本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種大黃酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

大黃酸是從大黃、何首烏、番瀉葉、蘆薈等中藥中提取分離出來或經(jīng)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)制備而得，具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖調(diào)脂、保肝抗纖維化等多種藥理活性，它具有類似四環(huán)素類的結(jié)構(gòu)特征，具有堿金屬粒子絡(luò)合能力，使其具有親骨性，并且在治療骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病等疾病及協(xié)同抗腫瘤方面表現(xiàn)突出。

大黃酸在水，乙醇等溶劑中溶解性差，無法將其制成注射劑；而口服大黃酸后體內(nèi)消除較快，從而導(dǎo)致生物利用度低，限制了其在臨床上的應(yīng)用。近幾年來關(guān)于大黃酸的結(jié)構(gòu)修飾方面主要集中在7位酚羥基和三位羧基的，七位酚羥基主要是形成醚鍵或者與羧基發(fā)生酯化，從而提高大黃酸的抗炎活性，三位羧基多形成酰胺鍵和酯鍵。目前關(guān)于形成酰胺鍵的研究較多，主要用于提高大黃酸的抗腫瘤作用，而將大黃酸酯化，然后改變它的理化性質(zhì)，再將其制成制劑的研究目前還沒有出現(xiàn)過。

納米混懸劑系采用少量表面活性劑穩(wěn)定純藥物粒子所形成的一種亞微米膠體分散體系，納米混懸劑能增加難溶性藥物溶出度、提高藥物的生物利用度、增加藥物的穩(wěn)定性及提高藥效，同時(shí)納米混懸劑中“純的”藥物納米晶對胃腸道和黏膜組織具有較好的黏附性，可以延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，進(jìn)一步提高生物利用度。納米混懸劑中的藥物粒子通常以無定型和晶體兩種形式存在，藥物粒子的不同形態(tài)對于藥物的溶出以及吸收有很大的影響。

目前上市的大黃酸前體藥物雙醋瑞因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎IL-1的重要抑制劑，是一種膠囊劑，但它是屬于二乙酰大黃酸，在大黃酸的酚羥基上進(jìn)行修飾的。對于大黃酸三縮四乙二醇酯的合成至今未見報(bào)道。CN 104529782公開了大黃酸多元醇酯的合成及抗腫瘤活性研究，但是只合成了大黃酸丙二醇酯，且使用此專利中的方法合成出的大黃酸三縮四乙二醇酯損失較多，對于大黃酸丁二醇酯，大黃酸一縮二乙醇酯分離純化的方法比較耗時(shí)，且步驟繁瑣，耗材大。本發(fā)明研究的分離提純方法簡單，目前并沒有人研究過，且處理粗品后，得到的產(chǎn)物純度高達(dá)97％。對于將大黃酸制成大黃酸酯衍生物提高脂溶性，以及再將其制成納米混懸劑提高水溶性，最終提高大黃酸生物利用度的研究至今未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種大黃酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明通過對大黃酸3位羧基的酯化，引入酯鍵和不同長度的碳鏈，從而可以提高化合物的脂溶性，改變其油水分配系數(shù)。并以該大黃酸酯衍生物作為有效成分研制出了納米混懸劑。從而解決了大黃酸生物利用低，臨床應(yīng)用開發(fā)困難的問題。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種大黃酸酯衍生物，結(jié)構(gòu)式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：

n＝1，2，3，4

所述大黃酸酯衍生物的制備方法，步驟如下：

1)將大黃酸加入到反應(yīng)物中，然后緩慢滴加催化劑，80-90℃攪拌反應(yīng)2～8h后停止反應(yīng)；待反應(yīng)液降至室溫后，倒入冰水中，抽濾，得到濾液和濾餅；

2)向?yàn)V液中加入二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷層不再有顏色，合并二氯甲烷層，干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)物為黃色固體即大黃酸酯衍生物；濾餅用飽和碳酸氫鈉溶液多次打漿，洗去殘留的大黃酸，過濾，濾餅干燥，得產(chǎn)物為黃色固體即大黃酸酯衍生物。

