本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含芐氧基苯基的酚類化合物、其制備方法、并包含其藥物制劑及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康、僅次于心腦血管疾病的全球第二大致死疾病。我國惡性腫瘤的發(fā)病率每年遞增約2.5％，死亡率則以每年1.3％的速度增長。炎癥是影響人類健康的主要疾病。近年來，亞洲地區(qū)的發(fā)病率較十幾年前增加了3-8.5倍。

隨著對(duì)以上疾病的深入研究，發(fā)現(xiàn)sphk呈高表達(dá)水平(biochimie2010，92，707-715)。sphk分為兩種亞型，sphk1和sphk2(j.med.chem2015，58，1879-1899)。目前發(fā)現(xiàn)的sphk抑制劑主要為鞘氨醇衍生物，其中safingol已進(jìn)入i期臨床研究，用于治療實(shí)體瘤，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其可以抑制細(xì)胞募集、減少血管壁通透性，對(duì)炎癥產(chǎn)生抑制作用；另一個(gè)sphk抑制劑為底物鞘氨醇類似物dms，也被報(bào)道具有相似活性，已完成臨床前研究。另外，噻唑類sphk抑制劑ski-ii可以有效抑制炎癥因子il-1β、il-6、il-10等的表達(dá)(acschembiol2015，10，225-233)，有力地證明了sphk抑制劑可以用于治療某些疾病(fasebj2009，23，143-52；carcinogenesis2010，31，1787-1793)。

由于癌癥和炎癥性疾病的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，其病理過程機(jī)制非常復(fù)雜，因此，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的sphk抑制劑來緩解癌癥和炎癥性腸病迫在眉睫。研究人員基于此研究思路發(fā)現(xiàn)了含芐氧基苯基的酚類化合物，其對(duì)sphk的抑制作用優(yōu)于陽性對(duì)照dms。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類含芐氧基苯基的三酚類化合物及其藥學(xué)上可接受鹽、其制備方法、藥物組合物以及其在制備預(yù)防和/或治療與sphk功能異常相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供如通式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

表示苯基、萘基或含有0、1、2、3個(gè)雜原子的五元或六元芳雜環(huán)基，雜原子選自氮原子、硫原子或氧原子；

r1選自氫、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基?；1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，其中雜原子選自n、o、s；其中r1是單取代、雙取代、三取代或四取代；

a為其中r2表示單取代、雙取代、三取代或四取代羥基；

x為o，s或nh。

優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽如下述通式(ia)表示：

其中：

表示苯基、萘基或含有0、1、2、3個(gè)雜原子的五元或六元芳雜環(huán)基，雜原子選自氮原子、硫原子或氧原子；優(yōu)選苯基；

r1選自氫、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基?；1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，其中雜原子選自n、o、s；其中r1是單取代、雙取代、三取代或四取代；

a為其中r2表示單取代、雙取代、三取代或四取代羥基；

x為o，s或nh，優(yōu)選o。

優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽如下述通式(ib)表示：

其中：

表示苯基、萘基或含有0、1、2、3個(gè)雜原子的五元或六元芳雜環(huán)基，雜原子選自氮原子、硫原子或氧原子；

r1選自氫、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基酰基、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，其中雜原子選自n、o、s；其中r1是單取代、雙取代、三取代或四取代；

a為其中r2表示單取代、雙取代、三取代或四取代羥基；

x為o，s或nh。

優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽如通式(i)、(ia)(ib)表示，其中x為o，為r1選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基?；?、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，其中雜原子選自n、o、s，a為其中r2表示單取代、雙取代、三取代或四取代羥基。

優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽如通式(i)、(ia)(ib)表示，其中x為o，為r1選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基?；?、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，其中雜原子選自n、o、s，a為其中r2表示單取代、雙取代、三取代或四取代羥基。

優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽如通式(i)、(ia)(ib)表示，其中x為o，為r1選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基?；?、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，其中雜原子選自n、o、s，a為其中r2表示單取代、雙取代、三取代或四取代羥基。

以上化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，a優(yōu)選鹵素選自氟、氯、溴、碘，r1優(yōu)選甲基、甲氧基、叔丁基、萘基、氨基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基。

最優(yōu)選的化合物選自如下群組：

本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供第一方面所述化合物的制備方法，本發(fā)明的通式(i)化合物可用下述方法制備：

當(dāng)為苯基，a為r2時(shí)，x為o，s，nh時(shí)化合物的制備方法為：

間(或?qū)?羥基苯甲醛與反應(yīng)得化合物(ii)，化合物(iii)與水合肼反應(yīng)得化合物(iv)，化合物(iv)與化合物(ii)反應(yīng)得通式(i)化合物。

間(或?qū)?羥基苯甲醛與反應(yīng)的溫度優(yōu)選80℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選3小時(shí)，反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選dmf，反應(yīng)液中優(yōu)選加入碳酸鉀作為堿。

化合物(iii)與水合肼反應(yīng)為回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選36小時(shí)，反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙醇。

化合物(iv)與化合物(ii)為回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選6小時(shí)，反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙醇。

當(dāng)為苯基，a為時(shí)，化合物的制備方法為：

間(或?qū)?羥基苯甲醛與反應(yīng)得化合物(ii)，化合物(iii)與水合肼反應(yīng)得化合物(iv)，化合物(iv)與化合物(ii)得通式(i)化合物。

