本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種恩格列凈的制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。

恩格列凈是德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的一種選擇性2型鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑，于2014年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。SGLT2抑制劑主要通過(guò)抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2，減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平，且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。

目前，制備恩格列凈的方法，由于合成工藝路線較為繁瑣、反應(yīng)條件苛刻不易達(dá)到，起始物料不易獲取等原因，導(dǎo)致得到的恩格列凈產(chǎn)品收率不高且質(zhì)量不穩(wěn)定。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種恩格列凈的制備方法，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)制備恩格列凈的方法合成工藝路線繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、起始物料不易獲取，導(dǎo)致得到的恩格列凈產(chǎn)品收率不高且質(zhì)量不穩(wěn)定的問(wèn)題。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種恩格列凈的制備方法，包括以下步驟：

提供化合物1的THF溶液，在惰性氣氛下，控溫-90～-85℃滴加正丁基鋰的THF溶液，攪拌處理30～60min；繼續(xù)控溫-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，攪拌反應(yīng)1～3小時(shí)后淬滅，制備得到化合物3，反應(yīng)式如下所示：

將所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后攪拌升溫至40～43℃，反應(yīng)3-5小時(shí)后淬滅，制備得到化合物4，反應(yīng)式如下所示：

將所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后攪拌處理，在惰性氣氛下，控溫-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，攪拌反應(yīng)30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，攪拌反應(yīng)2～5小時(shí)后淬滅，制備得到化合物5，反應(yīng)式如下所示：

將所述化合物5、乙醇置于反應(yīng)釜中，攪拌升溫回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脫色30～60min后，進(jìn)行熱過(guò)濾處理，收集濾液；將所述濾液升溫至55～60℃，加入晶種，降溫至45～50℃，析出白色固體后，攪拌析晶1～2小時(shí)；降溫至10～15℃，攪拌析晶1～2小時(shí)，過(guò)濾收集濾餅，經(jīng)清洗、干燥處理后得到恩格列凈(EMPA)。

本發(fā)明提供的恩格列凈的制備方法，以(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃和葡萄糖酸內(nèi)酯為起始原料經(jīng)偶聯(lián)制得中間體化合物3、醚化制得中間體化合物4、還原制得恩格列凈粗品化合物5，精制得到合格的恩格列凈成品。本發(fā)明提供的恩格列凈的制備方法，不僅制備過(guò)程簡(jiǎn)單、便捷，而且制備效率高，可獲得質(zhì)量穩(wěn)定、可控的恩格列凈產(chǎn)品。具體的，按照本發(fā)明方法制備的不同批次的恩格列凈產(chǎn)品中，化合物4、下述結(jié)構(gòu)的化合物6、化合物7、化合物8、化合物9均未檢出，下述結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體化合物10含量≤0.058％；

且得到的不同批次的恩格列凈產(chǎn)品中，最大未知單雜≤0.040％，總雜質(zhì)≤0.066％，熾灼殘?jiān)?.11％，重金屬滿足≤20ppm的標(biāo)準(zhǔn)、氯化物滿足≤0.01％的標(biāo)準(zhǔn)，恩格列凈產(chǎn)品純度≥99.39％；摩爾收率≥84.15％。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

本發(fā)明實(shí)施例提供了一種恩格列凈的制備方法，包括以下步驟：

S01.提供化合物1的THF溶液，在惰性氣氛下，控溫-90～-85℃滴加正丁基鋰的THF溶液，攪拌處理30～60min；繼續(xù)控溫-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，攪拌反應(yīng)1～3小時(shí)后淬滅，制備得到化合物3，反應(yīng)式如下所示：

S02.將所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后攪拌升溫至40～43℃，反應(yīng)3-5小時(shí)后淬滅，制備得到化合物4，反應(yīng)式如下所示：

S03.將所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后攪拌處理，在惰性氣氛下，控溫-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，攪拌反應(yīng)30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，攪拌反應(yīng)2～5小時(shí)后淬滅，制備得到化合物5，反應(yīng)式如下所示：