所述的制備方法，步驟1)中大黃酸與反應(yīng)物的質(zhì)液mg/ml比為2.5-26:1。

所述的制備方法，步驟1)中的反應(yīng)物為H(OCH₂CH₂)_nOH、或HO(CH₂)_nOH、或H(OCH₂CH₂)_nOH的甲苯溶液，或H(OCH₂CH₂)_nOH的氯仿溶液，或HO(CH₂)_nOH的甲苯溶液、或HO(CH₂)_nOH的氯仿溶液。

所述的制備方法，步驟1)中的催化劑為濃硫酸。

所述大黃酸酯衍生物作為主藥在制備納米混懸劑上的應(yīng)用。

所述的應(yīng)用，所述納米混懸劑按重量百分比，包含1.8％-76％的大黃酸酯衍生物，和5％-66％的穩(wěn)定劑。

所述的應(yīng)用，所述穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、PVP、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一種或兩種以上混合。

所述的應(yīng)用，所述泊洛沙姆的型號為F68，F(xiàn)87，F(xiàn)108或F127。

本發(fā)明具有以下有益效果：

將大黃酸制成大黃酸酯衍生物，可以改善化合物的理化性質(zhì)，對大黃酸的臨床應(yīng)用開發(fā)有重要意義。

本發(fā)明工藝簡單，丁二醇，一縮二乙二醇等價(jià)格便宜。

本發(fā)明載藥量高，適合臨床上大劑量使用的藥物。

本發(fā)明使用少量穩(wěn)定劑和有機(jī)溶劑，且安全性高。

通過大鼠體內(nèi)藥動(dòng)實(shí)驗(yàn)的研究，本發(fā)明能提高大黃酸的生物利用度。

本發(fā)明將大黃酸酯衍生物的合成同制劑結(jié)合，從理化性質(zhì)和劑型兩方面進(jìn)行研究，最后使得大黃酸的生物利用度得到較大范圍的提高。

本發(fā)明為難溶于水，難溶于有機(jī)溶劑的化合物臨床應(yīng)用提供了思路。

附圖說明

圖1為實(shí)施例9制備的大黃酸丁二醇酯納米混懸劑(RH-DE-NS)透射電鏡圖。

圖2為實(shí)施例9制備的大黃酸丁二醇酯納米混懸劑粒徑分布圖。

圖3為實(shí)施例9制備的的大黃酸丁二醇酯納米混懸劑的Zeta電位圖。

圖4表示本發(fā)明的大黃酸、大黃酸酯衍生物、大黃酸丁二醇酯納米混懸劑藥時(shí)曲線圖。

圖5表示本發(fā)明制備的大黃酸乙二醇酯(RH-EE)質(zhì)譜圖。

圖6表示本發(fā)明制備的大黃酸丙二醇酯(RH-PE)質(zhì)譜圖。

圖7表示本發(fā)明制備的大黃酸丁二醇酯(RH-BE)質(zhì)譜圖。

圖8表示本發(fā)明制備的大黃酸一縮二乙二醇酯(RH-DE)質(zhì)譜圖。

圖9表示本發(fā)明制備的大黃酸三縮四乙二醇酯(RH-TE)質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

一種大黃酸酯衍生物的制備方法

采用大黃酸與HO(CH₂)_nOH或H(OCH₂CH₂)_nOH通過酯化反應(yīng)形成羧酸酯衍生物。

具體為：

1)稱取0.5g(1.76mmol)大黃酸，加入80mL HO(CH₂)_nOH或H(OCH₂CH₂)_nOH，緩慢滴加4mL濃硫酸，85℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)期間每隔1h，取樣，薄層監(jiān)測反應(yīng)，4h反應(yīng)完畢，待反應(yīng)液降至室溫，倒入150mL冰水中，抽濾，得到濾液和濾餅。