間(或?qū)?羥基苯甲醛與反應(yīng)的溫度優(yōu)選80℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選3小時(shí)，反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選dmf，反應(yīng)液中優(yōu)選加入碳酸鉀作為堿。

化合物(iii)與水合肼反應(yīng)為回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選36小時(shí)，反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙醇。

化合物(iv)與化合物(ii)為回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選6小時(shí)，反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙醇。

通式(i)所述的化合物，可以采用常見的分離方法進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、柱層析等。

本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物的藥物組合物。

本發(fā)明所述的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。

本發(fā)明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。

本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0.01-1000mg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑型的不同偏離次范圍。

本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述藥物組合物在制備預(yù)防或治療sphk功能異常相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。其中，所述的與sphk功能異常相關(guān)的疾病包括癌癥、炎癥性疾病。所述的癌癥包括結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌；所述的炎癥性疾病包括炎癥性腸病、肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥。

有益技術(shù)效果：

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，所述的化合物對(duì)sphk有較強(qiáng)的抑制作用，該類化合物與其藥用制劑可以用于治療sphk功能異常導(dǎo)致的一系列疾病，例如結(jié)腸癌、肝癌、炎癥性腸病、肝炎、哮喘、發(fā)性硬化癥等。此外，本發(fā)明提供的制備方法具有反應(yīng)條件溫和、原料豐富易得、操作及后處理簡單等特點(diǎn)。

附圖說明

圖1本發(fā)明化合物syl1828對(duì)結(jié)腸炎的抑制活性

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(2-甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(2-甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入2-甲基芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.5g，收率81％，熔點(diǎn)35-38℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.00(s，1h)，7.54-7.47(m，3h)，7.47-7.40(m，1h)，7.33-7.20(m，4h)，5.11(s，2h)，2.40(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(2-甲基芐氧基)苯甲醛(0.307g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.28g，收率52.5％。熔點(diǎn)123-126℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.53(s，1h)，9.13(s，2h)，8.82(s，1h)，8.37(s，1h)，7.42(d，j＝7.2hz，1h)，7.37(d，j＝7.8hz，1h)，7.33(d，j＝4.4hz，1h)，7.29-7.16(m，4h)，7.07(m，1h)，6.91(s，2h)，5.12(s，2h)，2.33(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o5(m+h)⁺393.1445，found393.1442.

實(shí)施例2

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(3-甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(3-甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-甲基芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得透明油狀物1.6g，收率83％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.50-7.40(m，3h)，7.32-7.20(m，4h)，7.15(d，j＝7.3hz，1h)，5.08(s，3h)，2.37(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(3-甲基芐氧基)苯甲醛(0.307g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.3g，收率56.2％。熔點(diǎn)155-158℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.53(s，1h)，9.03(s，3h)，8.36(s，1h)，7.34(m，2h)，7.26(m，4h)，7.13(d，j＝6.7hz，1h)，7.05(d，j＝8.1hz，1h)，6.91(s，2h)，5.09(s，2h)，2.31(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o5(m+h)⁺393.1445，found393.1441.

實(shí)施例3

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(4-甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-甲基芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.56g，收率84.3％，熔點(diǎn)26-29℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.47(m，3h)，7.33(d，j＝7.9hz，2h)，7.28-7.22(m，1h)，7.21(d，j＝7.9hz，2h)，5.09(s，2h)，2.37(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-甲基芐氧基)苯甲醛(0.307g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.33g，收率61.9％。熔點(diǎn)213-216℃。

¹hmr(400mhz，dmso)δ11.52(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.35(s，1h)，7.38-7.31(m，3h)，7.29(s，1h)，7.24(d，j＝7.4hz，1h)，7.19(d，j＝7.7hz，2h)，7.04(d，j＝7.9hz，1h)，6.90(s，2h)，5.09(s，2h)，2.29(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o5(m+h)⁺393.1445，found393.1441.

實(shí)施例4

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(2-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(2-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入2-三氟甲基芐溴(2.15g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得透明油狀物1.78g，收率77％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.71(t，j＝7.7hz，2h)，7.57(t，j＝7.6hz，1h)，7.52-7.40(m，4h)，7.26-7.20(m，1h)，5.31(s，2h).

ms(esi)m/z281.0775(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(2-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.4g，收率66.6％，熔點(diǎn)206-209℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.11(s，3h)，8.37(s，1h)，7.83-7.75(m，2h)，7.72(t，j＝7.6hz，1h)，7.58(t，j＝7.6hz，1h)，7.37(t，j＝7.8hz，1h)，7.33-7.24(m，2h)，7.05(d，j＝7.8hz，1h)，6.90(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18f3n2o5(m+h)⁺447.1162，found447.1162.

實(shí)施例5

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(3-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-三氟甲基芐溴(2.15g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得透明油狀物1.82g，收率79％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s，1h)，7.73(s，1h)，7.62(t，j＝8.6hz，2h)，7.50(m，4h)，7.30-7.23(m，1h)，5.17(s，2h).

ms(esi)m/z281.0775(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.38g，收率63.3％，熔點(diǎn)208-210℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.55(s，1h)，9.06(s，3h)，8.37(s，1h)，7.83(s，1h)，7.79(d，j＝7.4hz，1h)，7.70(d，j＝7.6hz，1h)，7.64(m，1h)，7.43-7.31(m，2h)，7.27(d，j＝7.3hz，1h)，7.08(d，j＝8.0hz，1h)，6.91(s，2h)，5.25(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18f3n2o5(m+h)⁺447.1162，found447.1159.

