本發(fā)明涉及一種合成1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的關鍵中間體4-BMA的制備方法，屬于碳青霉烯抗生素合成技術領域。
背景技術：
1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核(簡稱MAP)，化學名稱為(4R，5S,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸對硝基芐酯，結構式如下：
1β-甲基碳青霉烯類抗生素，不僅抗菌譜廣，抗菌活性強，而且具有良好的化學穩(wěn)定性。1β-甲基碳青霉烯類抗生素已商品化的有美羅培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南等，它們對許多耐藥菌有很好的抗菌作用，尤其是對B型酶具有相當強的抑制作用，是一系列獨特的抑制β-內酰胺酶的抑制劑，它們均以MAP為母核。
目前，1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核(簡稱MAP)的合成路線，大致如下：首先合成單環(huán)β-內酰胺(簡稱4-AA，IV)；接著4-AA的C-4位立體選擇性地引入1β-甲基側鏈得到中間體4-BMA(VI)；最后合環(huán)反應得到1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核(簡稱MAP，XI)。
4-BMA是合成MAP的關鍵中間體，化學名稱：(3R，4R)4-乙酸基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮，化學式：C14H27NO4Si，分子量：301.45。目前合成方法比較多，大致可以歸納為以下幾種：
方案1：是采用4-AA為原料，通過苯磺酸鈉與其反應取代了C-4位置的β-乙酰氧基，接著用格式試劑取代苯磺酸基的位置，再通過Binaphos催化劑不對稱加氫并引入醛基，最后通過次氯酸鈉氧化醛基得到4-BMA。
這條路線中的乙烯格式試劑價格昂貴，并且不穩(wěn)定，合成難度大；中途使用的催化劑銠鹽的合成難度也非常大，成本高；不對稱加氫時需要100atm的H2的壓力，有一定的安全隱患。
方案2：是采用4-AA為生產原料，通過二烷基銅鋰在C-4位置引入烴基，接著通過間氯過氧苯甲酸(MCPBA)與其反應形成三元氧環(huán)，再經過開環(huán)反應引入羥基，通過Binaphos催化劑對雙鍵進行不對稱加氫，最后通過Jones試劑將羥基氧化為羧基得到4-BMA。
此路線需要二烷基銅鋰化合物，其不好回收，且價格昂貴。同樣所用的的Binaphos催化劑的合成難度較大。
方案3：是將烯醇鹽與4-AA通過發(fā)生Reformatsky反應，從而獲得含β-甲基立體構型的化合物，該化合物在堿性的條件下水解得到4-BMA。參與反應得烯醇鹽可以通過金屬或者路易斯酸催化將鹵代羰基化合物烯醇化得到。
此路線反應步驟較少，但是所用的烯醇鹽不穩(wěn)定不宜合成。
方案4：是在三乙胺存在條件下，講4-AA與(Z)-2-丁烯基二甲基氯硅烷反應得到中間體4，中間體4在三氟甲磺酸三甲硅酯的反應作用下得到中間體5，再經過重排得到中間體6，中間體6經過催化劑NaIO3/RuCL3氧化得到4-BMA。
此路線反應步驟較多，收率低。
方案5：是以4-AA為原料，在鋅粉的作用下與帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺(XV)發(fā)生Reformatsky反應，生成立體選擇性好的化合物(XIV)，然后(XIV)，在雙氧水及氫氧化鋰的氧化水解下，合成4-BMA。
此合成路線合成步驟少，但是需要無水無氧條件，條件苛刻，且使用鋅粉量較大，成本高，收率較低。
從上述制備4-BMA工藝路線來看，或者中間步驟多，或者純度不高，或者反應需要苛刻條件，或者收率不高。因此，為解決現(xiàn)有技術中存在的難題，亟待找到一條成本低廉，工藝簡單，收率和純度均較高，且適合規(guī)?；a的切實可行的合成路線。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種合成1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的關鍵中間體4-BMA的制備方法，其工藝穩(wěn)定、反應路線短、操作簡便，反應條件溫和、產品純度高，而且三廢少、成本低、收率高，適合工業(yè)化規(guī)模生產。
本發(fā)明所述的合成1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的關鍵中間體4-BMA的制備方法，是以四氫呋喃的水溶液為溶劑，以銦為催化劑，以(3R，4R)4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁-2-酮(IV)(簡稱4-AA)為原料，與帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺XV發(fā)生Reformatsky反應，生成立體選擇性好的化合物XIV，然后化合物XIV反應液無需分離，經氧化水解，采用“一鍋煮”的方法制得(3R，4R)4-乙酸基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮(VI)(簡稱4-BMA)；
反應方程式如下：
所述四氫呋喃的水溶液中四氫呋喃與水的體積為3～5:1。
所述氧化水解采用的是雙氧水與碳酸氫鈉的水溶液，雙氧水用于氧化水解反應，碳酸氫鈉溶液用于調節(jié)溶液的pH。所述雙氧水的質量濃度為30％，雙氧水的用量為2～2.5ml/g，以化合物IV的質量計量；碳酸氫鈉溶液的質量濃度為10％。
所述銦的用量為化合物IV重量的10％～20％。
