本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種質子泵抑制劑的合成方法。
背景技術：
H+/K+-ATP酶又稱為質子泵，是胃酸分泌環(huán)節(jié)的最后一步。cAMP、Ca2+通道的激活均能使胃壁細胞的H+/K+-ATP酶受到刺激，從而產生興奮。醫(yī)學工作者通過該步反應機制，發(fā)明了治療胃酸相關性疾病的藥物-質子泵抑制劑（Proton pump inhibitors, PPIs）。質子泵抑制劑是處方藥中一種十分常見的類型，根據Global Editors Network數據庫統(tǒng)計，2015年全球范圍內PPIs的銷售量排在前25。PPIs不僅具有很好的臨床效用，而且不會產生急速、嚴重的抗藥反應。由于這些顯著的優(yōu)點，用于治療胃酸以及胃酸相關病癥的藥物已經從H2受體拮抗劑變成PPIs。5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂是經典的PPIs，其穿過胃壁細胞膜的速度很快，并在分泌小管中聚集，在強酸性的環(huán)境下解離成次磺酰胺類物質，并通過巰基與H+/K+-ATP酶鍵合成為一個具有活性的含有二硫鍵的中間體，表現(xiàn)出質子泵失活的功能，最終達到抑制胃酸分泌的效果；進一步研究發(fā)現(xiàn)，5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂還能夠使胃上皮、內皮細胞不受到氧化作用，從而達到保護胃的目的。
目前關于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂的合成工藝路線主要有以下三種：反相高效液相分離法、化學拆分法和生物酶法。這些路線具有不同的優(yōu)缺點，如反相高效液相分離是早期5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑鎂的制備方法，對于小規(guī)模制備的情況直接用HPLC分離即可得到，但對于大規(guī)模分離就必須采用將對應異構體烷基化生成非對應異構體再進行反相高效液相分離，該方法反應路線較長，最終產率很低；化學拆分法是一種較為有優(yōu)勢的制備高光學純度的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑的方法，通過(S)-DET、TBT、(S)-扁桃酸與5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-1H-苯并咪唑形成在丙酮中不溶的絡合物而析出，光學純度較高>99.8%，收率38%，比反相高效液相分離法具有明顯優(yōu)勢，但是由于化學拆分法是以消旋的物質為原料，經過與拆分劑的結合，然后再解析得目標產物，步驟較多，產率不會超過50%，整體路線收率不高，因而成本較高，大規(guī)模生產一般不具有優(yōu)勢；生物酶法在制備和分離提純5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-1H-苯并咪唑的過程中，能夠大幅度降低生產成本，但是目前該方法操作復雜，雜質難以除凈，不適合工業(yè)化生產。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明解決的技術問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應效率較高且重復性好的質子泵抑制劑的合成方法。
本發(fā)明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種質子泵抑制劑的合成方法，其特征在于具體步驟為：
步驟（1）、向反應容器中加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑50g、水500mL和氫氧化鈉22g，攪拌溶清后滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽62g與甲醇300mL的溶液，攪拌升溫至回流反應，TLC監(jiān)控原料反應完全，加壓蒸出甲醇，加水200mL后用二氯甲烷萃取，合并有機相后減壓蒸出溶劑，再向剩余物中加入石油醚1000mL，降溫至5-10℃攪拌析晶，抽濾，干燥得到白色固體烏非拉唑；
步驟（2）、向反應容器中加入烏非拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加熱65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反應液中依次加入D-酒石酸二乙酯2.6mL、鈦酸四異丙酯2.3mL和高純水0.5mL，攪拌50min后降溫至2-5℃滴加N,N-二異丙基乙胺1.3mL和過氧化氫異丙苯27mL，反應至TLC監(jiān)控原料反應完全，加入氫氧化鈉18g和純凈水300mL攪拌2h，抽濾，濾液用甲苯洗滌，分液，收集水相，使用冰醋酸調節(jié)溶液的pH至7-8，通過二氯甲烷萃取，合并有機相，減壓除去二氯甲烷，干燥得到疏松絮狀微黃色固體埃索美拉唑；
步驟（3）、向反應容器中加入埃索美拉唑50g，并加入甲醇200mL溶解埃索美拉唑，再加入甲醇鈉8g，室溫下攪拌反應直至TLC監(jiān)控原料反應完全，減壓除去甲醇，再向反應容器中加入丙酮200mL，攪拌1h，抽濾，濾餅真空干燥得到白色結晶性粉末埃索美拉唑鈉；
