本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類含有乙炔基的苯甲酰胺類化合物，或此類化合物藥學(xué)上可接受的鹽，單獨(dú)或任選地與一種或多種其他藥學(xué)活性化合物聯(lián)合用于治療對于抑制蛋白激酶活性有響應(yīng)的疾病，尤其是白血病。

背景技術(shù)：

蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將atp的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。這些磷酸化充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)的生物功能的分子開/關(guān)的轉(zhuǎn)換器，最終回應(yīng)于多種細(xì)胞外和其它刺激物而被觸發(fā)。這些刺激物包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如休克、熱休克、紫外線照射、細(xì)菌內(nèi)毒素和h2o2)、細(xì)胞因子(例如包細(xì)胞借宿-1和腫瘤壞死影子α和生長因子)。細(xì)胞外刺激物可能會(huì)影響細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制等一種或一種以上的細(xì)胞反應(yīng)。

蛋白激酶活性的失常，可以引起許多相關(guān)的疾病。這些疾病包括癌癥、自體免疫性疾病、炎癥、代謝性疾病、神經(jīng)性疾病、心血管疾病合阿茲海默氏癥(alzheimer’sdisease)等。在很多情況下，可以通過體外和體內(nèi)利用蛋白激酶抑制劑來治療這類疾病。

abl(abelsonleukemiavirus)酪氨酸激酶存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，在細(xì)胞分化、分裂、細(xì)胞黏附和應(yīng)激反應(yīng)過程中起重要作用，基因轉(zhuǎn)位導(dǎo)致b細(xì)胞受體(bcellreceptor,bcr)和abl基因頭尾融合形成融合基因bcr-abl。bcr-abl激酶有多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，包括sh2、sh3結(jié)構(gòu)域、核定位結(jié)構(gòu)域和3個(gè)dna結(jié)構(gòu)域，其激活有助于白血病的發(fā)生。酪氨酸激酶活性對于bcr-abl的功能是必需的，bcr-abl激活的某些信號途徑與造血生長因子激活的途徑相似，如ras、pi3k、jak/stat等。bcr-abl的過度激活改變造血細(xì)胞的黏附性、誘導(dǎo)細(xì)胞骨架功能異常，通過多種途徑干擾細(xì)胞周期和細(xì)胞黏附，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)的imatinib能夠特異性的抑制bcr-abl酪氨酸蛋白激酶的活性。它在微摩爾濃度下即能有效抑制abl、血小板生長因子受體(pdgfr)、kit受體和arg酪氨酸激酶的自磷酸化，成為了臨床上治療白血病的一線重要藥物，但病人長期使用后發(fā)現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)耐藥性的分子基礎(chǔ)是bcr-abl的激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域出現(xiàn)對imatinib抗性的變體，突變體包括y253h、e255v、e255k、f359v、t315i、g250e、f317l、e355g、h396p、m351t、m253h、l248v、q252h、y253h和y253c等。

鑒于蛋白激酶抑制劑數(shù)量之大和增殖性及其他蛋白激酶相關(guān)的疾病種類之多，而且現(xiàn)有藥物出現(xiàn)了耐藥性等問題，我們需要開發(fā)新的種類的化合物，以用作蛋白激酶抑制劑，用于治療這些蛋白激酶相關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種含有乙炔基的苯甲酰胺類衍生物，用于預(yù)防或治療與蛋白激酶活性異常或失控相關(guān)的疾病。而且經(jīng)過前期的研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的化合物對急性早幼粒細(xì)胞白血病具有很好的抑制作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種下面通式(ⅰ)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中

r¹表示一個(gè)5、6或7元含氮或含氧或含硫的雜環(huán)基，該雜環(huán)可以被低級烷基，鹵素，羥基，氨基，巰基取代；

r²是氫，氟或三氟甲基；

r³是含氮、硫或氧的雜環(huán)，或與相連的嘧啶形成稠環(huán)化合物。

在本發(fā)明所述的化合物(ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r¹所述的雜環(huán)優(yōu)選自咪唑，吡咯；

r²優(yōu)選為三氟甲基；

r³優(yōu)選自吡啶基，吡咯基，噻吩基；或與相連的嘧啶形成嘌呤基，硫代嘌呤基。

本發(fā)明所述式(ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的化合物更優(yōu)選自：

本發(fā)明所述式(ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含至少一個(gè)堿性成鹽基團(tuán)，與其成鹽的酸可以是藥學(xué)上常用的無機(jī)酸或有機(jī)酸，包括無機(jī)酸：鹽酸、硫酸、磷酸；有機(jī)羧酸：乙酸、丙酸、三氟乙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、各種天然的或合成的氨基酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、扁桃酸、肉桂酸、煙酸、異煙酸；有機(jī)磺酸：甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、2-萘磺酸。當(dāng)存在 多個(gè)堿性基團(tuán)時(shí)，可以生成多酸加成鹽。