所述的“一鍋煮”的方法，是指中間步驟制備的化合物XIV的反應液不經分離直接進行下一步氧化水解反應。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下有益效果：
針對現(xiàn)有技術中合成路線長，中間體多次分離，操作復雜、收率低、合成過程采用無水無氧條件且立體選擇性不高、純度不高、成本高等問題，本發(fā)明采用“一鍋法”，解決了反應步驟多、操作復雜、中間體多次分離的問題，提高了收率且“三廢”少，降低了生產成本；采用水相Reformatsky反應，反應條件溫和，減少了有機溶劑的使用，綠色環(huán)保；采用立體選擇性更高的銦作催化劑，提高了原材料的利用率，提高了產品純度。本發(fā)明工藝穩(wěn)定、反應路線短、操作簡便，反應條件溫和、產品純度高，而且三廢少、成本低、收率高，適合工業(yè)化規(guī)模生產。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實施。
實施例1
20g 4-AA，40ml水，200mlTHF和銦粉4g加至三口瓶中，滴加已經配置好的帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完畢，控制反應體系溫度5～15℃，反應30～45min，TLC檢測原料反應完畢，過濾，濾渣用20mlTHF淋洗，合并濾液和淋洗液。
用10％碳酸氫鈉水溶液調節(jié)合并液pH為8，開始滴加30％的雙氧水50ml,0.5h滴加完畢，保持反應體系5～10℃,反應2h，TLC檢測原料反應完畢。用2N鹽酸調解反應液pH為3，加入甲苯30ml攪拌0.5h,靜置分層。有機層用飽和食鹽水洗滌2次，每次60ml.將有機層冷卻至5℃，用10％碳酸氫鈉水溶液調溶液pH為8，滴加15％亞硫酸鈉溶液至淀粉-碘化鉀試紙不變色。加入水30ml攪拌0.5h,過濾，濾液進行分層。需要的是水層，水層用乙酸乙酯洗滌三次，每次用量50ml,常溫抽干水層中的有機溶劑，水層降溫10℃～15℃，用2N鹽酸調解反應液pH為2.5，析出白色固體，抽濾，用100ml水洗滌，干燥，得4-BMA19.29g,摩爾收率92％，純度HPLC99.4％。
實施例2
20g 4-AA，40ml水，120mlTHF和銦粉2.5g加至三口瓶中，滴加已經配置好的帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完畢，控制反應體系溫度5～15℃，反應30～45min，TLC檢測原料反應完畢，過濾，濾渣用20mlTHF淋洗，合并濾液和淋洗液。
用10％碳酸氫鈉水溶液調節(jié)合并液pH為8，開始滴加30％的雙氧水40ml,0.5h滴加完畢，保持反應體系5～10℃,反應2h，TLC檢測原料反應完畢。用2N鹽酸調解反應液pH為3，加入甲苯30ml攪拌0.5h,靜置分層。有機層用飽和食鹽水洗滌2次，每次60ml.將有機層冷卻至5℃，用10％碳酸氫鈉水溶液調溶液pH為8，滴加15％亞硫酸鈉溶液至淀粉-碘化鉀試紙不變色。加入水30ml攪拌0.5h,過濾，濾液進行分層。需要的是水層，水層用乙酸乙酯洗滌三次，每次用量50ml,常溫抽干水層中的有機溶劑，水層降溫10℃～15℃，用2N鹽酸調解反應液pH為2.5，析出白色固體，抽濾，用100ml水洗滌，干燥，得4-BMA19.18g,摩爾收率91.5％，純度99.5％。
實施例3
20g 4-AA，40ml水，160mlTHF和銦粉3.5g加至三口瓶中，滴加已經配置好的帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完畢，控制反應體系溫度5～15℃，反應30～45min，TLC檢測原料反應完畢，過濾，濾渣用20mlTHF淋洗，合并濾液和淋洗液。
用10％碳酸氫鈉水溶液調節(jié)合并液pH為8，開始滴加30％的雙氧水45ml,0.5h滴加完畢，保持反應體系5～10℃,反應2h，TLC檢測原料反應完畢。用2N鹽酸調解反應液pH為3，加入甲苯30ml攪拌0.5h,靜置分層。有機層用飽和食鹽水洗滌2次，每次60ml.將有機層冷卻至5℃，用10％碳酸氫鈉水溶液調溶液pH為8，滴加15％亞硫酸鈉溶液至淀粉-碘化鉀試紙不變色。加入水30ml攪拌0.5h,過濾，濾液進行分層。需要的是水層，水層用乙酸乙酯洗滌三次，每次用量50ml,常溫抽干水層中的有機溶劑，水層降溫10℃～15℃，用2N鹽酸調解反應液pH為2.5，析出白色固體，抽濾，用100ml水洗滌，干燥，得4-BMA19.12g,摩爾收率91.2％，純度99.6％。
對比例1
首先往干燥的三口瓶通N2，然后加入20g 4-AA，200mlTHF和鋅粉16g,加熱回流1h,降溫值5～15℃，滴加已經配置好的帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺(XV)的溶液(α-溴丙酰胺(XV)32.5g,1ml三乙胺，50mlTHF),40～45min滴加完畢，控制反應體系溫度5～15℃，反應30～45min，TLC檢測原料反應完畢，過濾，濾渣用20mlTHF淋洗，合并濾液和淋洗液。
用10％氫氧化鋰水溶液調節(jié)合并液pH為8，開始滴加30％的雙氧水45ml,0.5h滴加完畢，保持反應體系5～10℃,反應2h，TLC檢測原料反應完畢。用2N鹽酸調解反應液pH為3，加入甲苯30ml攪拌0.5h,靜置分層。有機層用飽和食鹽水洗滌2次，每次60ml.將有機層冷卻至5℃，用10％碳酸氫鈉水溶液調溶液pH為8，滴加15％亞硫酸鈉溶液至淀粉-碘化鉀試紙不變色。加入水30ml攪拌0.5h,過濾，濾液進行分層。需要的是水層，水層用乙酸乙酯洗滌三次，每次用量50ml,常溫抽干水層中的有機溶劑，水層降溫10℃～15℃，用2N鹽酸調解反應液pH為2.5，析出白色固體，抽濾，用100ml水洗滌，干燥，得4-BMA17.7g,摩爾收率84.4％，純度98.5％。