S04.將所述化合物5、乙醇置于反應(yīng)釜中，攪拌升溫回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脫色30～60min后，進(jìn)行熱過(guò)濾處理，收集濾液；將所述濾液升溫至55～60℃，加入晶種，降溫至45～50℃，析出白色固體后，攪拌析晶1～2小時(shí)；降溫至10～15℃，攪拌析晶1～2小時(shí)，過(guò)濾收集濾餅，經(jīng)清洗、干燥處理后得到恩格列凈(EMPA)。

上述步驟S01中，所述化合物1、所述化合物2和正丁基鋰在有機(jī)溶劑中形成反應(yīng)體系，通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)制備得到化合物3。

其中，所述化合物2可以在市場(chǎng)上購(gòu)買獲得，也可以自行制備獲得。當(dāng)自行制備所述化合物2時(shí)，所述化合物2的制備方法如下：

在反應(yīng)釜中加入葡萄糖酸內(nèi)酯、N-甲基嗎林、THF，攪拌處理，在惰性氣氛下，控溫-5～0℃，滴加三甲基氯硅烷，升溫至20～25℃，攪拌反應(yīng)15-20小時(shí)，制備得到化合物2。本發(fā)明實(shí)施例，通過(guò)堿性物質(zhì)N-甲基嗎林的作用，采用所述三甲基氯硅烷作為保護(hù)試劑，在所述葡萄糖酸內(nèi)酯的羥基上引入三甲基硅基保護(hù)基團(tuán)。

具體的，上述制備反應(yīng)在惰性氣氛中進(jìn)行，避免產(chǎn)物的氧化。所述惰性氣氛包括但不限于氮?dú)鈿夥?。由于所述三甲基氯硅烷和所述N-甲基嗎林反應(yīng)生成絡(luò)合物時(shí)放熱比較劇烈，因此，滴加所述三甲基氯硅烷，需控溫-5～0℃，以避免反應(yīng)過(guò)于劇烈。進(jìn)一步的，在滴加所述三甲基氯硅烷后，升溫至20～25℃，攪拌反應(yīng)15-20小時(shí)，具體可為15小時(shí)、16小時(shí)、17小時(shí)、18小時(shí)、19小時(shí)、20小時(shí)，以促進(jìn)絡(luò)合物與所述葡萄糖酸內(nèi)酯的反應(yīng)，制備得到化合物2。

優(yōu)選的，反應(yīng)完畢后，可加入淬滅劑淬滅反應(yīng)。本發(fā)明實(shí)施例由于化合物2的極性較小，優(yōu)選在反應(yīng)體系中加入正庚烷，降溫至-5℃?？販?5～5℃，緩慢滴加純化水淬滅，可以避免放熱反應(yīng)過(guò)于劇烈。滴加畢升至5～10℃攪拌處理，發(fā)生淬滅反應(yīng)，時(shí)間為20-40分鐘，具體可為30分鐘。

進(jìn)一步優(yōu)選的，淬滅反應(yīng)后，控溫10℃以下，反應(yīng)體系分層，收集有機(jī)相，水相再用正庚烷提取一次，合并有機(jī)相。本發(fā)明實(shí)施例控溫10℃以下，反應(yīng)體系分層效果更為良好，且利于所述反應(yīng)物2的萃取，提高產(chǎn)率。收集有機(jī)相后，依次用飽和磷酸二氫鈉水溶液、純化水、飽和氯化鈉溶液各洗滌一次，該優(yōu)選的洗滌體系，可以綜合減少反應(yīng)體系中可能引入的各種雜質(zhì)。繼續(xù)控溫10℃以下(利于萃取，提高產(chǎn)率)，分層后收集合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥后的有機(jī)相進(jìn)行過(guò)濾處理，固體料用正庚烷淋洗后收集正庚烷相，合并至有機(jī)相中?？販?0℃以下，將有機(jī)濾液減壓至干，用正庚烷帶蒸一次，獲得高純度的化合物2。