本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還包括溶劑化物或水合物的形式。一般來說，溶劑化物或水合物的形式與非溶劑化的或非水合的形式等同，一并涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明中的有些化合物有可能存在多晶體或無定形的形式?？偟膩碚f，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明涵蓋呈混合物形式或者呈純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的定義包含所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。其非常具體地包含外消旋形式和分離的具有特定活性的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法來進(jìn)行拆分，所述物理方法諸如對非對映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行分級結(jié)晶、分離或者通過手性柱色譜進(jìn)行分離?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如光學(xué)活性酸形式成鹽接著結(jié)晶而從外消旋體得到單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體。

本發(fā)明還包括所述化合物的前藥。前藥是由母體藥物衍生而來的一種化合物，其一旦進(jìn)入體內(nèi)，前藥就被代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槟阁w藥物。前藥可通過對母體藥物的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行取代而制備，其取代基團(tuán)可在體內(nèi)被酶催化而釋放出母體化合物來。前藥的制備和使用可在t.higuchiandv.stella,“pro-drugsasnoveldeliverysystem”,vol.14ofthea.c.s.symposiumserier和bioreversiblecarriersindrugdesign,ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中找到。

此外，本發(fā)明還提供了一種合成化合物(ⅰ)的方法。

本發(fā)明所述的化合物(ⅰ)可通過化合物a和化合物b連接得到，合成方法如下：

在該合成方法中，所用溶劑一般為dmf、dmso、n-甲基吡咯烷酮等大極 性非質(zhì)子溶劑，并且加入含有鈀的催化劑，如氯化鈀、醋酸鈀、三苯基磷基鈀等，并加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿，如三乙胺，二異丙基乙胺、dmap等。反應(yīng)一般在較高的溫度(如大于100℃)下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后可用柱色譜等手段分離提純反應(yīng)物。

反應(yīng)式中，化合物a一般可通過以下方法獲得：

化合物c經(jīng)過重氮化、上三甲基硅基乙炔、脫去三甲基硅基保護(hù)基三步反應(yīng)得到化合物a。其中重氮化是通過nano2/hbr或者亞硝酸叔丁酯/hbr反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。重氮化的產(chǎn)物d與三甲基硅基乙炔在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成化合物e，反應(yīng)中加入含鈀化合物作為催化劑，有機(jī)胺作為堿。然后化合物e脫去tms保護(hù)基，該反應(yīng)可以在適量的四丁基氟化銨的條件下輕易完成。

此外，化合物b可以通過下面的方法合成：

該反應(yīng)是氨基和羧酸生成酰胺的反應(yīng)，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法完成，包括羧基生成酰氯后與氨基反應(yīng)、或通過活性酯中間體直接合成酰胺。

本發(fā)明還涉及包含有效量的式(ⅰ)化合物和藥理上可接受的載體的藥物組合物，該組合物適用于局部的、腸內(nèi)的或腸外的給藥，可以是無機(jī)的或有機(jī)的，固態(tài)的或液態(tài)的。對于口服，尤其用片劑或膠囊。這種片劑或膠囊包含活性成分和稀釋劑(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素、丙三醇)，潤滑劑(如滑石、硬脂酸鹽)，聚乙二醇。片劑還可包含粘合劑，淀粉，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要時(shí)還可包含粉碎劑(如淀粉、瓊脂、藻酸及其鹽)，泡騰混合物，或吸附劑，染料，調(diào)味劑，增甜劑。這些組合物還可以腸胃外給藥的形式或以針劑的形式被適用。此類劑型優(yōu)選等滲水溶液或乳液，如在僅由活性成分和一種載體(如甘露醇)組成的凍干組合物的情況下，此類溶液可以在使用前制備。這些藥物組合物可以是無菌的，或包含賦形劑的，或加溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽。

本發(fā)明還提供了一種調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，其中包括將所述蛋白激酶 與式(ⅰ)化合物接觸。其中所述蛋白激酶選自其中所述蛋白激酶選自abl，bcr-abl。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含有效治療量的能夠預(yù)防或治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的式(ⅰ)化合物，和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。

本發(fā)明還提供了式(ⅰ)化合物在制備用于治療疾病或失調(diào)的藥物中的應(yīng)用，其中所述的疾病或失調(diào)是與蛋白激酶活性相關(guān)的或與細(xì)胞增殖異常相關(guān)的，如癌癥，炎癥，自身免疫性疾病，代謝性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。

具體實(shí)施方式

下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。然而，這些實(shí)施方案僅為說明目的，并不旨在限制本發(fā)明的范圍。