2)濾液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷層不再有顏色，合并二氯甲烷層，干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)物為黃色固體-大黃酸酯衍生物。濾餅用飽和碳酸氫鈉溶液多次打漿，洗去殘留的大黃酸，過濾，濾餅干燥，得產(chǎn)物為黃色固體-大黃酸酯衍生物，產(chǎn)物純度均可大于97％。

由圖5可知，陰離子掃描，測試化合物質(zhì)譜，得MS(ESI)m/z(％):327.0[M-H]^-，得化合物分子量為328，與RH-EE分子量一致；

由圖6可知，陰離子掃描，測試化合物質(zhì)譜，得MS(ESI)m/z(％):341.0[M-H]^-，得化合物分子量為342，與RH-PE分子量一致；

由圖7可知，陰離子掃描，測試化合物質(zhì)譜，得MS(ESI)m/z(％):355.0[M-H]^-，得化合物分子量為356，與RH-BE分子量一致；

由圖8可知，陰離子掃描，測試化合物質(zhì)譜，得MS(ESI)m/z(％):372.0[M-H]^-，得化合物分子量為371，與RH-DE子量一致；

由圖9可知，陰離子掃描，測試化合物質(zhì)譜，得MS(ESI)m/z(％):459.0[M-H]^-，得化合物分子量為460，與RH-TE子量一致。

核磁結(jié)果

大黃酸乙二醇酯(RH-EE)

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.43(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.76-7.73(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.54(t,2H,CH₂CH₂OH),4.03(t,2H,CH₂CH₂OH)。

大黃酸丙二醇酯(RH-PE)

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.43(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.76-7.73(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.54(t,2H,CH₂CH₂OH),4.03(t,2H,CH₂CH₂OH)。

大黃酸丁二醇酯(RH-BE)

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),11.98(s,1H),8.42(s,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H)7.88(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.75-7.73(m,1H,Ar-H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.27(s,1H,Ar-H),4.44(t,2H,COOCH₂),3.76(t,2H,COOCH₂CH₂),1.95–1.91(m,2H,CH₂OH),1.78–1.74(m,2H,CH₂CH₂OH).

大黃酸一縮二乙二醇酯(RH-DE)

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.42(s,1H,Ar-H)7.94(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.75-7.73(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.58–4.55(m,COOCH₂),3.90–3.88(m,2H,COOCH₂CH₂O),3.81–3.79(m,2H,CH₂CH₂OH),3.70–3.68(m,2H,CH₂CH₂OH),1.88(s,1H,CH₂CH₂OH).

大黃酸三縮四乙二醇酯(RH-TE)

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.44(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.75-7.73(m,1H,Ar-H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.56–4.54(m,2H,COOCH₂CH₂),3.89–3.87(m,2H,COOCH₂CH₂),3.74-3.72(m,12H).

實(shí)施例1大黃酸酯衍生物

1)稱取0.5g(1.76mmol)大黃酸，加入80mL HO(CH₂)₄OH，緩慢滴加4mL濃硫酸，85℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)期間每隔1h，取樣，薄層監(jiān)測反應(yīng)，4h反應(yīng)完畢，待反應(yīng)液降至室溫，倒入150mL冰水中，抽濾，得到濾液和濾餅。

2)濾液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷層不再有顏色，合并二氯甲烷層，干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)物為黃色固體-大黃酸酯衍生物。濾餅用飽和碳酸氫鈉溶液多次打漿，洗去殘留的大黃酸，過濾，濾餅干燥，得產(chǎn)物為黃色固體-大黃酸酯衍生物，產(chǎn)物純度大于97％，收率為83.2％。

