本發(fā)明屬于殺蟲劑領域，具體涉及高活性N-烴氧基新煙堿類似物及其制備方法和應用。

背景技術：

害蟲對農藥的抗藥性及農藥對生態(tài)環(huán)境的安全性是現代殺蟲劑開發(fā)領域中最受關注的兩個方面，這就要求我們開發(fā)的新農藥品種既要具有高效、低毒、低殘留、對環(huán)境友好等特點，還要與現有殺蟲劑品種無交互抗性。

新煙堿類殺蟲劑源于植物源農藥煙堿，吡蟲啉是第一個成功開發(fā)的煙堿類殺蟲劑。由于該類殺蟲劑具有獨特的作用機制，與常規(guī)殺蟲劑沒有交互抗性，其不僅具有高效、廣譜及良好的根部內吸性、觸殺和胃毒作用，而且對哺乳動物毒性低，對環(huán)境安全，可有效防治半翅目、鞘翅目、雙翅目和鱗翅目等害蟲，對用傳統(tǒng)殺蟲劑防治產生抗藥性的害蟲也有良好的活性，既可用于莖葉處理、也可用于土壤、種子處理，引起了人們的廣泛關注。近年由于日漸突出的抗藥性問題和對蜜蜂的安全性問題，新煙堿面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的是提出高活性N-烴氧基新煙堿類似物及其制備方法和應用，具體技術方案如下：

高活性N-烴氧基新煙堿類似物為式I所示N-烴氧基硝基胍化合物；

其中，R₁為氫、C1-C10飽和或不飽和脂肪族烴基、呋喃、苯、取代苯基、芐基、取代芐基、吡啶、咪唑、惡唑、噻唑、C1～C5烷氧基或芳氧基；

R₂為C1-C10飽和或不飽和脂肪族烴基、取代芐基、取代苯基、鹵代吡啶甲基、鹵代噻唑甲基、四氫呋喃甲基、嘧啶-2-基或取代嘧啶-2-基。

所述R₁和R₂中取代苯基的取代基數目為1-5個，取代基部分或全部被鹵素、羥基、氨基或取代氨基取代；所述取代氨基為甲氨基、硝基或氨基；

所述R₁中取代芐基的取代基數目為1-5個，取代基為鹵素、氨基、羥基、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基，其中C1～C5烷基和C1～C5烷氧基中的氫部分或全部被鹵素取代；

所述R₂中取代芐基的取代基數目為1-5個，取代基為鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基，其中C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基中的氫部分或全部被鹵素取代；

所述取代嘧啶-2基的取代基數目為1-3個，取代基為鹵素、C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基，其中C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基中的氫部分或全部被鹵素取代；

所述R₁中芳氧基為苯氧基或吡啶氧基。

高活性N-烴氧基新煙堿類似物的制備方法，包括如下步驟：

1)將式II所示化合物與R₁X反應，得到式III所示化合物；

2)式III所示化合物與水合肼反應，得到式IV所示化合物；

3)式IV所示化合物與N-硝基S-甲基異硫脲反應，得到式V所示化合物；

4)式V所示化合物與R₂X反應，得到式I所示化合物；

其中，X表示鹵素。

高活性N-烴氧基新煙堿類似物在制備殺蟲劑中的應用。

所述殺蟲劑用于殺害半翅目、鞘翅目、雙翅目或鱗翅目害蟲的一種及以上，所述殺蟲劑對蜜蜂安全。

所述殺蟲劑的活性成分為所述的高活性N-烴氧基新煙堿類似物。

一種殺蟲劑可濕性粉劑，由下述質量百分含量的物質組成：50％所述的高活性N-烴氧基新煙堿類似物，2％的十二烷基硫酸鈉，3％的木質素磺酸鈉，5％的萘磺酸甲醛縮合物，40％的輕質碳酸鈣。

