本申請是申請日為2008年12月19日、申請?zhí)枮?00880122153.6、發(fā)明名稱為“抗纖維化劑的鹵代類似物”的中國專利申請的分案申請。

該國際專利申請要求于2007年12月21日提交的美國臨時專利申請no.61/016,134的優(yōu)先權，其每一項內容將被視為在此通過引用并入本文。

本發(fā)明涉及抗纖維化藥物曲尼司特(tranilast)的衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及鹵代肉桂酰苯甲酰胺的衍生物。

背景技術：

抗纖維化藥劑已被用于治療其目的在于抑制慢性感染纖維化，但是這些治療在功效以及副作用方面并不令人滿意。已經進行了大量的研究以獲得那些抑制認為參與纖維化的細胞因子的生成或活性的物質。曲尼司特(n-[3，4-二甲氧基肉桂酰]鄰氨基苯甲酸；產品名為rizaben^tm)是一種抗纖維化藥物，在日本用于治療皮膚纖維疾病如疤腫和硬皮病。雖然曲尼司特準確的作用機制和方式沒有被完全了解，但其抑制erk磷酸化(在tgf-β信號轉導通路中的一個主要中間體)的能力可能是其抗纖維化作用的基礎，曲尼司特的已知作用包括在多種細胞類型中抑制tgf-β誘導的細胞外基質的產生。曲尼司特還顯示在糖尿病性心臟病的實驗模型中減弱心臟成纖維細胞中的tgf-β誘導的膠原合成以及減少過敏性疾病的炎癥，所述過敏性疾病比如為過敏性鼻炎和支氣管哮喘等。另外，曲尼司特還表明具有抗增殖活性。

但是，最近研究表明某些患者中的遺傳因子可能導致易于患上曲尼司特誘導的高膽紅素血癥。造成這種情況的一種可能原因是葡萄糖醛酸轉移酶ugt1a1的吉爾伯特氏綜合征的多態(tài)性，其導致曲尼司特誘導的高膽紅素血癥敏感性增加。這種高膽紅素血癥可源于此綜合征個體中存在的葡萄糖醛酸轉移酶ugt1a1的水平低。已表明，曲尼司特本身及其主要代謝產物n3(4-去甲基曲尼司特)是ugt1a1的抑制劑，潛在地導致膽紅素的異常代謝及其累積。

因此，基于曲尼司特的化合物有可能提供可具有如下藥學特性的化合物：抗纖維化、抗炎和抗增生或抗腫瘤活性，以及作為曲尼司特的替代品/佐劑。這些化合物還可以調節(jié)和/或改善曲尼司特相關的代謝。

技術實現要素：

本發(fā)明提供式(i)化合物

或其可藥用鹽或前藥，其中：

-t為單鍵、雙鍵或三鍵；

-r¹、r²、r³、r⁴和r⁵各自獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和酰基；前提是r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個含有鹵素；

-當t為單鍵或雙鍵時，r⁶和r⁷存在，但是當t為三鍵時則不存在，r⁶和r⁷各自獨立地選自h、no2、cn、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和?；?；

-r⁸選自h、n-保護基團、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基以及任選取代的c1-c18雜芳基；

-r⁹選自h、coor¹¹、conr¹¹r¹²、cosr¹¹、or¹¹、nr¹¹r¹²和sr¹¹；

-r¹⁰選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和酰基；

-r¹¹、r¹²和r¹³各自獨立地選自h、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；

-m為選自0、1、2、3和4的整數；

-n為選自1、2、3、4和5的整數；以及

-m+n為選自1、2、3、4和5的整數。

與具有特定用途之結構相關化合物的任意基團一樣，式(i)化合物的變量的某些實施方案可特別用于其最終應用中。

在一些實施方案中，r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個選自含有至少一個鹵素原子的c1-c12烷氧基、含有至少一個鹵素原子的c1-c12烯氧基和含有至少一個鹵素原子的c1-c12炔氧基。在一些實施方案中，所述c1-c12烷氧基為式(ii)化合物：

其中：

-r¹⁴、r¹⁵和r¹⁶各自獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基；

-r¹⁷、r¹⁸、r¹⁹和r²⁰各自獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn和nh2；

-r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷、r¹⁸、r¹⁹和r²⁰中至少一個為鹵素原子或含有鹵素原子；

-q為選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數；以及

-r為選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整數。

在一些實施方案中，q和r為0，r¹⁴、r¹⁵和r¹⁶中至少兩個為鹵素。

所述鹵素可選自氟、氯、溴和碘。在一些實施方案中，所述鹵素為氟。

在一些實施方案中，r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個為-o-chf2基團。在一些實施方案中，r³為-o-chf2基團。在一些實施方案中r²和r³均為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，t為雙鍵或三鍵。

在一些實施方案中，r⁹選自coor¹¹和conr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹選自cooh、conh2和conhch3。