本發(fā)明實(shí)施例所述化合物1、所述化合物2之間的偶聯(lián)反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行，可以避免反應(yīng)物發(fā)生氧化，進(jìn)而提高產(chǎn)物的純度和收率。所述惰性氣氛包括但不限于氮?dú)鈿夥铡＞唧w的，將所述化合物1加入到反應(yīng)釜中后，充入惰性氣氛保護(hù)，再依次加入其他原料。

本發(fā)明實(shí)施例中，先將所述化合物1的溶液加入到反應(yīng)釜中，然后滴加正丁基鋰的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢杼幚砗?，滴加所述化合?的溶液。具體的，所述化合物1的溶液、所述正丁基鋰的溶液、所述化合物2的溶液，優(yōu)選采用同一種有機(jī)溶劑分別溶解形成。具體的，采用THF作為溶解試劑，各物質(zhì)均可以獲得較好的溶解效果。本發(fā)明實(shí)施例分別將所述化合物1、化合物2、正丁基鋰溶于TFA中，獲得相應(yīng)的化合物1的THF溶液、化合物2的THF溶液、正丁基鋰的THF溶液。優(yōu)選的，制備所述化合物3的步驟中，所述化合物1、化合物2的質(zhì)量比為(3.0～3.5):(5.5～6.0)，具體優(yōu)選為所述化合物1、化合物2的質(zhì)量比為3.2：5.9。通過(guò)上述質(zhì)量比的調(diào)控，可以在保證反應(yīng)效率的前提下，盡可能的提高化合物3的收率和純度，此外，還可以避免物料的浪費(fèi)。

由于所述正丁基鋰化學(xué)反應(yīng)活性很高，為了避免過(guò)劇反應(yīng)，滴加速度不宜過(guò)快，應(yīng)盡量緩慢滴加。滴加所述正丁基鋰的THF溶液時(shí)，溫度波動(dòng)不宜過(guò)大，需控溫-90～-85℃，一方面可以避免反應(yīng)過(guò)于劇烈，另一方面，更重要的是，此溫度可以形成條件優(yōu)異、不結(jié)塊的反應(yīng)體系，從而使得反應(yīng)充分、完全，進(jìn)而純度高、基本無(wú)雜點(diǎn)生成的產(chǎn)物。當(dāng)溫度為反應(yīng)溫度為-80～-70℃時(shí)，雖能反應(yīng)完全，但反應(yīng)體系的雜質(zhì)相對(duì)較多，產(chǎn)物純度和收益均低；當(dāng)反應(yīng)溫度低于該溫度范圍時(shí)，反應(yīng)液凝固結(jié)塊，導(dǎo)致反應(yīng)不完全。滴加完畢后，攪拌處理30～60min，使所述化合物1與所述正丁基鋰充分反應(yīng)，具體的，攪拌時(shí)間可為30min、45min、60min。基于同樣的原因，緩慢滴加所述化合物2的THF溶液時(shí)，控溫-90～-85℃，避免反應(yīng)過(guò)于劇烈。進(jìn)一步的，為了反應(yīng)物充分高效地反應(yīng)生成化合物3，攪拌反應(yīng)1～3小時(shí)，具體可為1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)等。攪拌反應(yīng)過(guò)程中，可進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)控檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。具體的，取樣后，在TCL上點(diǎn)樣，以體積比為5：1的EA：PE作為流動(dòng)相，當(dāng)TCL上原料點(diǎn)消失時(shí)，則視為反應(yīng)完全。

在反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)體系中加入淬滅劑淬滅反應(yīng)。優(yōu)選的，所述淬滅采用的淬滅劑為質(zhì)量百分濃度為20～28％的氯化銨水溶液，具體優(yōu)選為質(zhì)量百分濃度為25％的氯化銨水溶液。具體的，添加淬滅劑時(shí)，控溫10℃以下，加畢，升至室溫(15-30℃)攪拌10-20min，具體可為10min、15min、20min。本發(fā)明實(shí)施例在弱酸性條件的淬滅處理，減少固體的吸附，同時(shí)使萃取分液時(shí)兩相清晰，由于所述氯化銨的酸性合適，不會(huì)對(duì)其他的敏感基團(tuán)有太強(qiáng)的作用，比較安全。

