本發(fā)明涉及一種膽固醇吸收抑制劑的合成方法，具體涉及到依替米貝及其中間體，即(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮及其中間體的一種新合成方法。

背景技術(shù)：

依替米貝

(Ezetimibe)，化學(xué)名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，其結(jié)構(gòu)式如下：

依替米貝是由Merck公司和Schering-Plough公司聯(lián)合開發(fā)的新型降膽固醇藥物，于2002年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)，同年11月在德國上市。依替米貝是第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑，它通過抑制外援性膽固醇在小腸的吸收來降低血漿中低密度脂蛋白-膽固醇和總膽固醇的濃度，而不影響對其它營養(yǎng)成分的吸收。臨床上單獨使用時可降低低迷度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，總膽固醇也明顯降低，升高高密度脂蛋白(HDL-C)；與他汀類藥物合用可減少他汀類藥物高劑量的使用頻率，藥效是單用單用他汀類藥物降膽固醇作用的8倍。

美國專利US57671115采用的方法是通過(4-芐氧基-苯亞甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯反應(yīng)，產(chǎn)物水解后再轉(zhuǎn)化成酰氯，在四三苯基膦鈀催化下與對氟苯基氯化鋅反應(yīng)，然后手性還原再催化氫化得到依替米貝，這種方法中氮雜環(huán)酮的合成沒有手性選擇性，中間體化合物要通過柱層析手性分離，從而增加了成本，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

世界專利WO2000/34240首先通過手性還原得到(S)-3-羥基化合物，然后在羰基鄰位接支鏈(E)-N-(4-氟苯基)-4-羥基苯亞甲胺，最后再成環(huán)去保護(hù)得到依替米貝。該方法在手性還原羰基時，由于手性基團(tuán)離羰基較遠(yuǎn)，還原后得到的活性手性碳含量低，手性還原試劑用量大，并且接支鏈反應(yīng)收率低，造成該路線成本高。

世界專利WO2007/072088提供了一種用乙二醇保護(hù)苯環(huán)旁的羰基的方法，由于乙二醇活性較弱，所以反應(yīng)比較困難，而且在脫保護(hù)時進(jìn)行的水解反應(yīng)會引發(fā)許多副反應(yīng)。

世界專利WO20061157080通過staudinger反應(yīng)合成β-內(nèi)酰胺環(huán)，在其后的步驟中要用到昂貴的四三苯基膦鈀催化劑，還要進(jìn)行無水無氧的格式反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，成本昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

世界專利WO2005/049592先把苯環(huán)旁邊的羰基還原成羥基，然后用氯硅烷類試劑來保護(hù)羥基，由于該羥基活性較弱，不能很好的與氯硅烷類試劑反應(yīng)，保護(hù)效果較差。

上述依替米貝的合成方法中均存在的問題是合成路線比較長、收率比較低、有的反應(yīng)路線將50％以上的中間體浪費(fèi)了，或者使用的手性還原試劑用量大，價格昂貴，成本高，所有這些技術(shù)給工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大的不便。

基于上述考慮，本發(fā)明采用2,2-二取代-1,3-丙二醇作為羰基保護(hù)劑，反應(yīng)收率高(≥89％)，脫保護(hù)快捷迅速，對收率影響甚微。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供依替米貝的新合成路線，該反應(yīng)方法可以經(jīng)濟(jì)方便的實現(xiàn)工業(yè)化合成依替米貝。

一種用于合成依替米貝的中間體，其特征在于其為化合物III。

其中，R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基。

化合物II與取代1,3-丙二醇在脫水劑、酸性催化劑存在下于惰性溶劑中反應(yīng)生成化合物III

所述化合物II與2,2-二取代-1,3-丙二醇摩爾當(dāng)量比為1:1～5所述的取代1,3-丙二醇的結(jié)構(gòu)式為化合物VIIII，且其中R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基

。其中作為一種優(yōu)化方式為R₁、R₂為甲基。

所述脫水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷、氯化鈣、硅膠、氧化鈣、硝酸鎂、三氯化鋁、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。

