本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及布洛芬與煙酰胺通過(guò)氫鍵結(jié)合形成的如式I所示的化合物，即2-(4-異丁基苯基)丙酸煙酰胺的制備方法，提高難溶性藥物布洛芬的水溶性。

背景技術(shù)：

布洛芬(Ibuprofen)，即2-(4-異丁基苯基)，是一種通過(guò)抑制環(huán)氧化酶減少前列腺素合成的非甾體抗炎藥。相較于阿司匹林，布洛芬具有更強(qiáng)的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，且對(duì)胃、肝及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用，目前廣泛用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎等。布洛芬屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS II類化合物，其水溶性差導(dǎo)致了口服生物利用度較低。目前提高藥物溶解度的方法主要有：將藥物制備成鹽、無(wú)定形、固體分散體、包合物等，文獻(xiàn)報(bào)道的提高布洛芬溶解度方法主要是將其制備成鹽：CN103304401、CN 101190889、CN 102617330、CN 101874794、CN 102557918、CN 1897925公開(kāi)了布洛芬的精氨酸鹽、賴氨酸鹽、鈉鹽、鉀鹽等制備方法。除此之外，亦可通過(guò)共晶技術(shù)提高布洛芬的溶解度：CN103304476公開(kāi)了一種布洛芬-煙酰胺共晶的制備方法。

共晶是指原料藥(API)和共晶形成物(coformer，CCF)在氫鍵或其它非共價(jià)鍵的作用下以一定比例形成的具有單一熔點(diǎn)晶體，可在不改變藥物結(jié)構(gòu)的前提下改善難溶性藥物的理化性質(zhì)，如溶解度，溶出度，穩(wěn)定性等，進(jìn)而改善其生物利用度。除了可將離子型化合物制成共晶外，中性化合物亦可與合適的CCF形成共晶而提高溶解度，而成鹽的API必須是離子型化合物，因此共晶在藥物開(kāi)發(fā)研究中具有廣闊的前景。

目前，關(guān)于布洛芬共晶僅有一篇專利報(bào)道：CN 103304476公開(kāi)了一種應(yīng)用冷卻析晶法制備的布洛芬-煙酰胺共晶，即將布洛芬和煙酰胺按摩爾比為1.4∶1～1.8∶1的比例于含水的混合溶劑中溶解后，冷卻，于0～5℃養(yǎng)晶1～3h，析出晶體，過(guò)濾，經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間(5～10h)干燥后得到布洛芬-煙酰胺共晶，熔點(diǎn)為94℃，其粉末X射線衍射圖譜(附圖1)中在衍射角(2θ)為3.1、9.5、12.6、15.3、15.8、16.3、17.0、17.8、18.9、21.8及24.6度處有特征峰。然而該方法制備時(shí)間久，程序繁瑣，產(chǎn)率較低(僅為50～60％)。

本發(fā)明提供了一種通過(guò)溶劑揮發(fā)法制備布洛芬-煙酰胺共晶的方法，工藝簡(jiǎn)便，成本低，收率高，易于控制，穩(wěn)定性高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)溶劑揮發(fā)法制備布洛芬-煙酰胺共晶的方法。

一種所述布洛芬與煙酰胺形成的布洛芬-煙酰胺共晶的制備方法，它包括將布洛芬與煙酰胺以摩爾比為1∶1投料于有機(jī)溶劑中，在5～40℃攪拌得到澄清溶液，于10～65℃下?lián)]干有機(jī)溶劑，得到布洛芬-煙酰胺共晶。

所述有機(jī)溶劑可以是乙醇、丙酮、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯及其混合液，優(yōu)選乙醇、丙酮，更優(yōu)選無(wú)水乙醇。有機(jī)溶劑的用量為煙酰胺用量(重量)的1-200倍，優(yōu)選為40-80倍；

