本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種用于制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的新方法。

背景技術(shù)：

吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是一種催化色氨酸沿著犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶。該酶已經(jīng)被證實與腫瘤、阿爾茨海默病、自身免疫疾病等發(fā)病機制密切關(guān)聯(lián)，因此IDO抑制劑的研究具有較好的研究背景。

色胺酮(Tryptanthrine)為吲哚喹唑啉類生物堿，具有廣泛的藥理活性和生物活性。在生物活性方面，色胺酮具有抗菌、抗炎癥、預(yù)防癌癥、抗腫瘤、抗瘧和抗寄生蟲等作用，它還是一種新型的芳香化合物受體的拮抗劑。藥理作用方面，色胺酮因其廣泛以及低的細胞毒性，在藥用資源中非常難得，研究與開發(fā)新藥具有廣泛的借鑒意義。

根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的專利CN103570726，該反應(yīng)是通過氧化5-溴靛紅，環(huán)合，取代，脫保護共四個步驟合成目標化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮，具體的合成路線如下：

該反應(yīng)總體收率較低，并且第三步和第四步是通過柱層析獲得的，并采用重金屬鈀作催化劑，危害環(huán)境安全，作為正在研發(fā)的新藥進行大規(guī)模工藝制備，顯然是行不通的。

因此，需要重新設(shè)計新的合成路線，為該化合物提供新的研發(fā)思路。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和，反應(yīng)簡單，環(huán)境友好，適合大規(guī)模生產(chǎn)2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的方法，其特征在于，包括步驟：

式中，X＝Br，Cl；

(1)在惰性溶劑中，用式(II)化合物和式(III)化合物反應(yīng)，得到式(IV)化合物；

(2)在惰性溶劑中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)在堿催化劑存在下進行；優(yōu)選地，所述的堿催化劑選自下組：三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，乙腈，丙腈，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)的反應(yīng)溫度為50～120℃，優(yōu)選70～110℃。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物的摩爾比為1:0.5-2，優(yōu)選1:0.8-1.2。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的式(III)化合物和堿催化劑的摩爾比為1:0.5-2，優(yōu)選1:0.8-1.2。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的反應(yīng)在選自下組的催化劑中進行：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，或其組合；優(yōu)選碳酸鈉，碳酸鉀，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：水、甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，或其組合；優(yōu)選水、甲醇，乙醇，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的式(IV)化合物和式(V)化合物的摩爾比為0.5-2:1，優(yōu)選0.8-1.2:1。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的式(V)化合物和堿催化劑的摩爾比為2:0.5-2，優(yōu)選2:0.8-1.2。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)反應(yīng)溫度為50～110℃，優(yōu)選60～100℃。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)在中性或堿性條件下進行。

本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的方法，所述方法包括步驟：

(2)在惰性溶劑中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的反應(yīng)在選自下組的催化劑中進行：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，或其組合；優(yōu)選碳酸鈉，碳酸鉀，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：水、甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，或其組合；優(yōu)選水、甲醇，乙醇，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)反應(yīng)溫度為50～110℃，優(yōu)選60～100℃。

在另一優(yōu)選例中，所述的式(IV)化合物是通過以下方法制備的：

(1)在惰性溶劑中，用式(II)化合物和式(III)反應(yīng)，得到式(IV)化合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)在堿催化劑存在下進行，優(yōu)選地，所述的堿催化劑選自下組：三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，或其組合；且所述的步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，乙腈，丙腈，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)的反應(yīng)溫度為50～120℃，優(yōu)選70～110℃。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具體實施方式

本項目組在研究清楚了解色胺酮生物合成過程的基礎(chǔ)上，開發(fā)成仿生合成路線合成2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮。該方法具有產(chǎn)率高、成本低、綠色環(huán)保、操作簡單、反應(yīng)條件溫和等特點，因此能夠進行工業(yè)化新藥開發(fā)。

2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮及其制備

2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮是一類具有IDO酶抑制活性的化合物，可以用于具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，可以作為高活性的IDO抑制劑，用于具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，包括腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、白內(nèi)障、心理障礙、抑郁癥、焦慮癥和艾滋病等重大疾病的治療，其作為非常難得的藥用資源，具有很好的研究與開發(fā)新藥的潛力。其具體的結(jié)構(gòu)式為：

然而，現(xiàn)有技術(shù)中制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法需要使用重金屬鈀作催化劑，且需要采用柱層析方式純化，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。對此，本發(fā)明提供了一種制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的新方法。該方法以5-氨基靛紅酸酐(Ⅱ)和5-氟靛紅(Ⅲ)為原料，通過開關(guān)環(huán)和胺化簡短兩步合成目標產(chǎn)物(Ⅰ)，具有實驗操作簡單，環(huán)境友好，收率高效果好等優(yōu)點，因此適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的制備