本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選的，淬滅后，還包括對(duì)得到的產(chǎn)物依次進(jìn)行分層、萃取、洗滌和濃縮處理，具體方法為：

待產(chǎn)物體系分層后，收集有機(jī)層，水相用乙酸乙酯提后，收集乙酸乙酯相，合并有機(jī)相后，用飽和氯化鈉溶液洗滌，將洗滌后的所述有機(jī)相進(jìn)行減壓干燥處理，所述減壓干燥處理的溫度＜40℃。

該優(yōu)選的后處理方法，以乙酸乙酯作為萃取劑，不僅可以將反應(yīng)體系中的所述化合物3充分提取出來(lái)，而且可以在處理過(guò)程中避免所述偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的其他雜質(zhì)的引入；采用飽和氯化鈉溶液作為洗滌液，可以有效去除該步驟反應(yīng)體系中引入的雜質(zhì)，進(jìn)一步所述化合物3的純度；優(yōu)選的干燥方式和干燥溫度，不僅可以避免所述化合物3的損耗(如高溫分解)，而且能避免其他雜質(zhì)的引入，進(jìn)而提高所述化合物3的收率和純度。

上述步驟S02中，所述化合物3與所述甲烷磺酸在有機(jī)溶劑中形成反應(yīng)體系，經(jīng)醚化反應(yīng)制備得到化合物4。優(yōu)選的，所述化合物3和所述甲烷磺酸的質(zhì)量比為(6.0～7.0):(0.1～0.2)，具體優(yōu)選為所述化合物3和所述甲烷磺酸的質(zhì)量比為6.57：0.167。通過(guò)上述質(zhì)量比的調(diào)控，能夠在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完全，又基本無(wú)雜質(zhì)產(chǎn)生，從而可以在保證反應(yīng)效率的前提下，盡可能的提高化合物4的收率和純度。

本發(fā)明實(shí)施例以甲醇作為反應(yīng)溶劑，不僅效果好，且后續(xù)在產(chǎn)物中容易去除。本發(fā)明實(shí)施例中，所述醚化反控溫40～43℃。反應(yīng)溫度對(duì)所述醚化反應(yīng)的影響較大，具體的，其它參數(shù)不變的情況下，若所述醚化反應(yīng)的溫度過(guò)高，反應(yīng)速度快，但容易產(chǎn)生較多的雜質(zhì)；若所述醚化反應(yīng)的溫度過(guò)低，反應(yīng)速度慢，反應(yīng)不易充分。

優(yōu)選的，反應(yīng)完畢后，可加入淬滅劑淬滅反應(yīng)。具有優(yōu)選的，在反應(yīng)體系中加入質(zhì)量百分濃度為8-12％的碳酸氫鈉溶液，具體優(yōu)選為在反應(yīng)體系中加入質(zhì)量百分濃度為10％的碳酸氫鈉溶液。具體的，醚化反應(yīng)結(jié)束后，降溫至5℃，滴加碳酸氫鈉溶液，避免反應(yīng)過(guò)于劇烈。滴加完后，控溫20～25℃，攪拌反應(yīng)10-20min，具體可為10min、15min、20min，進(jìn)行淬滅反應(yīng)。本發(fā)明實(shí)施例采用8-12％的碳酸氫鈉溶液作為淬滅劑，不僅可以有效中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸或堿；而且有利于提高水相離子強(qiáng)度，為下一步萃取創(chuàng)造好分離條件。