所述酸性催化劑為無機(jī)酸或有機(jī)酸。無機(jī)酸為硫酸、氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有機(jī)酸為C1-C4羧酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

所述惰性溶劑為C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烴。

另一種用于合成依替米貝的中間體，其特征在于其為化合物V

其中，R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基。

化合物III與化合物IV在惰性氣體的保護(hù)、惰性有機(jī)溶劑、鈦化合物做催化劑的條件下反應(yīng)生成V化合物。

鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦。所述異氧丙基三氯化鈦是有四氯化鈦與四異丙醇鈦混合而得到的。

一種新的依替米貝的合成方法，按如下步驟實現(xiàn)：

(1)氟苯與戊二酸酐反應(yīng)生成5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I；

(2)在無水溶劑中，加入5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I，再分別加入氯化劑、催化劑，在-25℃到25℃的環(huán)境下縮合反應(yīng)生成化合物II；

(3)化合物II與取代1,3-丙二醇在脫水劑、酸性催化劑存在下于惰性溶劑中反應(yīng)生成生成化合物III

(4)化合物III與N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺IV在惰性氣體的保護(hù)、惰性有機(jī)溶劑以及鈦化合物做催化劑的條件下反應(yīng)生成化合物V

(5)化合物IV在N,O-雙三甲硅基乙酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)生成式V的化合物；

(6)化合物V與甲酸在二氯甲烷中回流反應(yīng)脫保護(hù)生成化合物VI；

(7)化合物VI與硼烷類手性還原劑反應(yīng)生成化合物VII；

(8)化合物VII在鈀碳催化劑存在下進(jìn)行加氫反應(yīng)生成依替米貝VIII

所述步驟(2)中5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I與4(S)-4-苯基惡唑烷酮摩爾當(dāng)量比為1:1～3，5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I與氯化劑的摩爾當(dāng)量比為1:1.5-2.5；所述的無水溶劑為THF或CH₂Cl₂；氯化劑為特戊酰氯；所述催化劑為4,4-二甲胺基吡啶)或4(S)-4-苯基惡唑烷酮。

所述步驟(3)中化合物II與取代1,3-丙二醇摩爾當(dāng)量比為1:1～5，其中所述的R1，R2分別為C1-C5，其中最優(yōu)化方式為R1和R2都為甲基；所述的脫水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷、氯化鈣、硅膠、氧化鈣、硝酸鎂、三氯化鋁、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐；所述酸性催化劑為無機(jī)酸或有機(jī)酸，其中無機(jī)酸為硫酸、氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸；所述的有機(jī)酸為C1-C4羧酸、甲磺酸或?qū)妆交撬幔凰龆栊匀軇镃2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烴；反應(yīng)時間為3-6小時；

步驟(4)中反應(yīng)化合物III與N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺在惰性氣體的保護(hù)、惰性有機(jī)溶劑以及鈦化合物做催化劑的條件下反應(yīng)生成化合物IV；其中所述的鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦。

步驟(5)中反應(yīng)溫度為-5℃。

所述步驟(7)中的硼烷類手性還原劑為R-CBS或硼烷二甲基硫醚。

所述步驟(8)中鈀碳催化劑為10％鈀碳，氫源為甲酸胺。

本發(fā)明依替米貝合成路線如下：

本發(fā)明步驟(1)5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(化合物I)的合成中，溶劑為二硫化碳、二氯甲烷或氟苯中之任意一種，首選氟苯，催化劑從AlCl₃、ZnCl₂、TiCl₄等路易斯酸中選擇，首選AlCl₃，反應(yīng)溫度選為回流溫度。