實(shí)施例6

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(4-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-三氟甲基芐溴(2.15g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得透明油狀物1.5g，收率65％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，2h)，7.57(d，j＝8.0hz，2h)，7.47(m，3h)，7.29-7.23(m，1h)，5.19(s，2h).

ms(esi)m/z281.0776(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.28g，收率46.4％，熔點(diǎn)128-131℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.12(s，3h)，8.36(s，1h)，7.75(d，j＝8.0hz，2h)，7.69(d，j＝8.0hz，2h)，7.41-7.30(m，2h)，7.26(d，j＝7.6hz，1h)，7.07(m，1h)，6.91(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18f3n2o5(m+h)⁺447.1162，found447.1159.

實(shí)施例7

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(4-氟芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-氟芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-氟芐溴(1.7g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.72g，收率91％，熔點(diǎn)64-67℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.51-7.45(m，3h)，7.42(m，2h)，7.29-7.20(m，1h)，7.09(t，j＝8.7hz，2h)，5.09(s，2h).

ms(esi)m/z231.0811(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-氟芐氧基)苯甲醛(0.31g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.33g，收率61.3％，熔點(diǎn)202-205℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.06(s，3h)，8.37(s，1h)，7.49-7.39(m，1h)，7.32m，5h)，7.15(t，j＝8.4hz，1h)，7.06(d，j＝7.6hz，1h)，6.92(s，2h)，5.17(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18fn2o5(m+h)⁺397.1194，found397.1193.

實(shí)施例8

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(3-氯芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(3-氯氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-氯芐溴(1.84g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得透明油狀物1.5g，收率74％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.48(m，4h)，7.32(s，3h)，7.28-7.19(m，1h)，5.09(s，2h).

ms(esi)m/z247.0517(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(3-氯芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.34g，收率60.7％，熔點(diǎn)139-142℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.02(s，3h)，8.36(s，1h)，7.53(s，1h)，7.42(m，2h)，7.40-7.29(m，3h)，7.26(d，j＝7.3hz，1h)，7.06(m，1h)，6.91(s，2h)，5.16(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18cln2o5(m+h)⁺413.0899，found413.0898.

實(shí)施例9

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(4-氯芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-氯氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-氯芐溴(1.84g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.7g，收率75％，熔點(diǎn)39-41℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.52-7.43(m，3h)，7.37(s，4h)，7.24(m，1h)，5.09(s，2h).

ms(esi)m/z247.0517(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-氯芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.3g，收率53.5％，熔點(diǎn)199-202℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.10(s，2h)，8.36(s，1h)，7.49(d，j＝8.5hz，2h)，7.44(d，j＝8.5hz，2h)，7.34(m，2h)，7.25(d，j＝7.4hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.91(s，2h)，5.14(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18cln2o5(m+h)⁺413.0899，found413.0898.

實(shí)施例10

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(4-氰基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-氰基氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-氰基芐溴(1.75g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.3g，收率68.4％，熔點(diǎn)85-88℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s，1h)，7.77(s，1h)，7.68(d，j＝7.8hz，1h)，7.64(d，j＝7.8hz，1h)，7.52(m，3h)，7.48-7.44(m，1h)，7.26(m，1h)，5.16(s，3h).

ms(esi)m/z238.0858(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-氰基芐氧基)苯甲醛(0.32g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.33g，收率60.2％，熔點(diǎn)168-170℃。

¹hnmr(400mhz，acetone)δ10.77(s，1h)，8.45(s，1h)，8.17(s，2h)，7.94(s，1h)，7.88(d，j＝7.8hz，1h)，7.76(d，j＝7.7hz，1h)，7.65(t，j＝7.7hz，1h)，7.48(s，1h)，7.37(t，j＝7.8hz，1h)，7.32(d，j＝7.6hz，1h)，7.10(m，j＝5.2hz，3h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc25h26n2o5(m+h)⁺404.1236，found404.1241.

實(shí)施例11

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-萘甲基氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-萘甲氧基苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-萘甲氧基溴(1.97g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.5g，收率69.7％，熔點(diǎn)44-46℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.98(s，1h)，8.10(d，j＝7.7hz，1h)，8.01-7.90(m，2h)，7.68(d，j＝6.8hz，1h)，7.62(m，1h)，7.60-7.48(m，5h)，7.45-7.39(m，1h)，5.63(s，2h).

ms(esi)m/z263.3018(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-萘甲氧基苯甲醛(0.36g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.1g，收率17.1％，熔點(diǎn)127-130℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.55(s，1h)，9.02(s，3h)，8.39(s，1h)，8.11(d，j＝7.7hz，1h)，7.96(m，2h)，7.70(d，j＝6.7hz，1h)，7.64-7.47(m，3h)，7.44-7.35(m，2h)，7.30(s，1h)，7.15(d，j＝7.4hz，1h)，6.92(s，2h)，5.60(s，2h).

hrmscalcd.forc22h21n2o6(m+h)⁺429.1445，found429.1445.