進(jìn)一步優(yōu)選的，淬滅反應(yīng)后，還包括對(duì)得到的產(chǎn)物依次進(jìn)行分層、萃取、洗滌和濃縮處理，具體方法為：

減壓蒸餾除去反應(yīng)體系中的甲醇，殘留物中加入乙酸乙酯和純化水進(jìn)行提取，收集有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯提取后收集有機(jī)相，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后再次收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥處理。將干燥后的有機(jī)相進(jìn)行過(guò)濾處理，固體料用乙酸乙酯淋洗后收集乙酸乙酯相，合并至有機(jī)相中。控溫40℃以下，將有機(jī)濾液減壓至干，得到淡黃色的化合物4。

該優(yōu)選的后處理方法，以乙酸乙酯作為萃取劑和溶劑，不僅可以將反應(yīng)體系中的所述化合物4充分提取出來(lái)，而且可以在處理過(guò)程中避免所述醚化反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的其他雜質(zhì)的引入；采用飽和氯化鈉溶液作為洗滌液，可以有效去除該步驟反應(yīng)體系中引入的雜質(zhì)，進(jìn)一步所述化合物4的純度；優(yōu)選的干燥方式和干燥溫度，不僅可以避免所述化合物4的損耗(如高溫分解)，而且能避免其他雜質(zhì)的引入，進(jìn)而提高所述化合物4的收率和純度。

上述步驟S03中，所述化合物4經(jīng)還原反應(yīng)制備得到化合物5。本發(fā)明實(shí)施例所述還原反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行，可以避免發(fā)生氧化引入副反應(yīng)，進(jìn)而提高產(chǎn)物的純度和收率。所述惰性氣氛包括但不限于氮?dú)鈿夥铡＞唧w的，將所述化合物4的溶液加入到反應(yīng)釜中后，充入惰性氣氛保護(hù)，再加入其他原料。

具體的，將所述化合物4溶于有機(jī)溶劑中中得到化合物4溶液，其中，用于溶解所述化合物4的有機(jī)溶劑有多種，包括但不限于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸異丙酯。本發(fā)明實(shí)施例選擇二氯甲烷作為有機(jī)溶劑，既能有效溶解所述化合物4，又兼具優(yōu)異的除雜效果。進(jìn)一步的，加入乙腈后攪拌反應(yīng)，在惰性氣氛下，控溫-20～-10℃，得到反應(yīng)效率高、反應(yīng)充分且雜質(zhì)少的產(chǎn)物體系。進(jìn)一步的，滴加三乙基硅烷作為反應(yīng)還原劑，攪拌反應(yīng)30～60min后，滴加三氯化硼乙醚攪拌反應(yīng)2～5小時(shí)，制備化合物5。

優(yōu)選的，所述化合物4、三乙基硅烷、三氯化硼乙醚的質(zhì)量比為(4.0-4.5):(2.3-2.8):(2.4-2.8)，從而形成可以反應(yīng)完全的反應(yīng)體系，具體優(yōu)選為所述化合物4、三乙基硅烷、三氯化硼乙醚的質(zhì)量比為4.18：2.53：2.63。

優(yōu)選的，反應(yīng)完畢后，可加入淬滅劑淬滅反應(yīng)。具有優(yōu)選的，在反應(yīng)體系中加入質(zhì)量百分濃度為8-12％的碳酸氫鈉溶液，具體優(yōu)選為在反應(yīng)體系中加入質(zhì)量百分濃度為10％的碳酸氫鈉溶液。具體的，還原反應(yīng)結(jié)束后，降溫至0℃，滴加碳酸氫鈉溶液，避免反應(yīng)過(guò)于劇烈。滴加完后，室溫(15-30℃)攪拌反應(yīng)10-20min，具體可為10min、15min、20min，進(jìn)行淬滅反應(yīng)。本發(fā)明實(shí)施例采用8-12％的碳酸氫鈉溶液作為淬滅劑，不僅可以有效中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸或堿；而且有利于提高水相離子強(qiáng)度，為下一步萃取創(chuàng)造好分離條件。