一種殺蟲劑懸浮劑，由下述質量百分含量的物質組成：35％所述的高活性N-烴氧基新煙堿類似物，10％的乙二醇，6％的壬基苯酚聚乙二醇醚，10％的木質素磺酸鈉，1％的羧甲基纖維素，0.2％的37％甲醛水溶液，0.8％的75％硅油水乳液，37％的水。

一種殺蟲劑水分散粒劑，由下述質量百分含量的物質組成：60％所述的高活性N-烴氧基新煙堿類似物，12％的萘磺酸甲醛縮合物，8％的N-甲基-N-油?；??；撬徕c，2％的聚乙烯吡咯烷酮，3％的高嶺土。

一種殺蟲劑組合物，由a)和b)組成，所述a)為所述的高活性N-烴氧基新煙堿類似物；所述b)為農業(yè)上可接受的載體；所述a)的質量百分含量為10～99％。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明通過引入柔性側鏈，提供了一類結構新穎、殺蟲活性與吡蟲林相當，對蜜蜂安全的高活性N-烴氧基新煙堿類似物殺蟲劑。該殺蟲劑解決了吡蟲啉的抗藥性以及對蜜蜂毒害性的問題，可有利的保護農作物、園藝植物、果蔬等，防止病蟲害的發(fā)生，增高其產量，同時為高活性且對有益生物低毒的殺蟲劑的開發(fā)探索了一條新路。

附圖說明

圖1為化合物Ia核磁共振氫譜圖。

圖2為化合物Ia核磁共振碳譜圖。

圖3為化合物Ib核磁共振氫譜圖。

圖4為化合物Ib核磁共振碳譜圖。

具體實施方式

本發(fā)明提出了高活性N-烴氧基新煙堿類似物及其制備方法和應用，下面結合實施例對本發(fā)明做進一步介紹。

本發(fā)明式I化合物中R1和R2取代基舉例如表1，但不僅限于此。

表1式I化合物中R1和R2取代基

本發(fā)明所提供高活性N-烴氧基新煙堿類似物為N-烴氧基硝基胍化合物，其合成路線如下：

反應在適宜的溶劑中進行，適宜的溶劑可選四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮等。

適宜的堿可選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。

反應溫度在冰浴和溶劑沸點溫度之間，通常為0～100℃。

反應時間為0.5～20h，通常4～8h。

下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。

實施例1：化合物Ia的合成

(1)N-乙氧基鄰苯二甲酰亞胺的制備

在干燥的250ml三口燒瓶中裝上攪拌子和冷凝管，加入溶劑DMF100ml，加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺16.3g(0.1mol)，加熱，固體全部溶解，再按物質的量比1：1投入相應的鹵代烷烴(碘乙烷)，緩慢升溫至60℃，反應5min后按物質的量1：1.1加入三乙胺，攪拌條件下加熱至60℃反應，點板檢測反應是否完全，反應結束后，緩慢冷卻至室溫，倒進冰水，析出固體，抽濾烘干，得到N-乙氧基鄰苯二甲酰亞胺。結構確認數據為：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ7.99–7.82(m,2H),7.85–7.71(m,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。

(2)乙氧基胺的制備

在250mL單口瓶中裝上攪拌子，加入溶劑甲醇100ml，加入N-乙氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.1mol)，攪拌，按物質的量比1：1滴加水合肼固體，全部溶解，片刻重新出現渾濁，2h后點板檢測原料反應完畢，抽濾，將產物的甲醇溶液直接用于下一步。

(3)N-硝基S-甲基異硫脲的制備

在500ml三口瓶中裝上攪拌子，加入65％的濃硝酸60ml和98％的濃硫酸120ml，冰鹽浴降溫至-10℃左右，分多次加入S-甲基異硫脲硫酸鹽20g(0.144mol)，加完后，冰浴下繼續(xù)攪拌1h，將反應液倒入冰中(約1000g)，析出白色固體，過濾，固體用(乙醇：水＝1：2)重結晶，得白色針狀固體中間體214.5g，收率為75％，熔點156-157℃。