本發(fā)明提供了一種2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的制備新路線。該方法具有合成路線短新穎，環(huán)境友好，收益好，效益高等優(yōu)點。所述方法包括下列步驟：

其中，X為Cl或Br；

(1)、2-氨基基-8-氟色胺酮(Ⅳ)的制備

將5-氨基靛紅酸酐(Ⅱ)和5-氟靛紅(Ⅲ)分散到合適的溶劑中，無催化劑或加入合適的堿催化劑，在適當(dāng)?shù)臏囟认峦瓿煞磻?yīng)，得到2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)。

優(yōu)選的實施方式中，所述步驟(1)在催化劑存在下進行，

其中：合適的溶劑為四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，乙腈，丙腈，優(yōu)選甲苯，二甲苯；合適的催化劑三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，優(yōu)選三乙胺，二異丙基乙基胺；適宜的溫度下分批加入，反應(yīng)溫度為50～120℃，優(yōu)選70～110℃。

(2)、2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的制備

2-胺基-8-氟色胺酮(Ⅳ)和二(2-鹵代乙基)胺鹽酸鹽(Ⅴ)與適量的溶劑混合，再加入合適的堿催化劑，在適當(dāng)?shù)臏囟认峦瓿煞磻?yīng)，經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幚淼玫交衔?-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)。

其中：合適的溶劑為水、甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，優(yōu)選水、甲醇，乙醇。最優(yōu)選的溶劑為水和乙醇的混合溶劑，更優(yōu)選地為水：乙醇＝1:0.5-2，優(yōu)選1:0.8-1.2的溶劑。

適當(dāng)?shù)拇呋瘎樘妓徕c，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，優(yōu)選碳酸鈉，碳酸鉀；適宜的溫度下分批加入，反應(yīng)溫度為50～110℃，優(yōu)選60～100℃。

本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。

本發(fā)明的有益之處在于：

(1)本發(fā)明提供了一種新型的IDO抑制劑制備方法，所述的方法總收率高，且不適用重金屬催化劑，環(huán)境友好，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

(2)相較于已知方法，本發(fā)明底物(II)在與5-氟靛紅反應(yīng)時產(chǎn)率大大提升，進而導(dǎo)致制備方法總收率提升。

具體實施方案

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。

實施例1.

(1)、2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)的制備

于250ml的三頸燒瓶中加入5-氨基靛紅酸酐(Ⅱ)(22.6g，127.2mmol)，5-氟靛紅(Ⅲ)(20g，121.1mmol)，三乙胺(12.3g，121.1mmol)和甲苯(200ml)，攪拌15min后，置于油浴中加熱至100℃，攪拌反應(yīng)2h，TLC檢測，反應(yīng)完成。冷至室溫，抽濾，用少量甲苯洗滌，烘干，得產(chǎn)品2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)32.5g，收率為95.3％。

(2)、2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的制備

2-胺基-8-氟色胺酮(Ⅳ)(10g，35.6mmol)，二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(Ⅴ)(6.7g，37.3mmol)溶于乙醇/水(1:1，100mL)混合溶液中，再加入碳酸鈉(7.55g，71.2mmol)，加熱回流2h，TLC檢測，反應(yīng)完成，抽濾，少量乙醇/水(1:1)洗滌，烘干得到化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)11.7g，收率為93.9％。

實施例2.

(1)、2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)的制備

于250ml的三頸燒瓶中加入5-氨基靛紅酸酐(Ⅱ)(22.6g，127.2mmol)，5-氟靛紅(Ⅲ)(20g，121.1mmol)和甲苯(200ml)，攪拌15min后，置于油浴中加熱至100℃，攪拌反應(yīng)2h，TLC檢測，反應(yīng)完成。冷至室溫，抽濾，用少量甲苯洗滌，烘干，得產(chǎn)品2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)21.6g，收率為63.4％。

(2)、2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的制備

2-胺基-8-氟色胺酮(Ⅳ)(10g，35.6mmol)，二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(Ⅴ)(6.7g，37.3mmol)溶于乙醇/水(1:1，100mL)混合溶液中，再加入碳酸鉀(10g，71.2mmol)，加熱回流2h，TLC檢測，反應(yīng)完成，抽濾，少量乙醇/水(1:1)洗滌，烘干得到化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)12.02g，收率為96.4％。

在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。