步驟（4）、向反應容器中加埃索美拉唑鈉60g和丙酮600mL，加熱至37-42℃后依次加入D-酒石酸二乙酯56mL、鈦酸四異丙酯50mL和高純水3.0mL、攪拌20-40min后加入三乙胺68mL、S-扁桃酸74g與丙酮20mL的混合溶液和甲醇鈉1.8g，攪拌6-8h后抽濾，濾餅轉移至反應容器中加氫氧化鈉19g和水300mL的溶液，攪拌1h后抽濾，濾液用甲苯洗滌，水相用冰醋酸調節(jié)pH至7-8，再用二氯甲烷萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，將濾液中的有機溶劑減壓除去，干燥得到白色疏松狀固體埃索美拉唑；
步驟（5）、向反應容器中加入鎂粉20g和無水甲醇600mL，加熱使甲醇液保持微沸直到所有的鎂屑溶解完畢為止，冷卻得到甲醇鎂的甲醇溶液，然后向另一個反應容器中加入埃索美拉唑50g和甲醇鎂的甲醇溶液120mL，常溫下攪拌1h，減壓除去甲醇得到目標產物質子泵抑制劑埃索美拉唑鎂。
本發(fā)明在化學拆分法的基礎上進行不對稱合成來克服化學拆分法的缺點，先以2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑和2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽為原料，反應得到硫醚產品，再選擇性的氧化得到(S)-構型的產物，而(R)-的副產物很少，再進一步通過拆分方法除去(R)-的副產物。因而這種方法很具有優(yōu)勢，更符合原子經濟型規(guī)律，更適于大規(guī)模工業(yè)化生產。
具體實施方式
以下通過實施例對本發(fā)明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內容實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1
向1000mL的三口燒瓶中加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑50.0g（0.28mol）、500mL水和氫氧化鈉22g（0.56mol），攪拌溶清后緩慢滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽62g（0.28mol）與甲醇300mL的溶液，攪拌升溫至回流反應，TLC監(jiān)控原料反應完全。減壓蒸出甲醇，加水200mL，并用二氯甲烷300mL*3萃取，合并有機相移入2500mL單口瓶中，減壓蒸出溶劑，向剩余物中加入石油醚1000mL，降溫至5-10℃攪拌析晶，抽濾，干燥，得到白色固體烏菲拉唑87g，產率95.2%。（該步化學反應中水與甲醇的體積比為5:3，因為溶劑中水的比例大時，導致反應粘稠攪拌困難；甲醇的比例大時，溶劑極性較小，2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽的溶解性降低，產品收率降低。）
實施例2
向1000mL三頸圓底燒瓶瓶中加入烏菲拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加熱65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反應液中依次加入催化劑D-酒石酸二乙酯2.6mL、鈦酸四異丙酯2.3mL和高純水0.5mL，攪拌50min，冷浴，降溫到2-5℃滴加N,N-二異丙基乙胺1.3mL，緩慢滴加過氧化氫異丙苯27mL，反應24h，TLC檢測反應完全，加入氫氧化鈉18g和純凈水300mL攪拌2.0h，抽濾，濾液用甲苯300mL洗滌三次，分液，收集水相，使用冰醋酸調溶液的pH至7-8，通過二氯甲烷300mL*3萃取，合并有機相轉入2500mL單口瓶中，減壓除去二氯甲烷，干燥，得到疏松絮狀微黃色固體埃索美拉唑52g，收率99.2%。
實施例3
向1000mL燒瓶中加入埃索美拉唑50g，加入甲醇200mL使之溶解，再加入甲醇鈉8g，室溫下攪拌1h，TLC監(jiān)控原料反應完全，減壓除去甲醇，再往燒瓶中加入丙酮200mL，攪拌1h，抽濾，濾餅真空干燥，得到白色結晶性粉末埃索美拉唑鈉53g，收率100%；比旋度+20-+30o；堿度10.3-12.3；干燥失重≤10%。（該步化學反應較易進行，最關鍵處是出甲醇溶劑后要加入丙酮，這樣得到的埃索美拉唑鈉鹽在后繼步驟中很容易溶解，否則溶解難以進行。）
實施例4
向1000mL三頸圓底燒瓶瓶中加埃索美拉唑鈉60g和丙酮600mL，加熱至37-42℃，依次加入D-酒石酸二乙酯56mL、鈦酸四異丙酯50mL和高純水3mL，攪拌20-40min，加入三乙胺68mL、S-扁桃酸74g與丙酮20mL的混合溶液和甲醇鈉1.8g，攪拌6-8h抽濾，濾餅轉移至250mL三頸圓底燒瓶瓶中，加氫氧化鈉19g和水300mL的溶液，攪拌1h，抽濾，濾液用甲苯200mL*2洗滌，水相用冰醋酸調節(jié)pH至7-8，再用二氯甲烷300mL*3萃取，合并有機相用無水硫酸鈉20g干燥，抽濾，將濾液中的有機溶劑在減壓下除去，干燥得到白色疏松狀固體埃索美拉唑40g（產率為70.8%）。
實施例5
向1000mL四頸燒瓶中加入鎂粉20g和無水甲醇600mL，緩慢加熱使甲醇液保持微沸，直到所有的鎂屑溶解完畢為止，緩慢冷卻得到甲醇鎂的甲醇溶液，封存于干燥器中待用；向500mL燒瓶中加入埃索美拉唑50g和甲醇鎂的甲醇溶液120mL，常溫下攪拌1h，減壓除去絕大部分甲醇得到目標產物埃索美拉唑鎂，反應收率為100.0%。
以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發(fā)明保護的范圍內。