在一些實施方案中，r⁹為nr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹為nh2。

在一些實施方案中，n為1。

在一些實施方案中，r¹⁰為鹵素。

在另一個方面，本發(fā)明提供式(iii)化合物

或其可藥用鹽或前藥，其中：

-r¹、r²、r⁴和r⁵各自獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和?；?；前提是r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個含有鹵素原子；

-r⁶和r⁷各自獨立地選自h、no2、cn、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和酰基；

-r⁸選自h、n-保護基團、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；

-r⁹選自coor¹¹、conr¹¹r¹²和nr¹¹r¹²；

-r¹⁰選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和?；?/p>

-r¹¹、r¹²和r¹³各自獨立地選自h、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；以及

-m為選自0、1、2、3和4的整數。

在一些實施方案中，r²為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r²選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r¹為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r⁴為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r⁵為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r¹選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r⁴選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r⁵選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r⁶和r⁷各自獨立地選自h和任選取代的c1-c12烷基。

在一些實施方案中，r⁶為ch3。

在一些實施方案中，r⁷為ch3。

在一些實施方案中，r⁸為h。

在一些實施方案中，r⁹選自coor¹¹和conr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹選自cooh、conh2和conhch3。

在一些實施方案中，r⁹為nr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹為nh2。

在一些實施方案中，r¹⁰為鹵素。

在一些實施方案中，m為1。

在另一個方面，本發(fā)明提供式(iv)化合物

或其可藥用鹽或前藥，其中：

-r¹、r⁴和r⁵各自獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和?；?；前提是r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個含有鹵素原子；

-r⁸選自h、n-保護基團、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；

-r⁹選自coor¹¹、conr¹¹r¹²和nr¹¹r¹²；

-r¹⁰選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和酰基；

r¹¹、r¹²和r¹³各自獨立地選自h、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；以及

-m為選自0、1、2、3和4的整數。

在一些實施方案中，r¹為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r⁴為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r⁵為-o-chf2基團。

在一些實施方案中，r¹選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r⁴選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r⁵選自任選取代的c1-c12烷氧基和任選取代的c2-c12炔氧基。

在一些實施方案中，r⁶和r⁷各自獨立地選自h和任選取代的c1-c12烷基。

在一些實施方案中，r⁶為ch3。

在一些實施方案中，r⁷為ch3。

在一些實施方案中，r⁸為h。

在一些實施方案中，r⁹選自coor¹¹和conr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹選自cooh、conh2和conhch3。

在一些實施方案中，r⁹為nr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹為nh2。

在一些實施方案中，r¹⁰為鹵素。

在一些實施方案中，m為1。

在另一個方面，本發(fā)明提供式(v)化合物

或其可藥用鹽或前藥，其中：

-r¹、r⁴和r⁵各自獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和?；?；前提是r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個含有鹵素原子；

-r⁸選自h、n-保護基團、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；

-r⁹選自coor¹¹、conr¹¹r¹²和nr¹¹r¹²；

-r¹⁰選自h、鹵素、oh、no2、cn、nh2、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c2-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基、任選取代的c1-c12烷氧基、任選取代的c2-c12烯氧基、任選取代的c2-c12炔氧基、任選取代的c1-c10雜烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烷氧基、任選取代的c3-c12環(huán)烯氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷氧基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯氧基、任選取代的c6-c18芳氧基、任選取代的c1-c18雜芳氧基、任選取代的c1-c12烷基氨基、sr¹¹、so3h、so2nr¹¹r¹²、so2r¹¹、sonr¹¹r¹²、sor¹¹、cor¹¹、cooh、coor¹¹、conr¹¹r¹²、nr¹¹cor¹²、nr¹¹coor¹²、nr¹¹so2r¹²、nr¹¹conr¹²r¹³、nr¹¹r¹²和酰基；

-r¹¹、r¹²和r¹³各自獨立地選自h、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基和任選取代的c1-c18雜芳基；以及

-m為選自0、1、2、3和4的整數。

在一些實施方案中，r¹為-o-chf2基團，r⁴和r⁵為h；而在另一些實施方案中，r⁴為-o-chf2基團，r¹和r⁵為h。在另一些實施方案中，r⁵為-o-chf2基團，r¹和r⁴為h。