實(shí)施例2大黃酸酯衍生物

方法同實(shí)施例1，僅改變步驟1)中大黃酸的用量為1g(3.52mmol)，得到產(chǎn)物的純度大于97％，收率為58％。

實(shí)施例3大黃酸酯衍生物

方法同實(shí)施例1，僅改變步驟1)中大黃酸的用量為2g(7.04mmol)，得到產(chǎn)物的純度大于97％，收率為24％。

由實(shí)施例1-3可知，大黃酸的不同含量對產(chǎn)物純度以及回收率的影響為：隨著大黃酸含量的增加，產(chǎn)物的純度變化不大，但是回收率影響較大，大黃酸的用量越大，產(chǎn)物的回收率越小，這是由于大黃酸溶解性太差，能溶解到一定溶劑中的大黃酸的量不變的，過量的大黃酸并沒有參與反應(yīng)。

實(shí)施例4大黃酸酯衍生物

方法同實(shí)施例1，僅改變步驟1)中反應(yīng)溫度，即90℃攪拌反應(yīng)，得到產(chǎn)物的純度大于96％，相對于原料大黃酸收率為80.4％。

實(shí)施例5大黃酸酯衍生物

方法同實(shí)施例1，僅改變步驟1)中反應(yīng)溫度，即80℃攪拌反應(yīng)，得到產(chǎn)物的純度大于97％，相對于原料大黃酸收率為63.5％。

由實(shí)施例1、4、5可知，溫度對于產(chǎn)物的純度以及回收率有較大的影響，90℃時(shí)反應(yīng)較完全，但是溫度過高，容易生成一些其他雜質(zhì)；80℃時(shí)，大黃酸反應(yīng)較少；85℃時(shí)反應(yīng)比較完全，且大黃酸均是發(fā)生酯化反應(yīng)，所以優(yōu)選反應(yīng)溫度為85℃。

實(shí)施例6大黃酸酯衍生物

1)稱取0.2g大黃酸，加入2mL HO(CH₂)₂OH和80mL甲苯，緩慢滴加3滴mL濃硫酸，85℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)期間每隔1h，取樣，薄層監(jiān)測反應(yīng)，4h反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，倒入150mL冰水中，抽濾，得到濾液和濾餅。

2)濾液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷層不再有顏色，合并二氯甲烷層，干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)物為黃色固體-大黃酸酯衍生物。濾餅用飽和碳酸氫鈉溶液多次打漿，洗去殘留的大黃酸，過濾，濾餅干燥，得產(chǎn)物為黃色固體-大黃酸酯衍生物，產(chǎn)物純度大于98％，收率為72％。

實(shí)施例7大黃酸酯衍生物

方法同實(shí)施例6，僅改變步驟1)中反應(yīng)溶劑，即加入80mL H(OCH₂CH₂)₂OH，得到產(chǎn)物的純度大于97％，相對于原料大黃酸收率為82％。

實(shí)施例8大黃酸酯衍生物

方法同實(shí)施例6，僅改變步驟1)中反應(yīng)溶劑，即加入2mL H(OCH₂CH₂)₂OH和80mL氯仿，得到產(chǎn)物的純度大于97％，相對于原料大黃酸收率45.2％。

由實(shí)施例6-8可知，不同反應(yīng)溶劑對產(chǎn)物純度以及回收率的影響為：以反應(yīng)物HO(CH₂)₂OH或者H(OCH₂CH₂)₂OH為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)物的純度以及回收率都較高，但是以甲苯和氯仿為反應(yīng)溶劑時(shí)，產(chǎn)物的回收率較小。

實(shí)施例9一種大黃酸衍生物納米混懸劑(大黃酸衍生物以大黃酸丁二醇酯為例)