所述原料藥溶解通常在5～50℃進(jìn)行，優(yōu)選溫度為10～30℃；

所述有機(jī)溶劑揮干溫度為10～65℃，優(yōu)選20～40℃。

本發(fā)明制備的布洛芬-煙酰胺共晶經(jīng)高效液相色譜法測(cè)定，確定其中的布洛芬與煙酰胺摩爾比為1∶1，具有如下特征：

1、粉末X射線衍射(PXRD)(附圖2)：

儀器：D8 Advance X射線衍射儀(德國(guó)Bruker)

波長(zhǎng)：

靶：Cu-Kα輻射

管壓：40kV

管流：40mA

步長(zhǎng)：0.02°

掃描速度：2°/min

2、差示掃描量熱法(DSC)(附圖4)：

儀器：NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀(德國(guó))

范圍：40～250℃

升溫速度：10℃/分鐘

新結(jié)晶形態(tài)的吸熱熔融峰在約91.1℃。

3、熔點(diǎn)：

儀器：RY-1熔點(diǎn)儀(天津分析儀器廠)

新結(jié)晶形態(tài)的熔點(diǎn)為91.5～93.8℃。與CN 103304476 A報(bào)道的晶型的熔點(diǎn)(94℃)接近。

4、紅外光譜(FTIR)(附圖6)：

儀器：Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(美國(guó)Nicolet公司)

新結(jié)晶形態(tài)(KBr壓片)的紅外光譜波數(shù)(cm^-1)約為：

3401，3180，2951，2483，1949，1706，1624，1514，1427，1401，1317，1232，1186，1035，938，857，796，716，692，641，587，560，508，488，424。

本發(fā)明中公開(kāi)的布洛芬與煙酰胺所結(jié)合形成的布洛芬-煙酰胺共晶(附圖2)與布洛芬原料藥晶型的PXRD(附圖3)、DSC(附圖5)、FTIR(附圖7)圖譜均不同，因此所述結(jié)晶形態(tài)是一種完全不同于布洛芬原料藥的結(jié)晶形態(tài)。所述共晶的PXRD圖譜與已公開(kāi)專利(附圖1)一致，表明為同一種晶型的布洛芬-煙酰胺共晶。

本發(fā)明的工藝簡(jiǎn)便，成本低，易于控制，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，采用該方法制備的共晶收率高(90～98％)，穩(wěn)定性好。

附圖說(shuō)明

圖1是已報(bào)道專利中布洛芬-煙酰胺共晶產(chǎn)物的粉末X射線衍射圖譜。

圖2是布洛芬-煙酰胺共晶產(chǎn)物的粉末X射線衍射圖譜。

圖3是布洛芬原料藥的粉末X射線衍射圖譜。

圖4是布洛芬-煙酰胺共晶產(chǎn)物的差示掃描量熱分析圖譜。

圖5是布洛芬原料藥的差示掃描量熱分析圖譜。

圖6是布洛芬-煙酰胺共晶產(chǎn)物紅外光譜圖。

圖7是布洛芬原料藥的紅外光譜圖。

圖8是布洛芬-煙酰胺共晶產(chǎn)物40℃/75％RH條件下(加速試驗(yàn))穩(wěn)定性放樣粉末X射線衍射圖譜(1.布洛芬-煙酰胺共晶；2.布洛芬-煙酰胺共晶加速1月樣品；3.布洛芬-煙酰胺共晶加速2月樣品；4.布洛芬-煙酰胺共晶加速3月樣品；5.布洛芬-煙酰胺共晶加速6月樣品)。

圖9是布洛芬(■)和布洛芬-煙酰胺共晶(△)水中溶出曲線對(duì)比。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：布洛芬-煙酰胺共晶的制備

將0.29g煙酰胺與0.50g布洛芬加入10ml無(wú)水乙醇中，40℃水浴中攪拌得澄清溶液。將所得溶液置于圓底燒瓶中于50℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集得到白色針狀晶體0.73g，經(jīng)PXRD(附圖2)、DSC(附圖4)、FTIR(附圖6)表征確定為布洛芬-煙酰胺共晶。共晶產(chǎn)率為92.4％，熔點(diǎn)為92.5℃，在40℃/75％RH條件下(加速試驗(yàn))放樣6個(gè)月，穩(wěn)定性良好(加速1、2、3、6月共晶樣品PXRD圖譜見(jiàn)附圖8)。