實(shí)施例12

(e)-n′-((3-芐甲基氧基)苯亞甲基)苯并咪唑-5-碳酰肼

(1)3-芐氧基苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入芐溴(1.52g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.5g，收率85.7％，熔點(diǎn)℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.42(m，8h)，7.25(m，1h)，5.13(s，2h).

ms(esi)m/z213.2406(m+h)⁺.

(2)苯并咪唑-5-碳酰肼的制備

將苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.66g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.8g白色固體，收率67.7％，熔點(diǎn)236-239℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ12.48(s，1h)，9.69(s，1h)，8.28(s，1h)，8.07(s，1h)，7.68(d，j＝8.1hz，1h)，7.58(s，1h)，4.47(s，2h).

ms(esi)m/z177.0768(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-芐氧基苯甲醛(0.29g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入苯并咪唑-5-碳酰肼(0.29g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.31g，收率61.6％，熔點(diǎn)222-225℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ12.74(s，1h)，11.86(s，1h)，8.44(s，1h)，8.36(s，1h)，8.23(s，1h)，7.80(d，j＝7.9hz，1h)，7.67(d，j＝8.2hz，1h)，7.47(m，2h)，7.36(m，5h)，7.08m，1h)，5.15(s，2h).

hrmscalcd.forc22h19n4o2(m+h)⁺371.1503，found371.1496.

實(shí)施例13

(e)-4-羥基n′-(4-(芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-芐氧基苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入溴化芐(1.54，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.5g，收率85.7％，熔點(diǎn)℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.88-7.80(d，j＝8.7hz，2h)，7.49-7.30(m，5h)，7.08(d，j＝8.7hz，2h)，5.15(s，2h).

ms(esi)m/z213.2406(m+h)⁺.

(2)標(biāo)題化合物的制備

將4-芐氧基苯甲醛(0.29g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入4-羥基苯甲酰肼(0.3g，1.97mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.35g，收率73.8％，熔點(diǎn)220-223℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.50(s，1h)，10.08(s，1h)，8.36(s，1h)，7.79(d，j＝8.4hz，2h)，7.64(d，j＝7.6hz，2h)，7.45(d，j＝7.2hz，2h)，740(t，j＝7.2hz，2h)，7.37(m，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，6.84(d，j＝8.4hz，2h)，，5.15(s，2h).

hrmscalcd.forc21h19n2o3(m+h)⁺347.1390，found347.1380.

實(shí)施例14

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(2-氯芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(2-氯芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.50g，4.06mmol)溶于8mldmf中，加入2-氯芐溴(1.00g，4.87mmol)，碳酸鉀(0.84g，6.08mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體0.77g，收率76.6％，熔點(diǎn)32-34℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s，1h)，7.60-7.53(m，1h)，7.49(m，3h)，7.42m，1h)，7.32-7.24(m，3h)，5.23(s，2h).

ms(esi)m/z247.0509(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

1hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(2-氯芐氧基)苯甲醛(0.30g，1.22mmol)溶于15ml甲醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.28g，1.52mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.31g，收率61.8％。熔點(diǎn)208-210℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.53(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.37(s，1h)，7.62(t，j＝4.8hz，1h)，7.51(t，j＝5.2hz，1h)，7.43-7.36(m，3h)，7.34(d，j＝9.6hz，1h)，7.27(d，j＝7.7hz，1h)，7.07(d，j＝8.0hz，1h)，6.90(s，2h)，5.19(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18n2o5cl(m+h)⁺413.0899，found413.0886.

實(shí)施例15

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(3-甲氧基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(2-氯芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.50g，4.14mmol)溶于8mldmf中，加入3-甲氧基芐溴(1.00g，4.97mmol)，碳酸鉀(0.86g，6.22mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得無色透明油狀物0.74g，收率74.4％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.95(s，1h)，7.49-7.39(m，3h)，7.30(t，j＝7.9hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，7.04-6.96(m，2h)，6.86(d，j＝8.4hz，1h)，5.08(s，2h)，3.80(s，3h).

ms(esi)m/z243.1094(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(3-甲氧基芐氧基)苯甲醛(0.30g，1.24mmol)溶于15ml甲醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.28g，1.55mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.31g，收率61.2％。熔點(diǎn)180-183℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.52(s，1h)，9.04(s，3h)，8.35(s，1h)，7.39-7.21(m，4h)，7.09-6.97(m，3h)，6.96-6.85(m，3h)，5.12(s，2h)，3.75(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o6(m+h)⁺409.1394，found409.1382.

實(shí)施例16

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(2-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(2-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.52g，4.25mmol)溶于8mldmf中，加入2-腈基芐溴(1.00g，5.10mmol)，碳酸鉀(0.88g，6.38mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體0.92g，收率91.4％，熔點(diǎn)54-56℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.59-7.52(m，1h)，7.52-7.37(m，4h)，7.34-7.24(m，3h)，5.21(s，2h).

ms(esi)m/z238.0990(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(2-腈基芐氧基)苯甲醛(0.30g，1.26mmol)溶于15ml甲醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.29g，1.58mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.30g，收率58.9％。熔點(diǎn)238-241℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.54(s，1h)，9.07(s，3h)，8.37(s，1h)，7.90(d，j＝7.7hz，1h)，7.75(d，j＝4.3hz，2h)，7.62-7.51(m，1h)，7.45-7.24(m，3h)，7.09(d，j＝8.1hz，1h)，6.90(s，2h)，5.28(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18n3o5(m+h)⁺404.1241，found404.1228.