本發(fā)明步驟(2)化合物II的合成中，在一種無水惰性溶劑，比如在THF或CH₂Cl₂中，用1.5～2.5份的氯化劑，比如特戊酰氯中，同時加入液體堿(比如三乙胺)，反應(yīng)溫度在-20℃～20℃之間，反應(yīng)1～2h后加入4(S)-4-苯基惡唑烷酮，同時加入合適的催化劑4,4-二甲胺基吡啶，攪拌反應(yīng)4～8小時，溫度控制在0～25℃，產(chǎn)品可以通過結(jié)晶分離。

本發(fā)明步驟(3)化合物III的合成中，將化合物II溶于苯或甲苯中，加入2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-二乙基-1,3-丙二醇、2,2-二丙基-1,3-丙二醇，首選2,2-二甲基-1,3-丙二醇，再加入濃硫酸為催化劑，五氧化二磷為脫水劑?；亓鞣磻?yīng)5小時，用二氯甲烷提取，濃縮。

本發(fā)明步驟(4)化合物IV的合成

將4-羥基苯甲醛溶于丙酮、DMF、乙醇等溶劑之任意一種，緩慢滴入溴化芐或氯化芐，再加入1.5當(dāng)量的碳酸鉀，加熱回流8小時以上。反應(yīng)液冷卻至40℃時過濾。在濾液中緩慢加入對氟苯胺，反應(yīng)不久即有大量白色沉淀產(chǎn)生。反應(yīng)溫度控制在30℃～50℃之間，反應(yīng)時間1～2小時。反應(yīng)完畢后冷卻析晶，過濾，洗滌后烘干濾餅，即得N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺(化合物IV)。

本發(fā)明步驟(5)化合物V的合成

將化合物III、IV溶于無水CH₂Cl₂，并冷卻至-5℃，緩慢加入等當(dāng)量的二異丙基胺或三乙胺，再加入等當(dāng)量的四異丙氧基鈦和四氯化鈦的混合溶液，維持-5℃保溫3小時，反應(yīng)結(jié)束后冰浴冷卻下將反應(yīng)傾入PH＝2酒石酸溶液，攪拌0.5小時自然升至室溫。分出有機(jī)層，用水洗滌后以硫酸鎂干燥。

本發(fā)明步驟(6)化合物VI的合成中，將化合物V溶于二氯甲烷、甲苯等溶劑，加入雙三甲硅基乙酰胺(BSA)，回流反應(yīng)24小時，然后加入四丁基氟化銨(TBAF)，再繼續(xù)回流24小時，反應(yīng)結(jié)束后放冷析出固體，固體以石油醚重結(jié)晶，得白色固體，即為化合物VI。

本發(fā)明步驟(7)化合物VII的合成中，將化合物VI溶于二氯甲烷中，加入1-1.5當(dāng)量的甲酸回流反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入到冰水中，有機(jī)層二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮物用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶即得化合物VII。

本發(fā)明步驟(8)化合物VIII的合成，將化合物VII溶于苯或四氫呋喃中，加入R-CBS甲苯溶液，然后滴加硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，15℃保溫反應(yīng)12h后，反應(yīng)結(jié)束后冷卻下依次加入過氧化氫、硫酸水溶液，最后反應(yīng)液用二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮物用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物VIII。

本發(fā)明步驟(9)依替米貝的合成中，將化合物VIII溶于乙酸中，加入適量10％鈀碳催化劑和甲酸胺，回流反應(yīng)5h，過濾除去催化劑，蒸去溶劑即得依替米貝成品。

作為本發(fā)明的發(fā)明點來說，進(jìn)一步描述：

1、合成依替米貝的中間體-化合物III的合成方法為：化合物II與2,2-二取代-1,3-丙二醇在脫水劑、酸性催化劑存在下于惰性溶劑中反應(yīng)生成

化合物II與2,2-二取代-1,3-丙二醇摩爾當(dāng)量比為1:1～5。

本發(fā)明化合物III合成方法中所述脫水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷、氯化鈣、硅膠、氧化鈣、硝酸鎂、三氯化鋁、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。

本發(fā)明化合物III合成方法中所述酸性催化劑為無機(jī)酸或有機(jī)酸。無機(jī)酸為硫酸、氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有機(jī)酸為C1-C4羧酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