在一些實施方案中，r⁸為h。

在一些實施方案中，r⁹選自coor¹¹和conr¹¹r¹²。在一些實施方案中r⁹選自cooh、conh2和conhch3。

在一些實施方案中，r⁹為nr¹¹r¹²。在一些實施方案中，r⁹為nh2。

在一些實施方案中，r¹⁰為鹵素。

在一些實施方案中，m為1。

本發(fā)明的具體實施方案提供選自下述物質的化合物、其可藥用鹽或前藥：

除了式i、iii和iv的化合物之外，所公開的實施方案還涉及可藥用鹽、可藥用n-氧化物、可藥用前藥以及這些化合物的可藥用代謝物和這些代謝物的可藥用鹽。

本發(fā)明的化合物可具有抗纖維化、抗炎、抗增殖或抗腫瘤活性，因此，可用作曲尼司特的替代物和/或佐劑。

具體實施方式

在本說明書中，使用了大量的技術人員眾所周知的術語。盡管如此，為了清楚的目的，將對大量的術語進行定義。

本文所用的術語“未取代的”指沒有取代基或僅有的取代基為氫。

本說明書通篇使用的術語“任選取代的”指可以或可以不被進一步取代或稠合(以形成多環(huán)體系)并具有一個或多個非氫取代基的基團。在某些實施方案中，所述取代基是獨立地選自下述的一個或多個基團：鹵素、＝o、＝s、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、-ochf2、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烯基、雜環(huán)烷基烯基、芳基烯基、雜芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基環(huán)烷基、烷氧基雜環(huán)烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、?；被被榛?、芳基氨基、磺?；被?、亞磺?；被?、磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、氨基磺?；?、亞磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、氨基亞磺酰基氨基烷基、-cooh、-cor¹¹、-c(o)or¹¹、conhr¹¹、nhcor¹¹、nhcoor¹¹、nhconhr¹¹、c(＝noh、)r¹¹、-sh、-sr¹¹、-or¹¹和酰基，其中r¹¹為h、任選取代的c1-c12烷基、任選取代的c2-c12烯基、任選取代的c2-c12炔基、任選取代的c1-c10雜烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烷基、任選取代的c3-c12環(huán)烯基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烷基、任選取代的c1-c12雜環(huán)烯基、任選取代的c6-c18芳基、任選取代的c1-c18雜芳基和?；?。

除非另外說明，否則作為基團或基團一部分的“烷基”指直鏈或支鏈的脂肪族烴基，比如c1-c14烷基、c1-c10烷基或c1-c6。合適的直鏈和支鏈c1-c6烷基取代基的實例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。所述基團可為末端基團或橋連基。

除非另外說明，否則“烷基氨基”包括單烷基氨基和二烷基氨基兩者?！皢瓮榛被敝?nh-烷基基團，其中烷基如本文所定義?！岸榛被敝?n(烷基)2基團，其中每個烷基可相同或不同并且每個烷基如本文所定義。所述烷基基團可以為c1-c6烷基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

除非另外說明，否則“芳基氨基”包括單芳基氨基和二芳基氨基兩者?！皢畏蓟被敝甘椒蓟鵱h-，其中烷基如本文所定義。“二芳基氨基”指式(芳基)2n-的基團，其中每個芳基可以相同或不同，每個芳基如本文所定義。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“?；敝竿榛?co-基團，其中所述烷基如本文所定義。?；膶嵗ㄒ阴；捅郊柞；?。所述烷基基團可以為c1-c6烷基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

作為基團或基團一部分的“烯基”指包含至少一個碳碳雙鍵并且可以為直鏈或支鏈的脂肪族烴基，比如直鏈中含有2-14個、2-12個或2-6個碳原子的基團。所述基團可以在正鏈(normalchain)中包含多個雙鍵同時每個的取向獨立地為e或z。示例性烯基基團包括但是不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“烷氧基”指-o-烷基基團，其中烷基如本文所定義。所述烷氧基可以為c1-c6烷氧基。實例包括但不限于甲氧基和乙氧基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“烯氧基”指-o-烯基基團，其中烯基如本文所定義。優(yōu)選的烯氧基為c2-c6烯氧基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“炔氧基”指-o-炔基基團，其中炔基如本文所定義。優(yōu)選的炔氧基為c2-c6炔氧基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“烷氧基羰基”指-c(o)-o-烷基基團，其中烷基如本文所定義。所述烷基可以為c1-c6烷基。實例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“烷基亞磺?；敝?s(o)-烷基基團，其中烷基如本文所定義。所述烷基優(yōu)選c1-c6烷基。示例性烷基亞磺?；ǖ幌抻诩谆鶃喕酋；鸵一鶃喕酋；?。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“烷基磺酰基”指-s(o)2-烷基基團，其中烷基如上所定義。所述烷基可為c1-c6烷基，實例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺?；Ｋ龌鶊F可以為末端基團或橋連基。

作為基團或基團一部分的“炔基”指含有碳碳三鍵的脂肪族烴基，其可以為直鏈或支鏈的并且可在正鏈中含有2-14個、2-12個或2-6個碳原子的基團。示例性結構包括但不限于乙炔基和丙炔基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“烷基氨基羰基”指烷基氨基-羰基基團，其中烷基氨基如本文所定義。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“環(huán)烷基”指飽和或部分飽和的、單環(huán)或稠合的或螺多環(huán)的碳環(huán)，其每個環(huán)可含有3-9個碳，比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，除非另外說明。它包含單環(huán)體系比如環(huán)丙基和環(huán)己基，雙環(huán)體系例如萘烷和多環(huán)體系比如金剛烷。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“環(huán)烯基”指非芳香族的單環(huán)或多環(huán)體系，其含有至少一個碳碳雙鍵并且每個環(huán)可含有5-10個碳原子。示例性單環(huán)環(huán)烯基環(huán)包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。所述環(huán)烯基基團可被一個或多個取代基團取代。所述基團可以為末端基團或橋連基。