實(shí)施例17

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(4-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.52g，4.25mmol)溶于8mldmf中，加入4-腈基芐溴(1.00g，5.10mmol)，碳酸鉀(0.88g，6.38mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體0.78g，收率76.9％，熔點(diǎn)87-89℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.70(d，j＝8.0hz，2h)，7.56(d，j＝8.0hz，2h)，7.54-7.44(m，3h)，7.24(s，1h)，5.19(s，2h).

ms(esi)m/z238.0954(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-腈基芐氧基)苯甲醛(0.30g，1.26mmol)溶于15ml甲醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.29g，1.58mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.35g，收率68.6％。熔點(diǎn)242-245℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.53(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.36(s，1h)，7.86(d，j＝7.8hz，2h)，7.66(d，j＝7.9hz，2h)，7.42-7.21(m，3h)，7.06(d，j＝8.1hz，1h)，6.90(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18n3o5(m+h)⁺404.1241，found404.1229.

實(shí)施例18

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(2-甲氧基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.50g，4.14mmol)溶于8mldmf中，加入2-甲氧基芐溴(1.00g，4.97mmol)，碳酸鉀(0.86g，6.22mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體0.76g，收率76.7％，熔點(diǎn)66-69℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.51(s，1h)，7.49-7.40(m，3h)，7.31(t，j＝7.9hz，1h)，7.26(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(t，j＝7.5hz，1h)，6.92(d，j＝8.2hz，1h)，5.17(s，2h)，3.87(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將3-(2-甲氧基芐氧基)苯甲醛(0.30g，1.26mmol)溶于15ml甲醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.29g，1.58mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體0.32g，收率63.2％。熔點(diǎn)162-165℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.52(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.36(s，1h)，7.41(d，j＝7.5hz，1h)，7.36(d，j＝7.9hz，1h)，7.32(d，j＝7.1hz，2h)，7.23(d，j＝7.6hz，1h)，7.09-7.00(m，1h)，6.96(t，j＝7.4hz，1h)，6.90(s，2h)，5.10(s，2h)，3.84(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o6(m+h)⁺409.1394，found409.1383.

實(shí)施例19

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-芐氧基苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-芐氧基苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入芐溴(1.53g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.44g，收率83.0％，熔點(diǎn)65-67℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.84(d，j＝8.4hz，2h)，7.47-7.30(m，5h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.15(s，2h).

ms(esi)m/z213.0903(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-芐氧基苯甲醛(0.29g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.28g，收率55.1％。熔點(diǎn)214-216℃。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.38(s，1h)，8.94(s，3h)，8.33(s，1h)，7.61(d，j＝8.2hz，2h)，7.45(d，j＝7.4hz，2h)，7.39(t，j＝7.4hz，2h)，7.36-7.28(m，1h)，7.07(d，j＝8.1hz，2h)，6.89(s，2h)，5.14(s，2h).

hrmscalcd.forc21h19o5n2(m+h)⁺379.1288，found379.1277.

實(shí)施例20

(e)-3，4，5-三羥基n′-(4-(3-氟芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-氟芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-氟芐溴(1.69g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.69g，收率90.0％，熔點(diǎn)41-43℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.85(d，j＝8.4hz，2h)，7.43-7.32(m，1h)，7.20(d，j＝7.7hz，1h)，7.15(d，j＝9.7hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.03(d，j＝10.4hz，1h)，5.15(s，2h).

ms(esi)m/z231.0809(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(0.31g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.21g，收率54.1％。熔點(diǎn)206-208℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.41(s，1h)，9.01(s，3h)，8.35(s，1h)，7.64(d，j＝8.2hz，2h)，7.45(q，j＝7.4hz，1h)，7.31(d，j＝7.3hz，2h)，7.17(t，j＝8.6hz，1h)，7.10(d，j＝8.1hz，2h)，6.91(s，2h)，5.19(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18o5n2f(m+h)⁺397.1194，found397.1181.

實(shí)施例21

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(4-氟芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(4-氟芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-氟芐溴(1.69g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.71g，收率91.0％，熔點(diǎn)95-97℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.85(d，j＝8.2hz，2h)，7.48-7.35(m，2h)，7.18-6.97(m，4h)，5.11(s，2h).

ms(esi)m/z231.0810(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(4-氟芐氧基)苯甲醛(0.31g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.30g，收率56.1％。熔點(diǎn)236-238℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.39(s，1h)，8.99(s，3h)，8.33(s，1h)，7.62(d，j＝8.3hz，2h)，7.50(t，j＝6.9hz，3h)，7.21(t，j＝8.7hz，2h)，7.07(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.12(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18o5n2f(m+h)⁺397.1194，found397.1181.

實(shí)施例22

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(4-氯芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(4-氯芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-氯芐溴(1.84g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.79g，收率89.2％，熔點(diǎn)69-71℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.84(d，j＝8.4hz，2h)，7.37(s，4h)，7.06(d，j＝8.4hz，2h)，5.12(s，2h).

ms(esi)m/z247.0514(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(4-氯芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.32g，收率57.5％。熔點(diǎn)243-245℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.42(s，1h)，9.14(s，2h)，8.80(s，1h)，8.35(s，1h)，7.64(d，j＝8.2hz，2h)，7.48(q，j＝8.3hz，4h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，6.92(s，2h)，5.16(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18o5n2cl(m+h)⁺413.0899，found413.0888.

