗滌后，向濾液中加入乙酸乙酯(23mL)、水(58mL)及氯化鈉(2.88g)，進行分液操作。向有機層中加入乙酸乙酯(12mL)，用水(35ml)進行洗滌后，再次用水(23mL)進行洗滌。對得到的有機層進行減壓濃縮，由此獲得標題化合物的粗產(chǎn)物(47.7g)(含量30.4wt％，收率96.2％)。

(實施例6)

5-(3-芐基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸的合成

于室溫向?qū)嵤├?中得到的5-(3-芐基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(47.7g)中滴入甲磺酸(5.0mL)，于60℃攪拌30分鐘以上。對上述反應液進行短暫減壓，并且于60℃攪拌1小時，然后加入乙酸乙酯(58mL)及水(29mL)，進行分液操作。用水(29mL)將得到的有機層洗滌2次，進行減壓濃縮(63g)。添加晶種后，用庚烷進行溶劑置換，于10℃熟化過夜。過濾獲得所得到的晶體，用庚烷(21mL)進行洗滌后，于40℃進行減壓干燥，由此獲得標題化合物(12.0g)(含量100wt％，收率97.8％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(6H,s),3.09(2H,s),5.12(2H,s),6.82(1H,d,J＝3.6Hz),7.33-7.39(5H,m),7.53(1H,d,J＝3.6Hz),12.94(1H,s).

(實施例7)

針對利用實施例3的方法得到的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的晶體，測定粉末X射線衍射譜。

粉末X射線衍射譜的測定條件如下所述。

粉末X射線衍射裝置：X'Pert(PANalytical B.V.公司制)

靶標：Cu全自動單色器

電壓：40kV

電流：30mA(穩(wěn)定性評價中，以55mA實施)

狹縫：發(fā)散狹縫1/2°

散射狹縫1/2°

光接收狹縫0.15mm

掃描速度：2°/min，2θ范圍：3～40°

將粉末X射線衍射譜圖示于圖1。

(實施例8)

將利用實施例3的方法得到的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽的晶體在40℃/75％RH的條件下保存6個月。結(jié)果，未觀察到水分及含量(換算為脫水物)的經(jīng)時變化，該晶體在40℃/75％RH的條件下于6個月內(nèi)穩(wěn)定。因此，該晶型作為藥品原藥的晶型是有用的。

[表1]

需要說明的是，水分測定利用卡爾-費歇爾(Karl-Fischer)法進行，對于含量測定而言，使用填充有液相色譜法用十八烷基甲硅烷基化硅膠的柱，并利用HPLC法進行。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

通過使用本發(fā)明的制造方法，能夠收率良好地以高純度制造作為目標化合物的雜芳基羧酸酯衍生物。式(II)的化合物、式(VII)的化合物、式(V)的化合物及式(VIII)的化合物作為用于制造雜芳基羧酸酯衍生物(VI)的中間體是有用的。進而，作為糖尿病治療藥物有用的雜芳基羧酸酯衍生物的晶體由于具有保存穩(wěn)定性優(yōu)異的性質(zhì)，所以作為藥品原藥的晶型是有用的。

本申請以在日本提出申請的特愿2014－48019為基礎，其內(nèi)容通過參照全部包含在本說明書中。