本發(fā)明化合物III合成方法中所述惰性溶劑為C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烴。

本發(fā)明化合物III合成方法中的反應(yīng)時間為3-6小時。

2、另外一個本發(fā)明點為：依替米貝的中間體-化合物V的合成方法為：化合物III與N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺IV在惰性氣體的保護(hù)、惰性有機(jī)溶劑、鈦化合物做催化劑的條件反應(yīng)生成V化合物。

所述鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦。所述異氧丙基三氯化鈦是有四氯化鈦與四異丙醇鈦混合而得到的。

有益效果：

1、本發(fā)明采用取代丙二醇保護(hù)化合物II的羰基得到的化合物III在空間上屬于六元環(huán)結(jié)構(gòu)，空間張力不大，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在弱酸弱堿性條件下穩(wěn)定，所以化合物III在后續(xù)反應(yīng)中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，反應(yīng)收率高。

2、本發(fā)明首次采用化合物III與N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺IV反應(yīng)獲得化合物V，由于III空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在異氧丙基三氯化鈦的路易斯酸催化劑條件下不容易水解，反應(yīng)溫度溫和，在-5℃即可高收率的合成化合物V。且我們發(fā)現(xiàn)高于-5℃，反應(yīng)太劇烈，難以控制，短時間釋放大量熱量，造成產(chǎn)率低，副產(chǎn)物多。專利CN101346349A采用乙二醇保護(hù)II的羰基得到的化合物III與硅烷基保護(hù)的IV反應(yīng)，由于硅烷基保護(hù)基活潑、不穩(wěn)定，需要在-40℃到-25℃的苛刻條件下才可完成反應(yīng)。專利CN101423515A采用硫保護(hù)II的羰基得到的化合物III與IV反應(yīng)，由于硫保護(hù)羰基時形成的是五元雜環(huán)，而五元雜環(huán)空間張力大，不穩(wěn)定，同樣需要溫度很低的情況下(-30℃到-20℃)才能完成反應(yīng)。專利CN101423511A雖然采用丙二醇保護(hù)II的羰基得到的化合物III進(jìn)行縮合反應(yīng)，但是由于IV中羥基保護(hù)基團(tuán)是三甲基硅烷基保護(hù)基，而三甲基硅烷基保護(hù)基在異氧丙基三氯化鈦的路易斯酸催化下很容易脫掉，造成反應(yīng)收率很低。

3、步驟(4)中使用鈦化合物做催化劑的條件下反應(yīng)生成化合物IV；其中所述的鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦。所述異氧丙基三氯化鈦是有四氯化鈦與四異丙醇鈦混合而得到的。本發(fā)明優(yōu)選鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦，其可以反應(yīng)效率大大提升，反應(yīng)得率高達(dá)78％。

4、本發(fā)明采用全新的合成路線，該最終產(chǎn)物得率高達(dá)90％，特別適合工業(yè)大生產(chǎn)或大規(guī)模制備，并能降低成本，減少污染。

具體實施方案：

實施例1

化合物I的合成

在1000ml三頸瓶中加入氟苯200ml，然后加入三氯化鋁(59.4g，0.45mol)，并用冰浴冷卻到15℃，然后保溫在15℃下滴加戊二酸酐(30g，0.3mol)的氟苯(100ml)溶液，滴加完畢后在30℃反應(yīng)5小時，冷至0℃左右，滴加1M鹽酸200ml，注意滴加過程中溫度不超過20℃。滴加完畢后將反應(yīng)液加入到大量冰水中，析出固體，過濾，用蒸溜水洗滌濾餅，然后將濾餅加至飽和碳酸氫鈉溶液800ml中，室溫攪拌1h，過濾，濾液中加入活性碳脫色。加濃鹽酸調(diào)PH值至1，固體析出，過濾并用水洗滌濾餅，烘干后得51.7g白色固體化合物I，收率82％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.81(m,2H),2.23(m,2H),2.61(m,2H),7.14(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.92(d,dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),11.58(s,1H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ17.9,32.7,36.4,117.1,134.7,137.3,165.9,174.1,201.3.