實(shí)施例23

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(2-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(2-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入2-三氟甲基芐溴(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.95g，收率85.2％，熔點(diǎn)39-41℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.71(t，j＝7.9hz，2h)，7.59(t，j＝7.6hz，1h)，7.46(t，j＝7.7hz，1h)，7.08(d，j＝8.3hz，2h)，5.36(s，2h).

ms(esi)m/z281.0776(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)^+.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(2-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.30g，收率50.0％。熔點(diǎn)190-192℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.12(s，2h)，8.78(s，1h)，8.34(s，1h)，7.85-7.68(m，3h)，7.68-7.54(m，3h)，7.08(d，j＝8.3hz，2h)，6.90(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n2f3(m+h)⁺447.1162，found447.1147.

實(shí)施例24

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(3-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-三氟甲基芐溴(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體2.08g，收率91.0％，熔點(diǎn)39-41℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.71(s，1h)，7.63(d，j＝8.0hz，2h)，7.53(t，j＝7.8hz，1h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，5.20(s，2h).

ms(esi)m/z281.0775(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.32g，收率53.3％。熔點(diǎn)188-190℃。

1hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.11(s，2h)，8.80(s，1h)，8.34(s，1h)，7.82(s，1h)，7.77(d，j＝7.6hz，1h)，7.70(d，j＝7.8hz，1h)，7.63(d，j＝7.8hz，3h)，7.10(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.26(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n2f3(m+h)⁺447.1162，found447.1148.

實(shí)施例25

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(4-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(4-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-三氟甲基芐溴(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體2.11g，收率92.0％，熔點(diǎn)50-52℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.67(d，j＝8.0hz，2h)，7.56(d，j＝8.0hz，2h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.21(s，2h).

ms(esi)m/z281.0778(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(4-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.38g，收率62.0％。熔點(diǎn)248-250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.76(d，j＝7.9hz，2h)，7.67(d，j＝8.2hz，2h)，7.63(d，j＝8.2hz，2h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n2f3(m+h)⁺447.1162，found447.1148.

實(shí)施例26

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(2-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(2-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入2-腈基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.65g，收率85.2％，熔點(diǎn)92-94℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.88(d，j＝8.4hz，2h)，7.74(d，j＝7.7hz，1h)，7.70-7.61(m，2h)，7.54-7.43(m，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，2h)，5.35(s，2h).

ms(esi)m/z238.0857(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(2-腈基芐氧基)苯甲醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.31g，收率57.5％。熔點(diǎn)259-261℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.41(s，1h)，9.12(s，2h)，8.78(s，1h)，8.35(s，1h)，7.91(s，1h)，7.74(s，2h)，7.65(s，2h)，7.58(s，1h)，7.12(s，2h)，6.90(s，2h)，5.29(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n3(m+h)⁺404.1241，found404.1227.

實(shí)施例27

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(3-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-腈基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.65g，收率85.2％，熔點(diǎn)90-92℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.75(s，1h)，7.66(t，j＝9.0hz，2h)，7.52(t，j＝7.8hz，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.18(s，2h).

ms(esi)m/z238.0857(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(3-腈基芐氧基)苯甲醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.32g，收率58.3％。熔點(diǎn)257-259℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.93(s，1h)，7.80(s，2h)，7.62(s，3h)，7.09(s，2h)，6.89(s，2h)，5.21(s，3h).

hrmscalcd.forc22h18o5n3(m+h)⁺404.1241，found404.1227.

實(shí)施例28

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(4-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(4-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-腈基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.85g，收率89.5％，熔點(diǎn)107-109℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.69(d，j＝8.0hz，2h)，7.55(d，j＝8.0hz，2h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，5.21(s，2h).

ms(esi)m/z238.0856(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(4-腈基芐氧基)苯甲醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.32g，收率58.5％。熔點(diǎn)265-267℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.12(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.86(s，2h)，7.64(s，4h)，7.08(s，2h)，6.89(s，2h)，5.26(s，3h).

hrmscalcd.forc22h18o5n3(m+h)⁺404.1241，found404.1226.

實(shí)施例29

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(4-甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(4-甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-甲基芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.74g，收率94.3％，熔點(diǎn)66-68℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.83(d，j＝8.5hz，2h)，7.32(d，j＝7.7hz，2h)，7.21(d，j＝7.8hz，2h)，7.07(d，j＝8.5hz，2h)，5.11(s，2h)，2.37(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(4-甲基芐氧基)苯甲醛(0.31g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.28g，收率53.5％。熔點(diǎn)243-245℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.38(s，1h)，9.11(s，2h)，8.77(s，1h)，8.32(s，1h)，7.60(d，j＝8.2hz，2h)，7.33(d，j＝7.6hz，2h)，7.19(d，j＝7.6hz，2h)，7.05(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h)，2.29(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21o5n2(m+h)⁺393.1445，found393.1431.