對于烷基和環(huán)烷基取代基的上述討論也適用于其他取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯等取代基。

“環(huán)烷基烷基”指環(huán)烷基-烷基基團，其中環(huán)烷基和烷基部分如前所述。示例性單環(huán)烷基烷基基團包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

“雜環(huán)烷基”指飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，其含有至少一個選自氮、硫、氧的雜原子。所述雜環(huán)烷基基團可在至少一個環(huán)中具有1至3個雜原子。每個環(huán)可以為3至10元環(huán)，例如4至7元環(huán)。合適的雜環(huán)烷基取代基的實例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉代基(morphilino)、1，3-diazapane、1，4-diazapane、1，4-oxazepane和1，4-oxathiapane。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“雜環(huán)烯基”指上文所述的雜環(huán)烷基，但是包含至少一個雙鍵。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“雜環(huán)烷基烷基”指雜環(huán)烷基-烷基基團，其中雜環(huán)烷基和烷基部分如前所述。示例性雜環(huán)烷基烷基基團包括(2-四氫呋喃基)甲基和(2-四氫硫代呋喃基)甲基。

“雜烷基”指直鏈或支鏈的烷基基團，其鏈中可含有2至14個碳，例如2至10個碳原子，其中的一個或多個碳原子被選自s、o、p和n的雜原子所取代。示例性雜烷基包括烷基醚、烷基胺仲和烷基叔胺、酰胺、烷基硫化物等。所述基團可以為末端基團或橋連基。當在橋連基的情形下使用時，本文所用的針對直鏈的參考指連接所述橋連基的兩個末端位置的原子的直接鏈。

作為基團或基團中一部分的“芳基”指：(i)任選取代的單環(huán)或稠合多環(huán)、芳香族碳環(huán)(環(huán)原子都是碳的環(huán)結構)，每個環(huán)可含有5-12個原子。芳基基團的實例包括苯基、萘基等；(ii)任選取代的部分飽和的雙環(huán)芳香族碳環(huán)部分，其中苯基和c5-7環(huán)烷基或c5-7環(huán)烯基稠合在一起形成環(huán)狀結構，例如四氫萘基、茚基或茚滿基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“芳基烯基”指芳基-烯基基團，其中芳基和烯基部分如前所述。示例性芳基烯基基團包括苯基烯丙基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“芳基烷基”指芳基-烷基基團，其中芳基和烷基部分如前所述。優(yōu)選的芳基烷基基團包含c1-5烷基部分。示例性芳基烷基基團包括芐基、苯乙基和萘甲基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

單獨或作為基團一部分的“雜芳基”指這樣的基團，其含有芳香環(huán)(例如5或6元芳香環(huán))，且在芳香環(huán)中含有一個或多個雜原子作為環(huán)原子，而其余的環(huán)原子為碳原子。合適的雜原子包括氮、氧和硫。雜芳基的實例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異吲哚嗪、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1h-吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、唑、異唑、furazane、吩嗪、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基或8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基或5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、2-噻吩基或3-噻吩基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

“雜芳基烷基”指雜芳基-烷基基團，其中雜芳基和烷基部分如前所述。雜芳基烷基基團可包含低級烷基部分。示例性雜芳基烷基基團包括吡啶基甲基。所述基團可以為末端基團或橋連基。

除非另外說明，否則“低級烷基”指可含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基，例如1至4個碳原子，比如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)。所述基團可以為末端基團或橋連基。

正如技術人員所理解的，在式(i)化合物的整個合成中，可能必需在氨基基團和/或羰基上使用保護基以在與化合物上其他官能團反應時可逆性保護反應活性氨基或羧基的功能。在這種情況下，式(i)化合物的游離氨基基團和/或游離羰基基團可通過氨基脫保護并且然后酸部分脫保護而釋放出來，或反之亦然。