實施例2

化合物II的合成

在500ml三頸瓶中加入化合物I(21g，0.1mol)、三乙胺20ml和二氯甲烷250ml，滴加特戊酰氯(14.4g，0.12mol)，回流反應(yīng)3h后加入(4S)-4-苯基-2-惡唑烷酮(24.5g，0.15mol)、DMF5ml、4,4-二甲胺基吡啶(1.22g，0.01mol)，回流反應(yīng)10h后，冰浴冷卻，然后在0℃滴加200ml 5M鹽酸，靜置分層，下層二氯甲烷層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾液濃縮至干，得24.9g白色固體化合物II，收率70％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.82(m,2H),2.21(m,2H),2.60(m,2H),4.53(m,1H),4.79(m,1H),5.52(m,1H),7.05-7.21(m,7H),7.94(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ18.8,33.4,37.5,58.9,70.4,117.3,126.8,128.1,129.3,132.9,143.7,157.3,167.3,173.7,200.9.

實施例3

化合物III的合成(其中R1＝R2＝CH₃)

在500ml三頸瓶中加入化合物II(35.5g，0.1mol)、二氯甲烷200ml，然后加入2,2-二甲基-1,3丙二醇(15.6g，0.15mol)、五氧化二磷(14.2g，01mol)和濃硫酸(0.98g，0.01mol)，回流反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后冰浴冷卻降溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)PH值到7，靜置分層，二氯甲烷層水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到41.2g白色固體化合物III，收率89％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.12(s,6H),1.59(m,2H),1.98(m,2H),2.32(m,2H),3.62-3.71(m,4H),4.63(m,1H),4.80(m,1H),5.54(m,1H),7.01(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.05-7.21(m,7H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ14.2,19.3,32.2,36.3,39.1,59.2,74.3,105.3,117.6,118.3,120.1,134.7,143.9,154.2,166.4,174.8.

實施例4

化合物IV的合成

在250ml三頸瓶中依次加入100mlDMF、對羥基苯甲醛(12.2g，0.1mol)、碳酸鉀(16.6g，0.12mol)后，緩慢滴加入溴芐(20.4g，0.12mol)，室溫反應(yīng)12小時，將反應(yīng)液傾入到冰水中，固體析出，過濾，水洗濾餅，濾餅干燥。得到芐基保護(hù)對羥基苯甲醛26.2g，收率91％。然后取另一250ml單頸圓底燒瓶，依次加入丙酮100ml、芐基保護(hù)對羥基苯甲醛(14.4g，0.05mol)、對氟苯胺(5.55g，0.05mol)，回流反應(yīng)反應(yīng)4h后將反應(yīng)液冷卻至5℃析出固體，過濾，用冷丙酮洗滌固體，將固體干燥即得N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺(化合物IV)，計14g，收率92％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ5.21(s,2H),6.88(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.15-7.23(m,12H),8.40(s,1H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ71.2,114.2,116.8,123.6,126.1,127.3,128.1,129.3,131.4,141.6,149.8,161.2,162.9,164.6.

實施例5

化合物V的合成

在1000ml三頸瓶中，依次加入III化合物(44.1g，0.1mol)、IV(45.8g，0.15mmol)二氯甲烷400ml，冰浴冷卻至-5℃，加入DIPEA(18.5g，0.15mol)，保持溫度在-5℃緩慢滴加四異丙氧基鈦和四氯化鈦的混合溶液(兩個溶液摩爾當(dāng)量比為1：1)，滴加完畢后在-5℃保溫反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入500mlPH＝2的酒石酸緩沖溶液中，攪拌30分鐘后靜置分成，分出有機(jī)二氯甲烷層，水層用二氯甲烷再提取，然后合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到的固體用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到58.2g白色固體化合物V，收率78％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.13(s,6H),1.56(m,2H),1.91(m,2H),3.06(m,1H),3.63-3.74(m,4H),4.02(s,1H),4.14(m,1H),4.65(m,1H),4.80(m,1H),5.40(m,2H),5.47(m,1H),6.42(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.74(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.01-7.27(m,14H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ13.9,19.6,31.4,36.6,47.3,58.1,59.4,71.2,72.5,74.8,105.7,117.4,118.6,119.3,120.1,123.4,125,2,125.9,127.1,128.9,132.6,135.2,140.1,143.8,152.3,153.8,158.9,160.1,175.4。