實(shí)施例30

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(4-叔丁基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(4-叔丁芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-叔丁基芐溴(2.03g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體2.110g，收率94.3％，熔點(diǎn)72-74℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.84(d，j＝8.4hz，2h)，7.44(d，j＝8.1hz，2h)，7.37(d，j＝8.0hz，2h)，7.09(d，j＝8.4hz，2h)，5.12(s，2h)，1.34(s，9h).

ms(esi)m/z269.1528(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(4-叔丁芐氧基)苯甲醛0.36g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.35g，收率60.0％。熔點(diǎn)232-234℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.39(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(d，j＝8.2hz，2h)，7.38(d，j＝6.3hz，4h)，7.06(d，j＝8.2hz，2h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h)，1.26(s，9h).

hrmscalcd.forc25h27o5n2(m+h)⁺435.1914，found435.1899.

實(shí)施例31

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(2-甲氧基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(2-甲氧基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入2-甲氧基基芐溴(1.80g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得無色油狀物1.61g，收率82.0％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s，1h)，7.84(d，j＝8.3hz，2h)，7.43(d，j＝7.5hz，1h)，7.33(t，j＝7.9hz，1h)，7.10(d，j＝8.4hz，2h)，6.99(t，j＝7.5hz，1h)，6.93(d，j＝8.3hz，1h)，5.20(s，2h)，3.87(s，3h).

ms(esi)m/z243.1003(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(2-甲氧基芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.31g，收率55.3％。熔點(diǎn)。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.38(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(s，2h)，7.36(d，j＝24.5hz，2h)，7.05(s，3h)，6.95(s，1h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h)，3.82(s，4h).

hrmscalcd.forc22h21o6n2(m+h)⁺409.1394，found409.1374.

實(shí)施例32

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(3-甲氧基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-甲氧基基芐溴(1.80g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得無色油狀物1.58g，收率80.0％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s，1h)，7.83(d，j＝8.4hz，2h)，7.32(t，j＝7.9hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.00(d，j＝7.7hz，1h)，6.98(s，1h)，6.89(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，5.13(s，2h)，3.82(s，3h).

ms(esi)m/z243.1011(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80c回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.30g，收率53.4％。熔點(diǎn)202-204℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.39(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(d，j＝8.3hz，2h)，7.30(t，j＝8.0hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.02(s，2h)，6.89(s，3h)，5.12(s，2h)，3.75(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21o6n2(m+h)⁺409.1394，found409.1379.

實(shí)施例33

(e)-4-羥基-n′-(4-(3-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-腈基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固體1.65g，收率85.2％，熔點(diǎn)90-92℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.75(s，1h)，7.66(t，j＝9.0hz，2h)，7.52(t，j＝7.8hz，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.18(s，2h).

ms(esi)m/z238.0857(m+h)⁺.

(2)標(biāo)題化合物的制備

將4-(2-腈基芐氧基)苯甲醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入4-羥基苯甲酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.35g，收率69.5％。熔點(diǎn)237-239℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.44(s，1h)，10.00(s，1h)，8.36(s，1h)，7.91(s，1h)，7.79(d，j＝7.8hz，4h)，7.71-7.54(m，3h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，6.84(d，j＝8.2hz，2h)，5.21(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o3n3(m+h)⁺372.1343，found372.1328.

實(shí)施例34

(e)-4-羥基-n′-(3-(3-三氟甲基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-三氟甲基芐溴(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得無色油狀物2.52g，收率90.2％，熔點(diǎn)92-94℃。

(2)標(biāo)題化合物的制備

將3-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入4-羥基苯甲酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，得白色固體0.42g，收率74.1％。熔點(diǎn)188-190℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.64(s，1h)，10.10(s，1h)，8.39(s，1h)，7.83(s，1h)，7.79(d，j＝8.2hz，3h)，7.70(d，j＝7.7hz，1h)，7.64(t，j＝7.8hz，1h)，7.36(d，j＝7.8hz，2h)，7.29(d，j＝7.7hz，1h)，7.09(d，j＝8.2hz，1h)，6.84(d，j＝8.3hz，2h)，5.26(s，2h).

hrmscalcd.forc20h17o3n3f3(m+h)⁺372.1318，found372.1327.

實(shí)施例35

(e)-4-羥基-n′-(3-(3-甲氧基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(3-甲氧基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-甲氧基芐溴(1.80g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得無色油狀物1.69g，收率85.6％，熔點(diǎn)92-94℃。

(2)標(biāo)題化合物的制備

將3-(3-甲氧基芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入4-羥基苯甲酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，得白色固體0.36g，收率71.1％。熔點(diǎn)174-176℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.62(s，1h)，10.09(s，1h)，8.38(s，1h)，7.79(d，j＝8.2hz，2h)，7.40-7.20(m，4h)，7.06(d，j＝8.2hz，1h)，7.02(d，j＝4.9hz，2h)，6.89(s，1h)，6.84(d，j＝8.2hz，2h)，5.12(s，2h)，3.75(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21o4n2(m+h)⁺377.1496，found377.1481.

實(shí)施例36

(e)-4-羥基-n′-(3-(3-甲氧基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-叔丁基氧基)苯甲醛的制備

將2-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入4-叔丁基芐溴(2.03g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.2g，收率54.5％，熔點(diǎn)42-45℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.48(m，2h)，7.43(m，3h)，7.38(d，j＝8.4hz，2h)，7.28-7.22(m，1h)，5.08(s，2h)，1.33(s，9h).

ms(esi)m/z269.1528(m+h)⁺.