可使用的合適的氨基保護基的實例包括甲?；郊谆?，鄰苯二甲酰亞胺基，三氯乙酰基，氯乙?；?，溴乙?；庖阴；桶被姿嵋阴バ妥韪艋?blockinggroup)，比如芐氧基羰基(′cbz′)、4-苯基芐氧基羰基、2-甲基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-氟芐氧基羰基、4-氯芐氧基羰基、3-氯芐氧基羰基、2-氯芐氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、3-溴芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-氰基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(′tboc′)、2-(4-聯苯基)-異丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(對甲苯甲?；?-丙-2-基氧基羰基、環(huán)戊烷氧基-羰基、1-甲基環(huán)戊烷氧基羰基、環(huán)己烷氧基-羰基、1-甲基環(huán)己烷氧基羰基、2-甲基環(huán)己烷氧基羰基、2-(4-甲苯甲?；酋；?-乙氧羰基、2-(甲基磺?；?乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、芴基甲氧羰基(″fmoc″)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并異唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、環(huán)丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)芐氧基羰基、異龍腦基氧基羰基、1-哌啶氧基羰基等；苯甲?；谆酋；?、2-硝基苯基亞磺?；?、二苯基氧化膦等。所使用的實際氨基保護基并不是關鍵性的，只要該衍生化氨基基團在后續(xù)的反應條件下穩(wěn)定并且在需要時可選擇性地除去而基本上不破壞分子的剩余部分(包括任何其他氨基保護基)即可。優(yōu)選的氨基保護基團是叔丁氧羰基(boc)和芐氧基羰基(cbz)。這些基團的其他實例見于：greene，t.w.和wuts，p.g.m.，protectivegroupsinorganicsynthesis，secondedition；wiley-lnterscience：1991；chapter7；mcomie，j.f.w.(ed.)，protectivegroupsinorganicchemistry，plenumpress，1973以及kocienski，p.j.，protectinggroups，secondedition，theimemedicalpub.，2000。

可使用的羰基保護基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、對硝基芐基、對甲基芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯乙?；?、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、對甲苯磺酰基乙基、4-硝基芐基磺?；一?、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等等。優(yōu)選的羧基保護基是甲基和叔丁基。這些基團的其它實例可見于：greene，t.w.和wuts，p.g.m.，protectivegroupsinorganicsynthesis，secondedition；wiley-interscience：1991；mcomie，j.f.w.(ed.)，protectivegroupsinorganicchemistry，plenumpress，1973和kocienski，p.j.，protectinggroups，secondedition，theimemedicalpub.，2000。

應當理解的是，式(i)化合物家族包括異構體形式，包括非對映異構體、對映異構體、互變異構體和幾何異構體，所述幾何異構體表示為″e″或″z″構型異構體或e和z異構體混合物。還應當理解的是，一些異構體形式比如非對映異構體、對映異構體和幾何異構體可通過物理和/或化學方法由本領域技術人員分離出來。

所公開實施方案中的一些化合物可以以單一的立體異構體、外消旋體和/或對映異構體和/或非對映異構體的混合物存在。所有的這些單一的立體異構體、外消旋體和其混合物旨在包括在說明書和權利要求書的主題的范圍內。

另外，合適時，式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)化合物旨在涵蓋所述化合物的溶劑化以及非溶劑化形式。因此，每個式包括具有所示結構的化合物，包括水合形式以及非水合形式。

除了式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)化合物之外，各個實施方案中的化合物均包括可藥用鹽、前藥、n氧化物以及這些化合物的活性代謝物和這些代謝物的可藥用鹽。

術語“可藥用鹽”指保留上述化合物的所期望生物學活性的鹽，包括可藥用酸加成鹽和堿加成鹽。式(i)化合物的合適的可藥用酸加成鹽可通過無機酸或有機酸來制備。這些無機酸的實例是鹽酸、硫酸和磷酸。合適的有機酸可選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香族、雜環(huán)羧酸和磺酸類有機酸，其實例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(i)化合物的合適的可藥用堿加成鹽包括由鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁和鋅制備的金屬鹽，以及由有機堿如膽堿、二乙醇胺、嗎啉制備的有機鹽。有機鹽的其他實例是銨鹽、季鹽例如四甲基銨鹽；氨基酸加成鹽例如與甘氨酸和精氨酸所成的鹽?？伤幱名}的其它信息可見于remington′spharmaceuticalsciences，19thedition，mackpublishingco.，easton，pa1995。在這些物質為固體的情形下，本領域技術人員應當理解的是，本發(fā)明化合物、藥劑和鹽可以不同的晶體或多晶型存在，所有這些形式都旨在落在本發(fā)明和具體式的范圍之內。

“前藥”指可在體內通過代謝方式(例如水解、還原或氧化)轉化成式(i)化合物的化合物。例如含有羥基基團的式(i)化合物的酯前藥可以在體內水解轉化為母體分子。含有羥基基團的式(i)化合物的合適的酯例如為醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-二-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯(gestisate)、羥乙磺酸酯、二對甲苯甲?；剖狨ァ⒓谆撬狨?、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作為另一個實例，含有羧基基團的式(i)化合物的酯前藥可以在體內水解轉化為母體分子。(酯前藥的實例描述于fj.leinweber，drugmetab.res.，18：379，1987中)。

術語“可藥用”通常指物質或組合物在化學和/或毒理學上與其它成分(包括制劑和/或待治療對象)相容。

術語“本發(fā)明化合物”(除非另外說明)通常指化合物，其前藥，所述化合物和/或前藥的可藥用鹽，以及所述化合物、鹽和/或前藥的水合物或溶劑化物，以及所有的立體異構體(包括非對映異構體和對映異構體)、互變異構體和同位素標記化合物。本發(fā)明化合物可以非溶劑化形式以及與可藥用溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式存在，本發(fā)明旨在包括溶劑化和非溶劑化形式。