通過沉淀法和高壓均質(zhì)法聯(lián)用，具體制備方法如下：

1)稱取50mg大黃酸丁二醇酯置于1mL DMF中，超聲至完全溶解得到溶液A。

2)稱取25mg F68、20mg卵磷脂置于40mL去離子水中，超聲至完全溶解得到溶液B。

3)將溶液B置于冰水浴中，在攪拌的條件下，將溶液A緩慢滴加到B中，攪拌30min，將得到的初混懸劑。

4)然后在20000轉(zhuǎn)速下剪切4min。

5)立即在11859psi壓力下進(jìn)行微射流，循環(huán)15次，最后制備出大黃酸酯衍生物納米混懸劑，沉淀法與高壓均質(zhì)法結(jié)合制備出的納米混懸劑穩(wěn)定，不易聚沉，且PDI較小，粒徑均一，粒徑為234nm，PDI為0.165，Zeta電位-21.5mv。

由圖1可知，大黃酸丁二醇酯納米混懸劑(RH-BE-NS)的藥物粒子呈球形，粒子之間不黏連，粒徑在230nm左右，說明大黃酸丁二醇酯納米混懸劑穩(wěn)定，未發(fā)生聚集。由圖2可知，大黃酸丁二醇酯納米混懸劑的粒徑在230nm左右，與透射電鏡測定結(jié)果接近。由圖3可知，大黃酸丁二醇酯納米混懸劑的Zeta電位絕對值大于20。

實(shí)施例10一種大黃酸酯衍生物納米混懸劑

方法同實(shí)施例9，僅將步驟1)中大黃酸丁二醇酯用量改為100mg最后得到納米混懸劑，測得其粒徑為233.5nm，PDI為0.254，Zeta電位為-17.6mv。

實(shí)施例11一種大黃酸酯衍生物納米混懸劑

方法同實(shí)施例9，僅將步驟1)中大黃酸丁二醇酯用量改為200mg最后得到納米混懸劑，測得其粒徑為474.3nm，PDI為0.308，Zeta電位為-19.8mv。

由實(shí)施例9-11可知，大黃酸丁二醇酯的不同含量對納米混懸劑粒徑及PDI的影響為：大黃酸丁二醇酯的不同含量是影響納米混懸劑粒徑以及PDI的一個(gè)關(guān)鍵因素，隨著大黃酸丁二醇酯含量的增加，納米混懸劑的粒徑以及PDI隨之增大，Zeta電位隨之減小。由于穩(wěn)定劑是黏附在藥物粒子的表面，以及分散在水溶液中，使得藥物粒子不會(huì)發(fā)生聚集，保持一個(gè)穩(wěn)定平衡狀態(tài)。但是隨著藥物濃度增大，平衡被破壞，藥物粒子雖然在高壓均質(zhì)下減小，但是會(huì)快會(huì)聚集，使得粒徑增大，PDI值增大。

實(shí)施例12一種大黃酸酯衍生物納米混懸劑

方法同實(shí)施例9，僅將步驟2)中的穩(wěn)定劑25mg F68、20mg卵磷脂改為20mg F68、10mg卵磷脂，最后得到納米混懸劑，測得粒徑為256.3nm，PDI為0.154，Zeta電位為-22.6mv。

實(shí)施例13一種大黃酸酯衍生物納米混懸劑

方法同實(shí)施例9，僅將步驟2)中的穩(wěn)定劑25mg F68、20mg卵磷脂改為20mg F407、10mg卵磷脂，最后得到納米混懸劑。最后得到納米混懸劑，測得粒徑為427nm，PDI為0.613，Zeta電位為-17.1mv。

實(shí)施例14一種大黃酸酯衍生物納米混懸劑

方法同實(shí)施例9，僅將步驟2)中的穩(wěn)定劑25mg F68、20mg卵磷脂改為20mg F68、10mg維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，最后得到納米混懸劑。測得粒徑為496.5nm，PDI為0.482，Zeta電位為-20.8mv。