(2)標(biāo)題化合物的制備

將3-(4-叔丁基芐氧基)苯甲醛(0.36g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入4-羥基苯甲酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.28g，收率51.1％，熔點(diǎn)163-165℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.63(s，1h)，10.10(s，1h)，8.39(s，1h)，7.79(d，j＝8.3hz，2h)，7.44-7.29(m，6h)，7.26(d，j＝7.5hz，1h)，7.05(d，j＝8.2hz，1h)，6.85(d，j＝8.3hz，2h)，5.09(s，2h)，1.26(s，9h).

hrmscalcd.forc25h27o3n2(m+h)⁺403.2016，found403.2000.

實(shí)施例37

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-芐氧基)苯甲醛的制備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入溴芐(1.80g，10.5mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(yīng)3小時(shí)，加入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得無色油狀物1.58g，收率80.0％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s，1h)，7.83(d，j＝8.4hz，2h)，7.32(t，j＝7.9hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.00(d，j＝7.7hz，1h)，6.98(s，1h)，6.89(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，5.13(s，2h).

ms(esi)m/z212.3030(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點(diǎn)大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biāo)題化合物的制備

將4-(3-芐氧基)苯甲醛(0.33g，1.56mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應(yīng)6小時(shí)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.31g，收率55.3％。熔點(diǎn)135-137℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.38(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(s，2h)，7.36(d，j＝24.5hz，2h)，7.05(s，3h)，6.95(s，1h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h).

hrmscalcd.forc22h21o6n2(m+h)⁺379.3867，found379.4011.

本發(fā)明化合物的部分藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果如下：

實(shí)驗(yàn)例1：本發(fā)明化合物對(duì)sphk1和sphk2的抑制作用檢測

實(shí)驗(yàn)材料

化合物溶液的配制：準(zhǔn)確稱取3-5mg上述化合物置于1.5mlep管中，用dmso配成母液濃度為10^-2m的溶液，化合物作用濃度為100μm。

實(shí)驗(yàn)酶：人重組sphk1和sphk2，由lifetechnologies公司提供，貨號(hào)分別為pv5214和pv5216，以上酶的作用濃度分別為0.1ng/μl和1ng/μl。

儀器設(shè)備：perkinelmerenvisionenspiremultimodereader，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥理公共實(shí)驗(yàn)室提供。

實(shí)驗(yàn)方法：運(yùn)用人重組sphk1(或sphk2)與化合物在384孔板里室溫孵育5min，加入atp和酶底物sph，1000rpm震蕩1min，25度孵育60min，加入kinasequenchbuffer、anti-adpantibody、adptraceralexafluoro488，室溫避光孵育1h，檢測激發(fā)光488nm和發(fā)射光519nm下的熒光強(qiáng)度，計(jì)算100μm下的抑制率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1本發(fā)明化合物對(duì)sphk1和sphk2的抑制活性

由表1可見，本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)的sphk抑制作用，部分化合物的抑制活性好于陽性對(duì)照dms。

實(shí)驗(yàn)例2：本發(fā)明化合物syl1828對(duì)小鼠結(jié)腸炎抑制作用檢測

實(shí)驗(yàn)材料

化合物溶液的配制：準(zhǔn)確稱取50mg上述化合物置于100ml錐形瓶中，用水配成濃度為1mg/ml的溶液，給藥濃度為10mg/kg。

實(shí)驗(yàn)鼠：c57bl/6雌鼠，由南京青龍山動(dòng)物養(yǎng)殖場提供，6-8周齡，18-22g。

實(shí)驗(yàn)方法：c57bl/6雌鼠隨機(jī)分成3組(con組、dss組、dss+syl1828組)，con組給以正常水，dss+syl1828組每天腹腔注射10mg/kg藥液，dss組和dss+syl1828組前5天給以2.5％dss水，后5天給以正常水，10天后處死，取出結(jié)腸，制作石蠟切片監(jiān)測il-6的分泌情況，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖1。

由圖1可見，本發(fā)明化合物syl1828具有較強(qiáng)的結(jié)腸炎抑制作用，其抑制活性好于陽性對(duì)照5-asa。

實(shí)驗(yàn)例3：本發(fā)明化合物syl1828的抗腫瘤作用檢測

實(shí)驗(yàn)材料

化合物溶液的配制：準(zhǔn)確稱取50mg上述化合物置于100ml錐形瓶中，用水配成濃度為1mg/ml的溶液，給藥濃度為10、40mg/kg。

實(shí)驗(yàn)鼠：c57bl/6雌鼠，由南京青龍山動(dòng)物養(yǎng)殖場提供，6-8周齡，18-22g。

實(shí)驗(yàn)方法：c57bl/6雌鼠接種腫瘤細(xì)胞hepg224h后隨機(jī)分成3組(空白對(duì)照組、syl1828低劑量組、syl1828高劑量組)，每組10只，給藥組每6h尾靜脈注射藥液，24h后處死，稱量腫瘤的重量，計(jì)算抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2本發(fā)明化合物syl1828的抗腫瘤活性

由表2可見，本發(fā)明化合物syl1828具有較強(qiáng)的腫瘤抑制作用。