當用在本發(fā)明化合物中時，術語“其衍生物”通常指前藥，所述化合物和/或前藥的可藥用鹽、以及所述化合物、鹽和/或前藥的水合物或溶劑化物。

本發(fā)明的化合物是式(i)化合物

其中t、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³、m和n如前所定義?；鶊Fr¹、r²、r³、r⁴或r⁵中至少一個含有鹵素原子。

在一些實施方案中，r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中一個或多個為氟烷氧基。氟取代的c1-4烷氧基的實例包括1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、單氟甲氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。在一些特定的實施方案中，r¹、r²、r³、r⁴和r⁵中至少一個為二氟甲氧基基團。

本發(fā)明的具體化合物包括式(iii)、(iv)或(v)中任何一個的化合物：

本發(fā)明中的甚至更具體的化合物包括如下化合物或其可藥用鹽或前藥：

根據前文所述顯而易見的是，本發(fā)明化合物為曲尼司特的類似物。因而，本發(fā)明化合物可具有治療性用途和/或可用于診斷或用于篩選目的。

利用如下所述的反應路線和合成方案可制備本發(fā)明化合物，采用本領域中可用的方法，使用可商業(yè)購買或能采用已知的步驟或其改變的方法來合成起始物質。雖然具體化合物的制備如下所述，但是本領域技術人員還公認可以容易地對所述化學反應進行調整以制備多個實施方案中的許多其他物質。例如，可通過本領域技術人員顯而易見的修改來成功地進行非示例性化合物的合成，例如通過適當地保護干擾性基團、通過改變成本領域已知的其他合適的試劑，或通過對反應條件進行常規(guī)修改。有機合成中的合適的保護基列舉可見于t.w.greene′sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，1991。

用于合成化合物的試劑可通過技術領域中已知的方法獲得或制備。

可適用于制備式(i)化合物的合成路線顯示于方案1中。在該路線中，取代的肉桂酰苯甲酰胺(1)是通過適當取代的羧基乙酰氨基苯甲酸衍生物(2)和適當取代的苯甲醛衍生物(3)的哌啶催化的knoevenagel縮合反應來制得的。

上述反應所需的苯甲醛前體(3)可通過商業(yè)來源獲得或可通過前體酚性苯甲醛和合適的烷基鹵化物、對甲苯磺酸鹵代烷基酯(從相應的醇衍生而得)、鹵代乙酸酯或鹽或氯二氟甲基砜類的烷基化作用而合成得到。例如，所述烷基化可通過使用chf2x(x＝i、br、cl、ots等)、cif2so2ph或cif2cc(o)ome實施。所述烷基化反應可利用合適的堿(例如碳酸鉀)在合適的溶劑(例如丙酮或dmf)中進行。

羧基乙酰氨基苯甲酸衍生物(2)可通過鄰氨基苯甲酸衍生物和米氏酸(meldrum′sacid)縮合而得。

可適于制備式(i)化合物的另一種合成路線示于方案2中。在該路線中，將取代的肉桂酸(3)轉化成相應的酰氯(4)(或酰溴)，然后與氨基苯甲酰胺衍生物或鄰苯二胺衍生物(5)反應。

肉桂酸衍生物(3)可通過苯甲醛和丙二酸的knoevenagel縮合來制得。氨基苯甲酰胺衍生物(5)可通過伯胺和靛紅酸酐反應來合成。

為了制備t為單鍵的式(i)化合物，可使肉桂酰苯甲酰胺(1)與合適的催化劑(例如碳鈀、rhcl(pph3)3)進行氫化還原，或通過本領域公知的任何其它方法(參見j.march，advancedorganicchemistry，johnwiley&sons，newyork1985，pp.694)制得。

式(i)化合物和其合成中的中間體可通過使用標準的操作步驟和純化方法從反應混合物中分離出來。合適的方法包括溶劑萃取、色譜法(薄層或厚層色譜法、hplc、快速色譜法、mplc等)、重結晶等。

本發(fā)明包括式(i)化合物的鹽。所述鹽可用作化合物純化或制備其他物質(例如可藥用酸加成鹽)的中間體，或它們可用于鑒定、表征或純化。所述鹽可與分子的酸性或堿性部分一起存在，并且可以酸加成鹽、伯銨鹽、仲銨鹽、叔銨鹽、或季銨鹽、堿金屬鹽或堿土金屬鹽形式存在。通常，酸加成鹽通過酸和式(i)化合物反應來制備。所述堿金屬鹽和堿土金屬鹽通常通過所期望金屬鹽的氫氧化物形式與式(i)化合物反應來制備。

酸加成鹽優(yōu)選為與合適酸形成的可藥用無毒鹽，例如與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸)形成的鹽，或與有機酸(例如有機羧酸，如羥基乙酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、鄰乙酰氧基苯甲酸，或有機磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸)形成的鹽。