實施例6

化合物VI的合成

取一250ml單頸瓶，依次加入無水甲苯150ml、化合物V(74.6g，0.1mol)、雙三甲硅基乙酰胺(BSA)(40.6g，0.2mol)，加料完畢后回流反應(yīng)24小時，然后加入四丁基氟化銨(TBAF)(13.1g，0.05mol)，繼續(xù)回流反應(yīng)24小時，冷卻放置析出固體，抽濾，濾餅用石油醚重結(jié)晶得到46.1g白色固體化合物VI，收率79％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.12(s,6H),1.62(m,2H),1.92(m,2H),3.44(m,1H),3.61-3.73(m,4H),4.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H),6.74(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.02-7.23(m,12H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ18.2,19.6,19.8,31.2,36.5,46.5,60.2,72.3,75.6,106.8,113.6,134.8,139.1,123.4,126.3,127,2,127.9,128.1,129.9,132.4,135.1,138.9,142.7,157.9,158.4,160.3,175.8。

實施例7

化合物VII的合成

取一250ml單頸瓶，加入將化合物VI(58.3g，0.1mol)、二氯甲烷150ml，甲酸加入(4.6g，0.1mol)，回流反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入到150ml冰水中，分層，有機(jī)層二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮物用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶，即得44.7g化合物VII，收率90％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.84(m,2H),2.62(m,2H),3.46(m,1H),4.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(s,2H),6.78(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.01-7.28(m,16H),7.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ21.3,35.4,42.3,60.7,71.4,113.5,115.4,115.6,123.7,127.3,128.2,129.1,129.4,130.8,132.6,132.8,137.6,141.8,156.8,157.9,167.4,168.2,201.3。

實施例8

化合物VIII的合成

取一1000ml單頸瓶，加入無水四氫呋喃100ml、化合物VII(49.7g，0.1mol)、100ml 1mol/L的R-CBS甲苯溶液，冰浴冷卻至15℃，緩慢滴加200ml 1mol/L的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，加完后保溫反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻下依次加入50ml5％過氧化氫、200ml 10mol/L硫酸水溶液，最后反應(yīng)液用二氯甲烷提取，提取液水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮物用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶，即得化合物VIII，計41.4g，收率83％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.65(m,2H),1.79(m,2H),2.11(s,1H),3.47(m,1H),4.51(m,1H),4.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(s,2H),6.79(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.02-7.30(m,12H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ22.7,35.6,43.8,60.9,71.6,77.4,114.2,115.7,115.9,123.4,127.2,128.1,129.0,129.5,130.6,131.7,132.5,136.9,142.7,158.6,159.3,161.2,165.7.

實施例9

依替米貝的合成

取一500ml單頸圓底燒瓶，依次加入乙酸200ml、化合物VIII(49.9g，0.1mol)、甲酸胺(6.3g，0.1mol)、5g鈀碳催化劑(10％鈀含量)，回流反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后過濾除去鈀碳催化劑，將濾液蒸干得到固體粗品，固體粗品用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶即得依替米貝，計36.8g，收率90％。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ1.63(m,2H),1.78(m,2H),2.14(s,1H),3.48(m,1H),4.53(m,1H),4.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(s,1H),6.78(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.02-7.34(m,10H).¹³C NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ22.6,35.8,44.3,60.8,78.2,114.6,115.0,123.6,129.1,129.4,133.5,135.2,137.8,157.4,158.2,160.1,166.3。