(4)N-乙氧基胍的制備

在250ml三口燒瓶中裝上攪拌子，加入乙氧胺的甲醇溶液(0.1mol)，攪拌，加入相應物質的量的N-硝基S-甲基異硫脲，室溫攪拌，點板檢測反應是否完全，反應結束，抽濾得濾液，進行旋蒸，用少量乙醇溶解，抽濾，得到N-乙氧基胍。結構確認數據為：¹H NMR(300MHz,DMSO,25℃)δ11.29(s,1H),8.31(s,2H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。

(5)N-乙氧基氯噻唑硝基胍的合成

在干燥的100mL三口瓶中，加入N-乙氧基胍，置于對應的燒瓶中同時進行反應，以N-乙氧基胍：NaH：鹵代烴＝1：1.5：1.1的比例進行最后一步反應。經過計算，N-乙氧基胍應該取0.005mol；氫化鈉取0.0075mol，鑒于其純度為60％，故取0.3g；2-氯5-氯-甲基噻唑取0.0055mol，即0.92g；在加入N-乙氧基胍的燒瓶，加入5～10ml DMF溶劑，攪拌降溫至0℃，加入氫化鈉，冰浴1h，加入鹵代烴，撤去冰浴，室溫反應22h，接下來給燒瓶內加入約40ml冰水，繼續(xù)攪拌，準備好萃取裝置，用分液漏斗萃取，乙酸乙酯作為萃取劑，每次30ml，萃取三次。

結構確認數據為：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ9.10(s,1H),7.51(s,1H),7.01(s,1H),4.91(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃,25℃)δδ161.08,152.86,141.29,132.20,70.74,45.44,13.06。核磁共振氫譜圖和碳譜圖如圖1和圖2。

HRMS(ESI)m/z計算值C₇H₁₁ClN₅O₃S(M+H)⁺280.0266，測量值280.0265。

實施例2：通式化合物Ib的合成

(1)N-芐氧基鄰苯二甲酰亞胺的制備

在干燥的250ml三口燒瓶中裝上攪拌子和冷凝管，加入溶劑DMF100ml，加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺16.3g(0.1mol)，加熱，固體全部溶解，再按物質的量比1：1投入相應的鹵代烷烴(芐溴)，緩慢升溫至60℃，反應5min后按物質的量1：1.1加入三乙胺，攪拌條件下加熱至60℃反應，點板檢測反應完全，緩慢冷卻至室溫，倒進冰水，析出固體，抽濾烘干，得到N-芐氧基鄰苯二甲酰亞胺。

結構確認數據為：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ7.84(dt,J＝7.3,3.7Hz,2H),7.81–7.72(m,2H),7.58(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.48–7.36(m,3H),5.25(s,2H)。

(2)芐氧基胺的制備

在250mL單口瓶中裝上攪拌子，加入溶劑甲醇100ml，加入N-芐氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.1mol)，攪拌，按物質的量比1：1滴加水合肼固體，全部溶解，片刻重新出現渾濁，2h后點板檢測原料反應完畢，抽濾，將產物的甲醇溶液直接用于下一步。

(3)N-硝基S-甲基異硫脲的制備

在500ml三口瓶中裝上攪拌子，加入65％的濃硝酸60ml和98％的濃硫酸120ml，冰鹽浴降溫至-10℃左右，分多次加入S-甲基異硫脲硫酸鹽20g(0.144mol)，加完后，冰浴下繼續(xù)攪拌1h，將反應液倒入冰中(約1000g)，析出白色固體，過濾，固體用(乙醇：水＝1：2)重結晶，得白色針狀固體中間體214.5g，收率為75％，熔點156-157℃。