本發(fā)明還包括式(i)化合物的酯，這些酯例如為脂肪族酯比如烷基酯。所述式(i)化合物的酯可為可藥用的易代謝的酯。存在在體內水解成式(i)化合物和可藥用醇的式(i)化合物的酯衍生物。易代謝的酯的實例包括與鏈烷醇形的酯，其中所述鏈烷醇部分任選地被烷氧基取代，例如甲醇、乙醇、丙醇和甲氧基乙醇。

利用如下所述的反應路線和合成方案可制備各實施方案的化合物，采用本領域中可用的方法，使用可容易獲得的起始物質。本領域技術人員會認識到可以容易地對所述化學反應進行調整以制備許多其他化合物。例如，可通過本領域技術人員顯而易見的修改來成功地進行非示例性化合物的合成，例如通過適當地保護干擾性基團、通過改變成本領域已知的其他合適的試劑，或通過對反應條件進行常規(guī)修改。有機合成中的合適的保護基列舉可見于t.w.greene′sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，1991?？筛鶕绢I域公知的技術獲得或制備用于合成化合物的試劑。

式(i)化合物的效用可使用下述方法中的任意一種來測試：

(i)在腎細胞系中測定轉化生長因子-β刺激后的脯氨酸摻入；

(ii)基質合成可被血小板衍生生長因子(pdgf)所刺激。因此，可使用與pdgf一起孵育的系膜細胞來論證脯氨酸摻入，其為基質合成的指示劑并因此是纖維化模型；或者

(iii)基質合成可被血管緊張素ii或轉化生長因子-β(tgf-β)所刺激。因此，與血管緊張素ii或tgf-β一起孵育的新生兒心臟成纖維細胞來論證脯氨酸摻入，其為基質合成的指示劑并因此是纖維化模型。

下面提供用于本發(fā)明化合物的材料和方法的實施例。在提供的這些實施例中，應當理解的是下述描述的具體性質不應限制上述描述的一般性。

實施例

實驗

電噴霧電離(esi)高分辨質譜(hrms)是在finniganhybridltq-ft質譜儀(thermoelectroncorp.)上獲得的。質子核磁共振(¹hnmr)和質子去偶碳核磁共振(¹³cnmr)譜是在unity400型innova400或innova500儀器(melbourne，australia)上獲得的，對于¹h而言，在400或500mhz下操作，對于¹³c而言，在100或125mhz下操作。所有信號參照溶劑峰(cdcl3：對于¹h而言為7.26ppm，對于¹³c而言為77.0ppm；dmso-d6：對于¹h而言為2.49ppm，對于¹³c而言為39.5ppm)。紅外(ir)光譜是利用perkinelmerspectrumoneft-ir光譜儀以硒化鋅/鉆石通用衰減全反射附件(universalatrsamplingaccessory)獲得的。熔點是利用reichert-jung熱臺儀獲得和校準的。分析性薄層色譜(tlc)是在2mm厚的硅膠gf254上進行的。用20％w/w磷鉬酸乙醇溶液、20％w/w高錳酸鉀水溶液或在uv(365nm)下使化合物顯色。通過still等人¹的方法利用mercksilicagel60進行快速色譜。汽油指在40-60℃沸騰的級分，所有其它試劑均直接使用。

實施例1-式(i)化合物的合成

2-[(羧基乙?；?氨基]苯甲酸

將鄰氨基苯甲酸(300g，2.08mol)加至米氏酸(272g，1.98mol)在甲苯中的溶液(2.0l)中。反應燒瓶上裝上dean-stark裝置，將懸浮液加熱回流3小時。冷卻該懸浮液，過濾，用甲苯清洗并干燥。得到無色固體的2-[(羧基乙?；?氨基]苯甲酸(381g，86％)；

mp171-173℃；δh(500mhz，dmso-d6)3.45(brs，2h，ch2)，7.16(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，7.59(td，j4，5＝j5，6＝8.0，j3，5＝1.5hz，1h，h5)，7.97(dd，j3，4＝8.0，j3，5＝1.5hz，1h，h3)，8.44(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，11.27(s，1h，nh)，12.83(brs，1h，co2h)，13.57(brs，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)45.0，117.0，120.3，123.1，131.2，134.1，140.4，164.9，169.1，169.3；vmax760，1234，1385，1544，1684，1712，2653，2964，3119cm^-1。

3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲醛和4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛

將氯二氟乙酸甲酯(15.3ml，145mmol)加至3，4-二羥基苯甲醛(5.0g，36mmol)和碳酸鉀(20.0g，145mmol)在dmf(10ml)中的懸浮液中。將該懸浮液加熱至60℃16小時，然后加水稀釋。用etoac萃取水相，用飽和nahco3水溶液、水、鹽水清洗合并的有機級分，干燥并濃縮。通過柱色譜純化殘留物，用10％etoac/汽油洗脫得到無色油狀的3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲醛(1.1g，13％)；