實(shí)施例2：布洛芬-煙酰胺共晶的制備

將0.58g煙酰胺與1g布洛芬加入20ml無(wú)水乙醇/甲醇1∶1的混合溶劑中，30℃水浴中攪拌得澄清溶液。將所得溶液置于圓底燒瓶中于30℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集得到白色針狀晶體1.47g，經(jīng)PXRD、DSC及FTIR表征確定為布洛芬-煙酰胺共晶。共晶產(chǎn)率為93.1％，熔點(diǎn)為91.2℃，在40℃/75％RH條件下(加速試驗(yàn))放樣6個(gè)月，穩(wěn)定性良好。

實(shí)施例3：布洛芬-煙酰胺共晶的制備

將0.58g煙酰胺與1g布洛芬加入20ml乙酸乙酯中，室溫?cái)嚢璧贸吻逋该魅芤?，轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿(φ：200mm)中，置于通風(fēng)櫥中自然揮干，收集得到白色針狀晶體1.52g，經(jīng)PXRD、DSC及FTIR表征確定為布洛芬-煙酰胺共晶。該產(chǎn)品結(jié)晶度高，晶體粒度大，表面光潔。共晶產(chǎn)率為93.1％，熔點(diǎn)為93.5℃，在40℃/75％RH條件下(加速試驗(yàn))放樣6個(gè)月，穩(wěn)定性良好。

實(shí)施例4：布洛芬-煙酰胺共晶的制備

將0.59g煙酰胺與0.99g布洛芬加入16ml丙酮中，在10℃水浴中攪拌得澄清透明溶液，轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿(φ：200mm)中，置于通風(fēng)櫥中自然揮干(室溫為10℃)，收集得到白色針狀晶體1.54g，經(jīng)PXRD、DSC及FTIR表征確定為布洛芬-煙酰胺共晶。共晶產(chǎn)率為97.5％，熔點(diǎn)為93.8℃。

實(shí)施例5：共晶溶解度測(cè)定

分別稱取布洛芬原料藥和布洛芬-煙酰胺共晶(相當(dāng)于布洛芬20mg)置50ml去離子水中，在25℃/37℃下磁力攪拌子攪拌24h，過(guò)0.22μm濾膜，使用高效液相色譜法測(cè)定溶液中布洛芬的濃度。

布洛芬原料藥及布洛芬-煙酰胺共晶在水中的溶解度，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 水中布洛芬溶解度

^*：p＜0.05

與布洛芬單獨(dú)晶體相比，布洛芬-煙酰胺共晶在水中的溶解度有顯著提高。

實(shí)施例5：溶出度測(cè)定

采用ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司)，根據(jù)中國(guó)藥典2015版通則0931第二法(槳法)測(cè)定布洛芬與所述布洛芬-煙酰胺共晶的溶出度，分別稱取布洛芬原料藥和布洛芬-煙酰胺共晶(相當(dāng)于布洛芬15mg)，置900ml去離子水中，控制水溫為37℃，溶出儀轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，分別于5、10、15、20、40、60、90、120分鐘取樣，過(guò)濾后于264nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出度。結(jié)果見(jiàn)附圖9。

布洛芬-煙酰胺共晶可顯著提高布洛芬在水中的溶出速度和程度。

實(shí)施例6：溶劑揮發(fā)過(guò)程中析出晶體的布洛芬與煙酰胺比例測(cè)定

為確定溶劑揮發(fā)法制備共晶過(guò)程中布洛芬與煙酰胺以等摩爾結(jié)合析出共晶，而非某單組分先析出，然后再析出共晶而影響共晶純度，在溶劑揮發(fā)開(kāi)始析出晶體直至完全析出的過(guò)程中，我們隨機(jī)采集容器壁上的晶體，采用高效液相色譜法測(cè)定其中布洛芬及煙酰胺含量，結(jié)果表明在溶劑揮發(fā)析出晶體的全程中，布洛芬和煙酰胺的摩爾比均為1∶1，說(shuō)明兩組分是以等摩爾比結(jié)合形成共晶。