(4)N-芐氧基硝基胍的制備

在250ml三口燒瓶中裝上攪拌子，加入芐氧胺的甲醇溶液(0.1mol)，攪拌，加入相應物質的量的N-硝基S-甲基異硫脲，室溫攪拌，點板檢測反應是否完全，反應結束，抽濾得濾液，進行旋蒸，用少量乙醇溶解，抽濾，得到N-乙氧基胍。結構確認數據為：¹H NMR(300MHz,DMSO,25℃)δ11.40(s,1H),8.29(s,2H),7.45(ddd,J＝7.0,6.3,2.5Hz,5H),4.89(s,2H)。

(5)N-芐氧基氯吡啶硝基胍的合成

在干燥的100mL三口瓶中，加入N-芐氧基胍，置于對應的燒瓶中同時進行反應，以N-芐氧基胍：NaH：鹵代烴＝1：1.5：1.1的比例進行最后一步反應，經過計算，N-芐氧基胍應該取0.005mol；氫化鈉取0.0075mol，鑒于其純度為60％，故取0.3g；2-氯5-氯-甲基吡啶取0.0055mol，即0.92g；在加入N-芐氧基胍的燒瓶，加入5～10ml DMF溶劑，攪拌降溫至0℃，加入氫化鈉，冰浴1h，加入鹵代烴，撤去冰浴，室溫反應22h，接下來給燒瓶內加入約40ml冰水，繼續(xù)攪拌，準備好萃取裝置，用分液漏斗萃取，乙酸乙酯作為萃取劑，每次30ml，萃取三次。

結構確認數據為：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ9.04(s,1H),8.33(s,1H),7.70(d,J＝6.1Hz,1H),7.57–7.25(m,6H),6.76(s,1H),4.90(s,2H),4.77(s,2H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.26,151.14,149.70,139.22,132.90,129.55,129.26,128.99,128.85,124.06,77.52,50.15。核磁共振氫譜圖和碳譜圖如圖3和圖4。

HRMS(ESI)m/z計算值C₁₄H₁₅ClN₅O₃(M+H)⁺336.0858，測量值336.0857。

其他通式為式I所示系列化合物均按照上述方法制備得到。

實施例3：N-烴氧基新煙堿類似物的生物活性測定

1.對蚜蟲的殺蟲活性

(1)供試昆蟲

桃蚜(Myzus persicae)幼蟲，采自北京市海淀區(qū)桃樹。

(2)對照藥劑

吡蟲啉原藥(95％)，江蘇常隆化工有限公司，

戊吡蟲胍原藥實驗室合成。

(3)實驗方法

藥劑配制；

初步生物活性測定：用萬分之一天平稱取20mg化合物樣品，用1mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解獲2％母液。移取部分母液用含有0.05％曲拉通X-100水溶液配制成400mg/L和40mg/L的測定液。對照藥劑的配制方法與之相同，根據預備試驗設定的試驗劑量為：吡蟲啉40mg/L，戊吡蟲胍40mg/L和400mg/L。(雙劑量400mg/L和40mg/L、單一重復，并按害蟲靶標設置對照藥劑和空白對照)。

處理方法：

采用浸漬法進行殺蟲活性測定，選擇帶桃蚜的桃樹葉，將帶蚜葉片在藥液中浸漬10s，晾干后記錄蟲數放入加有保濕濾紙的培養(yǎng)皿中，加蓋后放入(25±1)℃光照培養(yǎng)箱中。每個藥劑處理30頭以上，48小時后檢查結果。死亡判斷標準為：輕觸蟲體，不能正常爬行的害蟲個體視為死亡個體。

(4)數據統(tǒng)計與分析

根據調查數據，計算各處理的校正死亡率，單位為百分率(％)。按公式(1)和(2)計算，計算結果均保留到小數點后兩位：

式中：

P₁---死亡率；K---死亡蟲數；N----處理總蟲數；P₂---校正死亡率；

P_t---處理死亡率；P₀---空白對照死亡率。

若對照死亡率小于5％，無須校正；對照死亡率在5％-20％之間，應按公式(2)進行校正；對照死亡率大于20％，試驗需重新做。

測試部分化合物對桃蚜的室內生測毒性，結果如表2。從表2可以看出，部分化合物在高濃度和低濃度都表現出了優(yōu)異的殺蟲活性，如表中編號為3、8、9、25和26的化合物。