進(jìn)一步優(yōu)選的，淬滅反應(yīng)后，還包括對(duì)得到的產(chǎn)物依次進(jìn)行分層、萃取、洗滌和濃縮處理，具體方法為：

減壓蒸餾除去二氯甲烷及乙腈，直至無(wú)餾分流出，收集大量類白色固體(產(chǎn)物)，加入醋酸異丙酯和水，降溫至15～20℃，攪拌析晶12小時(shí)以上。然后進(jìn)行過(guò)濾，用純化水淋洗，濾干收集濾餅。在55～60℃下真空干燥，得到化合物5粗品。

更進(jìn)一步地，在所述化合物5粗品中加入二氯甲烷，回流打漿20-40分鐘，具體可為30分鐘；降溫至10～15℃，攪拌析晶2-4小時(shí)，具體可為3小時(shí)。然后進(jìn)行過(guò)濾處理，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾干，在55～60℃下真空干燥8-10小時(shí)，具體可為9小時(shí)，即得高純化合物5。發(fā)明實(shí)施例將所述還原反應(yīng)得到的樣品進(jìn)行取樣檢測(cè)，HPLC≥97.0％。

該優(yōu)選的后處理方法(包括提取溶劑、析晶體系包括溫度和處理方式、干燥方式和干燥溫度的綜合選擇)，不僅可以將還原反應(yīng)體系中的所述化合物5充分提取出來(lái)，而且可以在處理過(guò)程中避免所述化合物5的損耗(如高溫分解)和雜質(zhì)的引入，進(jìn)而提高終產(chǎn)品的收率和純度。本發(fā)明實(shí)施例將所述還原反應(yīng)得到的樣品進(jìn)行取樣檢測(cè)，化合物5的收率為55-65％。

上述步驟S04中，將得到的所述化合物5進(jìn)行精制處理，獲得恩格列凈(EMPA)。精制處理是本發(fā)明實(shí)施例的關(guān)鍵步驟之一。具體的，先將所述化合物5溶于乙醇中，攪拌升溫至75-85℃，更優(yōu)選為80℃，回流溶清(即回流溶解)得到化合物5溶液。

在所述化合物5溶液中加入活性炭，將脫色處理后的樣品進(jìn)行熱過(guò)濾處理，收集高純度的濾液，去除有色雜質(zhì)。

將所述濾液升溫至55～60℃，加入晶種，降溫至45～50℃，析出白色固體后，攪拌析晶1～2小時(shí)；緩慢降溫至10～15℃，攪拌析晶1～2小時(shí)。本發(fā)明實(shí)施例溫度體系對(duì)析晶的純度和效率影響較大，本發(fā)明實(shí)施例先將溫度控制在55～60℃，恩格列凈能夠完全溶解在乙醇中；進(jìn)一步將析晶溫度控制在45～50℃之間，可以使結(jié)晶收率達(dá)到80％，純度大于99.5％；再通過(guò)緩慢降溫，以進(jìn)一步結(jié)晶收率。

本發(fā)明實(shí)施例精制后的樣品收率為80-90％。經(jīng)過(guò)步驟S04的脫色、熱濾、析晶、過(guò)濾處理，可以有效去除上述步驟S01-03中產(chǎn)生或逐級(jí)引入的各種雜質(zhì)，并獲得高純的合格恩格列凈(EMPA)產(chǎn)品。

本發(fā)明實(shí)施例提供的恩格列凈的制備方法，不僅制備過(guò)程簡(jiǎn)單、便捷，而且制備效率高，可獲得質(zhì)量穩(wěn)定、可控的恩格列凈產(chǎn)品。具體的，按照本發(fā)明實(shí)施例方法制備的不同批次的恩格列凈產(chǎn)品中，化合物4、下述結(jié)構(gòu)的化合物6、化合物7、化合物8、化合物9均未檢出，下述結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體化合物10含量≤0.058％；

且最大未知單雜≤0.040％，總雜質(zhì)≤0.066％，熾灼殘?jiān)?.11％，重金屬滿足≤20ppm的標(biāo)準(zhǔn)、氯化物滿足≤0.01％的標(biāo)準(zhǔn)，恩格列凈產(chǎn)品純度≥99.39％；摩爾收率≥84.15％。