以下是可在本說明書中使用的術(shù)語的定義。除非另有說明，本專利就基團(tuán)或術(shù)語而言提供的初始定義適用于在說明書通篇中的所述基團(tuán)或者術(shù)語，不論是單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用。

術(shù)語“烷基”是指直鏈的或支鏈的未取代的烴基，其具有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選的是1-6個(gè)碳原子，尤其是指甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、叔丁基)等。

術(shù)語“炔基”是指具有一個(gè)多個(gè)碳碳三鍵的烴基，如乙炔基、丙炔基等。

術(shù)語“鹵素”或者“鹵代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)、碘(碘代)。

術(shù)語“雜環(huán)芳基”是指任選取代的芳香族環(huán)狀基團(tuán)，其中至少含有一個(gè)碳原子被其它雜原子取代，雜原子包括氮、氧、硫。該氮和硫雜原子也可任選被氧化，氮雜原子也可任選被季銨化。該雜環(huán)基團(tuán)可在任何雜原子或碳原子處連接。優(yōu)選的雜環(huán)芳基包括但不限于，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、吡咯、吡唑、噁唑、異噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶等。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳香雜環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)原子是雜原子，如氧、氮、硫原子。雜環(huán)烷基可以包括單環(huán)或多環(huán)(如有2、3、4個(gè)稠合環(huán))、螺環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、 哌啶等。雜環(huán)烷基還包括具有一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)稠合的雜環(huán)，例如2,3-二氫苯并呋喃、1,3-苯并二氧戊環(huán)、苯并-1,4-二噁烷、苯二甲酰胺等。具有一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)稠合的雜環(huán)烷基可以通過芳香環(huán)或非芳香環(huán)部分與其它基團(tuán)連接。

術(shù)語“酰胺基”是指基團(tuán)-c(＝o)nh-。

術(shù)語“氰基”是指基團(tuán)-cn。

術(shù)語“烷氨基”是指被一個(gè)烷基取代的氨基。

術(shù)語“二烷基胺”是指基團(tuán)被二個(gè)相同或不同的烷基取代的氨基。

術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-cooh。

術(shù)語“烷碳基”是指基團(tuán)-c(＝o)r，其中r是指烷基

“可選的”意味著隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或者不發(fā)生，所述描述擺闊其中所述事件或情況發(fā)生的例子和其中它不發(fā)生的例子。

本文所用的“藥學(xué)可接受的載體”包括任何核全部的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌和抗真菌藥劑、等滲和吸收延遲劑等。這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥學(xué)活性物質(zhì)在本領(lǐng)域是眾所周知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或藥劑與活性成分不相容，其在治療組合物中的應(yīng)用時(shí)可預(yù)期的。補(bǔ)充的活性成分也可并入組合物中。

實(shí)施例1

4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基)乙炔基)苯甲酰胺

i)3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺

在裝有氬氣保護(hù)的三口燒瓶中，加入3-溴-5-三氟甲基苯胺(48g，0.2mol)、4-甲基咪唑(19.7g，0.24mol)、碘化亞銅(5.7g，0.03mol)、8-羥基喹啉(4.4g，0.03mol)、碳酸鉀(30g，0.22mol)和300mldmso，攪拌，加熱至120℃，反應(yīng)24h，tlc跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50℃，加入200ml14％的氨水，繼續(xù)攪拌1h，降溫后，加入100ml水，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸除去部分溶劑。然后將溶劑放入冰箱中冷卻結(jié)晶，過濾析出的晶體，干燥后得到淡綠色針狀晶體33.7g，收率70％。ms(m/z)＝241.2。¹hnmr數(shù)據(jù)(500mhz，cdcl3)：8.10(s，2h，咪唑)，6.91-6.75(m，3h，苯環(huán))，4.20(s，2h，氨基)，2.22(s，3h，甲基)。

ii)3-碘-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

在燒瓶中加入二氯亞砜250ml、3-碘-4-甲基苯甲酸26.2g，攪拌，加熱回流6h，減壓濃縮干之后，再加入干燥的二氯乙烷，減壓除去溶劑。依次加入氯仿250ml，二異丙基乙胺20ml，3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺24.1g，升溫至60℃，反應(yīng)5h，tlc跟蹤。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，除去溶劑。加入乙酸乙酯200ml溶解，水洗3次，干燥，濃縮，得到的固體用柱色譜分離，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇＝9，收集所需的餾分，濃縮后得到固體28g，收率57％。ms(m/z)＝485.2。¹hnmr數(shù)據(jù)(500mhz，dmso-d6)：10.32(s，1h，酰胺)，8.28-7.15(m，8h，苯環(huán)及咪唑環(huán))，2.33(s，3h，-ch3)，2.23(s，3h，-ch3)。

iii)2-乙炔基-4-(吡啶-3-基)嘧啶

2-溴-4-(吡啶-3-基)嘧啶12g，溶于120mldmf中，加入三甲基硅基乙炔20ml，碘化亞銅1g，氯化鈀0.5g，dipea20ml，在密閉壓力容器中加熱到120℃，反應(yīng)3h后，冷卻并將反應(yīng)液倒入燒杯中，加入乙酸乙酯200ml，水洗3次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到2-三甲基硅基乙炔基-4-(吡啶-3-基)嘧啶8.5g，收率：66％。