由實(shí)施例9、12-14可知，穩(wěn)定劑種類及含量對納米混懸劑的粒徑及Zeta電位，PDI的影響：不同的穩(wěn)定劑種類對于納米混懸劑的粒徑、Zeta電位，PDI的影響較大。F127和F68都屬于親水性泊洛沙姆，但是以F127和卵磷脂合用時(shí)，所制備出的納米混懸劑粒徑及PDI較F68大；以維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和卵磷脂合用時(shí)，所制備出的納米混懸劑粒徑較大，但Zeta電位與F68結(jié)果接近，維生素E聚乙二醇琥珀酸酯雖然可以作為乳化劑，穩(wěn)定劑，增溶劑，同時(shí)可以促進(jìn)藥物吸收，但是其不利于制備較小粒徑的納米混懸劑。穩(wěn)定劑的含量過少，不能達(dá)到穩(wěn)定藥物粒子的效果；穩(wěn)定劑含量過高，無實(shí)際意義，而且浪費(fèi)材料。

實(shí)施例15大黃酸酯衍生物及大黃酸油水分配系數(shù)的測定

取200mL正辛醇，用等量的蒸餾水飽和(在振蕩器中震蕩24h),分別稱取定量大黃酸以及大黃酸酯衍生物，將其分別加入到5mL蒸餾水飽和的正辛醇中，最后得到藥物的正丁醇溶液，再加入等量的正辛醇飽和的水溶液，將其置于空氣振蕩器中，震蕩24h，溫度為常溫，震蕩速度，155rpm。最后用液相測定油相的濃度，然后根據(jù)油相計(jì)算出水相的藥物濃度。根據(jù)下列公式求得油水分配系數(shù)。

表1油水分配系數(shù)

結(jié)果分析，除了一縮二乙二醇酯衍生物外，其它產(chǎn)物的油水分配系數(shù)均大于大黃酸。大黃酸、大黃酸酯衍生物、大黃酸酯衍生物納米混懸劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)。

實(shí)施例16以大黃酸丁二醇酯納米混懸劑為例研究

取42只SD大鼠，體重為250g±40g，隨機(jī)分成7組，每組6只，給藥前禁食12小時(shí)，但是自由飲水，給藥前稱重，7組大鼠分別口服灌胃為大黃酸(混懸于0.5％的CMCNa溶液)，大黃酸酯衍生物(混懸于0.5％的CMCNa溶液)，大黃酸丁二醇酯納米混懸劑，然后于5min，10min，15min，20min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h，24h眼眶取血1mL，置于肝素管中，在10000轉(zhuǎn)速下離心10min，取上清，然后處理樣品，用液相測定大黃酸的血藥濃度。

表2藥動(dòng)數(shù)據(jù)參數(shù)

從表2中可以看出，大黃酸酯衍生物，隨著碳鏈的增長，AUC值逐漸增大。

大黃酸三縮四乙二醇酯與其他酯衍生物相比，它對于大黃酸的AUC提高的最多，提高了2.17倍，但是它的T_max最小，這是由于不僅引入了酯鍵和長碳鏈，還引入了醚鍵和羥基，它們與水形成氫鍵從而導(dǎo)致水溶性和脂溶性都有所提高導(dǎo)致的。

由上可知，大黃酸丁二醇酯納米混懸劑大鼠口服灌胃后得到大黃酸的AUC為84.09，與大黃酸原料藥(AUC_0-∞＝34.12)相比提高了2.46倍。

由圖4可知，大黃酸的不同酯衍生物口服后導(dǎo)致大黃酸在大鼠體內(nèi)的血藥濃度不同，大黃酸乙二醇酯和大黃酸丙二醇酯口服后吸收較差，C_max和AUC明顯小于大黃酸原料；大黃酸丁二醇酯和大黃酸一縮二乙二醇酯口服后在大鼠體內(nèi)有一個(gè)緩釋作用，雖然C_max低于大黃酸原料，但是AUC明顯的大于大黃酸原料；大黃酸三縮四乙二醇酯口服后快速吸收，且消除較快，C_max和AUC明顯大于大黃酸；大黃酸丁二醇酯納米混懸劑口服后相對于大黃酸有緩釋作用，且AUC明顯增大。