本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成D-聯(lián)苯基丙氨酸的方法。

背景技術(shù)：

D-聯(lián)苯基丙氨酸為白色的結(jié)晶性粉末，溶于稀鹽酸，不溶于乙醇和醚。是該產(chǎn)物為新型藥物LCZ696組分之一的Sacubitril(AHU-377)的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有的工業(yè)化的路線是用昂貴的D-酪氨酸為起始原料，能夠合成便宜的D-聯(lián)苯基丙氨酸有很好的市場價值。

1)用D-酪氨酸的路線如下:

2)有報道用聯(lián)苯甲醛為原料合成?；被?，但是這樣合成收率很低,成本相對高，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。

反應式如下：

3)文獻報道以聯(lián)苯芐基鹵代烷和乙酰氨基丙二酸酯為起始物料，經(jīng)縮合、脫羧、酯化、還原、-Boc保護制得聯(lián)苯丙氨酸衍生物(參見Vamavas Antonio等， European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005)563-581)。

反應式如下：

此方法能能夠得到混旋的氨基酸，但是普通的化學法未能解決高手性問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供一種合成D-聯(lián)苯基丙氨酸的方法，反應步驟少，操作簡單，環(huán)保性好，收率高。

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：一種合成D-聯(lián)苯基丙氨酸的方法，包括如下步驟：

1)反應釜中加入溶劑，在攪拌下，依次加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，金屬鈉和4-溴甲基聯(lián)苯，反應后，降溫結(jié)晶得到如式1所示的縮合物。

2)將步驟1)所得的如式1所示的縮合物與鹽酸在攪拌下進行反應后，降溫結(jié)晶得到N-乙酰-DL-聯(lián)苯基丙氨酸；

3)將N-乙酰-聯(lián)苯基丙氨酸溶于水，用氨水調(diào)節(jié)pH到6.5-8.0，加入催化酶，反應后，離心，水漂洗，干燥后，得到D-聯(lián)苯基丙氨酸，其中，所加入的催化酶為L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶，催化酶的總加入量為N-乙酰-聯(lián)苯基丙氨酸質(zhì)量的0.1％-0.15％；

L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶拆分N-乙酰-聯(lián)苯基丙氨酸時，L-氨基酰化酶先將N-乙酰-聯(lián)苯基丙氨酸水解為L-聯(lián)苯基丙氨酸，當L-聯(lián)苯基丙氨酸充裕時，L-丙氨酸消旋酶將L-聯(lián)苯基丙氨酸轉(zhuǎn)化為D-聯(lián)苯基丙氨酸，使傳統(tǒng)50％的拆分提高到99.9％的拆分，得到的產(chǎn)品手性純度高。

優(yōu)選地，L-氨基?；概cL-丙氨酸消旋酶的酶活力比為1:2.1-2.5。

優(yōu)選地，步驟1)所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯和4-溴甲基聯(lián)苯的摩爾比為1.5-1.6。乙酰氨基丙二酸二乙酯在這個體系不是很穩(wěn)定，有部分分解，如果按照1:1摩爾反應的話4-溴甲基聯(lián)苯反應不完，通過實驗驗證摩爾比定在1.5-1.6之間。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的的金屬鈉加入量為乙酰氨基丙二酸二乙酯的重量的14％-16％。，通過實驗驗證，量大的話加速乙酰氨基丙二酸二乙酯的分解，量小的話反應不徹底，這個量能使收率最大化。

優(yōu)選地，步驟1)中反應溫度為50℃，反應時間為2小時。溫度高產(chǎn)物分解的比較多，溫度低反應不完全。

優(yōu)選地，步驟2)中反應溫度為25-30℃，反應時間為2小時。溫度高產(chǎn)物分解的比較多，溫度低反應不完全

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)勢：

1)反應步驟少，操作簡單；

2)沒有劇毒原料，環(huán)保也相對簡單；

3)通過雙酶法使傳統(tǒng)50％的拆分提高到99.9％的拆分，手性純度高。

4)整個工藝條件溫和，工藝穩(wěn)定，容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實施方式

為了加深對本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳述，該實施例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限定。

實施例1

1)反應釜中加入1200kg的乙醇，開攪拌，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯200kg，再加入金屬鈉28kg。再加入4-溴甲基聯(lián)苯150kg，50℃保溫2小時，降溫結(jié)晶得到式1所示的縮合物320kg。

2)反應釜中加入1100kg的0.5mol/L的鹽酸，開攪拌，加入320kg式1所 示的縮合物，25-30℃攪拌2小時，降溫結(jié)晶得到N-乙酰-DL-聯(lián)苯基丙氨酸150kg。

3)反應釜中加入1800kg水，加入150kg的N-乙酰-聯(lián)苯基丙氨酸，用氨水調(diào)節(jié)pH到7.6，升溫到30℃，加入L-氨基?；负蚅-丙氨酸消旋酶，共0.15g，其中，L-氨基?；概cL-丙氨酸消旋酶的酶活力比為1:2.1，反應10小時，大量的D-聯(lián)苯基丙氨酸結(jié)晶出來，離心，用100kg水漂洗，干燥，得到D-聯(lián)苯基丙氨酸57kg，送樣檢測，純度大于99％，手性純度大于99.9％；

實施例2

1)反應釜中加入2500kg的乙醇，開攪拌，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯416kg，再加入金屬鈉62.5kg。再加入4-溴甲基聯(lián)苯315kg，50℃保溫2小時。降溫結(jié)晶得到式1所示的縮合物669kg。

2)反應釜中加入2300kg的0.5mol/L的鹽酸，開攪拌，加入669kg的步驟1所得式1所示的縮合物，25-30℃攪拌2小時，降溫結(jié)晶得到N-乙酰-DL-聯(lián)苯基丙氨酸314kg。

3)反應釜中加入3780kg水，加入314kg的N-乙酰-聯(lián)苯基丙氨酸，用氨水調(diào)節(jié)PH到7.6，升溫到30℃，加入L-氨基?；负蚅-丙氨酸消旋酶，共0.471g，其中，L-氨基?；概cL-丙氨酸消旋酶的酶活力比為2.5，反應10小時，大量的D-聯(lián)苯基丙氨酸結(jié)晶出來，離心，用100kg水漂洗，干燥，得到D-聯(lián)苯基丙氨酸120kg，送樣檢測，純度大于99％，手性純度大于99.9％；

以上工藝條件是經(jīng)過大量實驗驗證后，再進行中試放大，穩(wěn)定生產(chǎn)50個批次后得到此工藝，驗證后，工藝穩(wěn)定且收率高。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。