值得注意的是，本發(fā)明實(shí)施例所述恩格列凈(EMPA)的制備方法可以得到高收率和高純度的恩格列凈(EMPA)產(chǎn)品，并非一個(gè)步驟既能達(dá)到的效果，而是各步驟形成一個(gè)整體綜合實(shí)現(xiàn)的。

下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。

實(shí)施例1 化合物2的制備

向100L反應(yīng)釜中加入化合物1(2.25kg)，N-甲基嗎啉(8.17kg)，THF(15.0kg)，攪拌并充氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-5℃?？販?5～0℃，緩慢滴加TMSCl(7.00kg)，滴加過(guò)程中體系產(chǎn)生大量煙霧。滴加畢，升至20～25℃攪拌16小時(shí)。

在反應(yīng)體系中加入正庚烷(30kg)，降溫至-5℃?？販?5～5℃，緩慢滴加純化水(34kg)淬滅。滴加畢升至5～10℃攪拌30分鐘(淬滅反應(yīng))。

將淬滅后的反應(yīng)體系控溫10℃以下，分層，水相再用正庚烷(16.5kg)提取一次；控溫10℃以下，分層，有機(jī)相依次用飽和磷酸二氫鈉水溶液(23kg)、純化水(23kg)、飽和氯化鈉溶液(23kg)各洗滌一次；控溫10℃以下，分層，合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉(3.0kg)干燥1小時(shí)。

將干燥后的有機(jī)相過(guò)濾，固體料用正庚烷(1.5kg)淋洗；控溫40℃以下，將濾液減壓至干，用正庚烷(5kg)帶蒸一次，得化合物2油狀物約5.9kg。可將所述化合物2用THF(12.68kg)溶解，備用。

實(shí)施例2 化合物3的制備

向100L反應(yīng)釜中加入稱量好的化合物1(3.2kg)，THF(30kg)，攪拌并充氮?dú)獗Ｗo(hù)。降溫-85℃以下?？販?90℃～-85℃，緩慢滴加正丁基鋰的THF溶液(4.18L)。滴加畢，控溫-90℃～-85℃，攪拌30分鐘。控溫-90℃～-85℃，緩慢滴加化合物1(5.9kg)的THF(12.68kg)溶液。滴加畢，控溫-90℃～-85℃，攪拌1小時(shí)。

控溫10℃以下，在反應(yīng)體系中加入25％氯化銨水溶液(12kg)淬滅。加畢，升至室溫?cái)嚢?0分鐘(淬滅反應(yīng))。

待淬滅后的反應(yīng)體系分層后，水相再用乙酸乙酯(15kg)提取一次。合并有機(jī)相飽和氯化鈉溶液(10kg)洗滌一次；控溫40℃以下，將有機(jī)相減壓至干。得油狀物化合物3約6.57Kg?？捎眉状?25.34kg)溶解所述化合物3，作為下述醚化反應(yīng)的原料備用。

實(shí)施例3 化合物4的制備

向100L反應(yīng)釜中加入化合物3(6.57kg)和甲醇(25.34kg)，甲烷磺酸(0.167kg)，并攪拌升溫?？販?0～43℃，反應(yīng)3小時(shí)。取樣，TLC檢測(cè)，原料點(diǎn)消失視為反應(yīng)完全(二氯甲烷：MeOH＝20：1)。

反應(yīng)畢，降溫至5℃，滴加10％碳酸氫鈉溶液(10kg)淬滅反應(yīng)。滴加畢，控溫20～25℃，攪拌10分鐘(淬滅反應(yīng))。

將淬滅后的反應(yīng)體系減壓蒸餾除去甲醇，殘留物中加入乙酸乙酯(30kg)和純化水(13kg)提取，水相再用乙酸乙酯(10kg)提取。合并有機(jī)相用飽和食鹽水(10kg)洗滌一次；有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥1小時(shí)。