將上一步反應(yīng)產(chǎn)物溶于70mlthf中，加入四丁基氟化銨6.6g，常溫反應(yīng)3h，tlc跟蹤，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液濃縮至干。加乙酸乙酯100ml溶解，水洗2次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到固體2-乙炔基-4-(吡啶-3-基)嘧啶5.2g，收率87％。ms(m/z)＝181.2。¹hnmr數(shù)據(jù)(500mhz，dmso-d6)：9.24-8.42(m，5h，雜環(huán))，7.57(s，1h，雜環(huán))，4.08(s，1h，炔基)。

iv)4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基)乙炔基)苯甲酰胺

將2-乙炔基-4-(吡啶-3-基)嘧啶3g和3-碘-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺8g溶于100mldmf中，加入dipea10ml和二 氯化鈀0.1g，攪拌，加熱至100℃，反應(yīng)3h，tlc跟蹤。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，柱色譜分離。洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(9/1)，收集所需餾分后，濃縮，得到淺黃色固體即為標(biāo)題所述化合物，產(chǎn)量5.4g，收率58％。ms(m/z)＝538.5。¹hnmr數(shù)據(jù)(500mhz，dmso-d6)：10.23(s，1h，酰胺)，9.24-7.21(m，13h，苯環(huán)及雜環(huán))，2.45(s，3h，-ch3)，2.23(s，3h，-ch3)。

實(shí)施例2

4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基)乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的制備

將實(shí)施例1所得到的化合物5.4g溶于250ml丙酮，加入一水合檸檬酸3g，攪拌溶解，加熱回流1h，有固體析出，冷卻，過濾。將過濾得到的固體溶于500ml水中，滴加1％的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph值到9左右，過濾，再將得到的固體重復(fù)以上操作一次。

將提純后的產(chǎn)物再溶于丙酮，加入適量的甲磺酸，攪拌，加熱回流1h，有固體析出，冷卻，過濾，干燥，即得。

實(shí)施例3

4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基)乙炔基)苯甲酰胺鹽酸鹽的制備

將提純過的4-甲基-n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基)乙炔基)苯甲酰胺溶于乙醇中，加入10％的鹽酸溶液，攪拌，加熱到60℃，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去乙醇，加入丙酮，攪拌30min，有固體析出，過濾，干燥，即得。

按照實(shí)施例1所述的相似的方法，以不同的起始物制備以下化合物：

實(shí)施例17藥物制劑配方

本發(fā)明提供了幾種用于治療或預(yù)防與蛋白激酶相關(guān)的疾病的藥物組合物的配方，其藥物組合物有片劑、膠囊、注射劑、氣霧劑等。以下以“活性化合物”表示本發(fā)明所示的化合物。

實(shí)施例18體外活性測試

本發(fā)明的化合物對蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)和細(xì)胞增殖的抑制作用進(jìn)行了測試，對bcr-abl突變的k562(人白血病細(xì)胞)和hl-60(人早幼粒白血病細(xì)胞)進(jìn)行了測試，其方法如下：

取對數(shù)生長期的兩種細(xì)胞，制成單細(xì)胞懸液，分為2組:空白對照組、2μmol/l活性成分組。細(xì)胞懸液終濃度為5×10⁴/ml。以200μl/孔種入96孔板。 置于含10％胎牛血清的rpmi1640培養(yǎng)液中，在37℃、5％co2孵箱中分別培養(yǎng)72h，每組每濃度設(shè)3個(gè)復(fù)孔，根據(jù)細(xì)胞生長情況及時(shí)添加培養(yǎng)液。細(xì)胞終止培養(yǎng)前4h加入5g/lmtt20μl，繼續(xù)培養(yǎng)4h后加150μl二甲基亞砜(dmso)終止反應(yīng)，振蕩10min，取充分混勻的細(xì)胞懸液在血球計(jì)數(shù)板上計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)，細(xì)胞計(jì)數(shù)以n×10⁴/ml表示，并計(jì)算抑制率。

表1活性化合物對細(xì)胞活性抑制情況

從表1所示結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例所示化合物都具有抑制白血病細(xì)胞活性的能力，尤其對人早幼粒白血病細(xì)胞效果更佳。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同， 也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。