表2部分化合物對桃蚜的室內生測毒性

2.對蜜蜂的毒性測試

(1)試驗生物

取意大利蜜蜂apis mellifera.L成年工蜂供試，全部試驗用蜂取自同一具王蜂群，選擇身體健康、大小一致的個體進行試驗。

(2)飼喂管法

參照OECD化學品測試準則進行。試驗在長、寬、高分別為12cm×10.5cm×9cm、以網紗襯里的蜂籠中進行?；\底部安裝一個飼喂管，供試蜜蜂可將喙伸入管內吸取藥液。用質量濃度為50％的蔗糖水溶液與藥劑母液按不同比例混合，按等比序列(間隔比為2.00)配制成不同濃度的藥液。

將100μL配好的藥液放入飼喂管中供蜜蜂取食，4h后將含藥液的飼喂管取出，記錄藥液消耗量，同時改用無藥的蔗糖溶液繼續(xù)喂養(yǎng)。每只籠中一次性移入9～11只成年工蜂。每處理(包括空白對照)設3個重復。試驗在(25±2)℃、相對濕度50％～70％的黑暗環(huán)境中進行。于試驗開始后第24和第48h調查各濃度組蜜蜂中毒和死亡情況。

(3)數據處理

采用SPSS數據處理軟件，做回歸分析，建立“劑量-效應”線性方程，并記錄LD₅₀值及其95％置信限。

(4)蜜蜂安全性

對“飼喂管法”試驗結果的劃分，參照“化學農藥安全評價實驗準則”中設置的分級標準：24h LD₅₀值≤0.001μg/bee的為劇毒農藥；0.001μg/bee<24h LD₅₀≤2.0μg/bee的為高毒農藥；2.0μg/bee<24h LD₅₀≤11μg/bee的為中等毒性；24h LD₅₀>11μg/bee為低毒農藥。測試結果見表3.

表3化合物和商品化殺蟲劑的生物活性對比

IMI-吡蟲啉，FPF-氟吡呋喃酮，TFM-triflumezopyrim。

實驗還測試了化合物3、9、14和25，發(fā)現在設置的五個濃度低于1000mg/L未發(fā)現有蜜蜂死亡，在高濃度2000mg/L時死亡率也都低于10％。

從表2和表3的試驗結果可知，式I所示化合物在生物活性測試中與吡蟲啉相當，同時對蜜蜂的毒性遠遠低于吡蟲啉和同類商品化藥劑。由于其積極的特性，上述新化合物可有利的保護農作物，園藝植物，果蔬等，防止病蟲害的發(fā)生，使其增高產量。

實施例4：化合物8可濕性粉劑的制備

化合物8可濕性粉劑由下述質量百分含量的物質組成：

將化合物及各組分充分混合，經超細粉碎機粉碎后，得到50％的可濕性粉劑產品。

實施例5：化合物26懸浮劑的制備

化合物26懸浮劑由下述質量百分含量的物質組成：

將化合物26及各組分充分混合，得到35％的化合物26的懸浮劑產品。

實施例6：化合物12水分散粒劑的制備

化合物12水分散粒劑由下述質量百分含量的物質組成：

將化合物12及各組分充分混合粉碎，再加水捏合后，加入10-100目篩網的造粒機中進行造粒，然后再經干燥、篩分。

實施例7：化合物9和殺蟲單組合物的水分散粒劑的制備

化合物9和殺蟲單組合物的水分散粒劑由下述質量百分含量的物質組成：

將化合物9和殺蟲單及各組分充分混合粉碎，再加水捏合后，加入10-100目篩網的造粒機中進行造粒，然后再經干燥、篩分。