將有機(jī)相過(guò)濾，用少量的乙酸乙酯(2kg)淋洗，濾干；合并濾液，在40℃下減壓濃縮至干。得淡黃色化合物4油狀物約4.18kg。

實(shí)施例4 化合物5的制備

將化合物4(4.18kg)用二氯甲烷(22.2kg)溶解，向加入100L反應(yīng)釜中，加入乙腈(26.3kg)，攪拌并充氮?dú)獗Ｗo(hù)。降溫-20℃以下。控溫-20℃～-10℃，滴加三乙基硅烷(2.53kg)。滴加畢，控溫-20℃～-10℃，攪拌30分鐘。控溫-20℃～-10℃，緩慢滴加三氟化硼乙醚(2.63kg)。滴加畢，控溫-20℃～-10℃，攪拌2小時(shí)。取樣，HPLC檢測(cè)。當(dāng)化合物4≤1.0％時(shí)，即視為反應(yīng)完全。

反應(yīng)畢，控溫0℃以下，滴加10％碳酸氫鈉溶液(20kg)。加畢，升至室溫?cái)嚢?5分鐘。減壓蒸餾除去二氯甲烷及乙腈。無(wú)餾分流出，停止蒸餾，析出大量類白色固體(產(chǎn)物)，加入醋酸異丙酯(18.2kg)和水(18.2kg)(析晶)。降溫至15～20℃，攪拌析晶12小時(shí)以上。

將淬滅后的反應(yīng)體系過(guò)濾，用純化水(20kg)淋洗，濾干。收集濾餅，在55～60℃下真空干燥8小時(shí)，即得化合物5粗品約3.28Kg。將上述化合物5粗品加入100L反應(yīng)釜中，再加入二氯甲烷(62.2kg)回流打漿30分鐘。降溫至10～15℃，攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用二氯甲烷(5kg)淋洗，濾干。

在55～60℃下真空干燥8小時(shí)，即得化合物5約2.36kg，取樣檢測(cè)，HPLC≥97.0％。該實(shí)施例的產(chǎn)物收率為55～65％。

實(shí)施例5 化合物6的制備

先將化合物5(2.36kg)、乙醇(18.62kg)投入50L反應(yīng)釜中，攪拌升溫回流溶清。溶清后，加入活性炭(0.24kg)，回流脫色30分鐘。熱過(guò)濾，少量乙醇淋洗，收集濾液。將濾液轉(zhuǎn)入另一潔凈的50L反應(yīng)釜中，升溫55-60℃，加入少量晶種，降溫45-50℃。析出大量白色固體后，攪拌析晶1小時(shí)。緩慢降溫10-15℃，攪拌析晶1小時(shí)。

過(guò)濾，濾餅用已冷卻的乙醇(5kg)淋洗。濾干，得白色固體。濾餅于55～60℃，真空干燥8小時(shí)。得成品EMPA約2kg。取樣全檢。

該實(shí)施例的產(chǎn)物收率為80～90％。

實(shí)施例6

恩格列凈的制備方法，按照實(shí)施例1-5的方法制備獲得，得到的恩格列凈批號(hào)分別為EMPA-2014001F，恩格列凈產(chǎn)品的性能檢測(cè)結(jié)果如下表1實(shí)施例6所示。

實(shí)施例7

恩格列凈的制備方法，按照實(shí)施例1-5的方法制備獲得，得到的恩格列凈批號(hào)分別為EMPA-2014002F，恩格列凈產(chǎn)品的性能檢測(cè)結(jié)果如下表1實(shí)施例7所示。

實(shí)施例8

恩格列凈的制備方法，按照實(shí)施例1-5的方法制備獲得，得到的恩格列凈批號(hào)分別為EMPA-2014003F，恩格列凈產(chǎn)品的性能檢測(cè)結(jié)果如下表1實(shí)施例8所示。

表1

由表1可見(jiàn)，本發(fā)明實(shí)施例恩格列凈的制備方法具有良好的重現(xiàn)性和可控性，開(kāi)發(fā)的工藝能滿足商業(yè)化大生產(chǎn)的需求。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。