δh(400mhz，cdcl3)6.60(t，j＝72hz，1h，ochf2)，6.64(t，j＝72hz，1h，ochf2)，7.42(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.76-7.78(m，2h，h2，h6)，9.96(s，1h，cho)；δc(125mhz，cdcl3)115.2(t，j＝259hz)，115.4(t，j＝259hz)，121.5，122.2，128.5，134.2，142.4，147.0189.7；vmax794，1038，1381，1509，1698，cm^-1。

進一步洗脫得到無色晶體固體的4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(1.43g，21％)；

mp94-95℃(用etoac重結晶)；δh(500mhz，cdcl3)5.82(s，1h，oh)，6.65(t，j＝72.0hz，1h，chf2)，7.27(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.44(dd，j5，6＝8.0，j2，6＝2.0hz，1h，h6)，7.54(d，j2，6＝2.0hz，1h，h2)，9.92(s，1h，cho)；δc(125mhz，cdcl3)115.6(t，j＝259hz)，117.1，119.2，123.1，134.6，142.9，147.8，190.9；vmax1087，1237，1508，1592，1686，2859，3313cm^-1。

(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸

將哌啶(100μl，1.01mmol)加至3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲醛(240mg，1.01mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(204mg，0.92mmol)在甲苯(5.0ml)中的懸浮液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置并加熱回流30分鐘。然后將反應冷卻至室溫，過濾所得的懸浮液并用甲苯清洗。將哌啶鎓鹽溶于甲醇(5ml)和水(2ml)中，用50％醋酸水溶液酸化所述溶液。過濾收集粗產物并在乙醇/水中重結晶，過濾并用水清洗得到無色晶體固體的(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(259mg，71％)；

mp190-193℃；δh(400mhz，dmso-d6)6.96(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.18(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，7.27(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.38(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.61(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.62(t，j4，5＝j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.78(d，j2’，6’＝1.6hz，1h，h2′)，7.68(dd，j5’，6’＝8.0，j2’，6’＝1.6hz，1h，h6’)，8.00(d，j3，4＝8.0hz，1h，h3)，8.69(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，11.35(s，1h，nh)，13.56(brs，1h，co2h)；δc(100mhz，dmso-d6)116.3(t，j＝258hz)，116.5(t，j＝258hz)，117.0，120.1，120.5，120.8，123.0，123.8，126.7，131.1，132.8，133.9，139.3，140.7，141.9，142.7，163.5，169.4；hrms(esi^-)c18h13f4no5[m-h]^-計算值398.0646，實測值398.0652；vmax1034，1217，1513，1604，1683，2892，3466cm^-1。

5-溴-2-[(羧基乙?；?氨基]苯甲酸

將5-溴鄰氨基苯甲酸(0.30g，1.4mmol)加至米氏酸(0.24g，1.7mmol)在甲苯(5.0ml)中的溶液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置，將懸浮液加熱回流3小時。冷卻所述懸浮液，過濾，用甲苯清洗并干燥。得到無色固體的粗制5-溴-2-[(羧基乙?；?氨基]苯甲酸(0.34g，81％)；

mp203-206℃；δh(500mhz，dmso-d6)3.48(s，2h，ch2)，7.78(d，j3，4＝8.4hz，1h，h4)，8.04(s，1h，h6)，8.40(d，j3，4＝8.4hz，1h，h3)，11.20(s，1h，nh)，12.80(brs，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)44.7，114.5，119.4，122.5，133.1，136.4，139.4，164.7，167.8，168.9；vmax1224，1373，1520，1683，2985cm^-1。

(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-溴苯甲酸

將哌啶(100μl，1.01mmol)加至3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲醛(240mg，1.01mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]-5-溴苯甲酸(277mg，0.92mmol)在甲苯(5.0ml)中的懸浮液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置，加熱回流30分鐘。然后將反應冷卻至室溫，過濾所得懸浮液并用甲苯清洗。將哌啶鎓鹽溶于甲醇(5ml)和水(2ml)中，用50％醋酸水溶液酸化所述溶液。過濾收集粗產物并在乙醇/水中重結晶，過濾得到無色晶體固體狀的(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-溴苯甲酸(198mg，45％)；

mp223-226℃；δh(400mhz，dmso-d6)6.96(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.26(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.27(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.38(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.61(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.68(dd，j5’，6’＝8.0，j2’，6’＝1.6hz，1h，h6’)，7.78(d，j2’，6’＝1.6hz，1h，h2’)，7.80(dd，j3，4＝9.2，j4，6＝2.8hz，1h，h4)，8.08(d，j4，6＝2.8hz，1h，h6)，8.55(d，j3，4＝9.2hz，1h，h3)，11.28(s，1h，nh)；δc(100mhz，dmso-d6)116.3(t，j＝259hz)，116.5(t，j＝259hz)，116.5，119.3，120.1，120.8，122.6，123.5，126.7，132.7，133.2，136.4，139.7，139.8，141.9，142.8，163.6，168.0；hrms(esi^-)c18h12brf4no5[m-h]^-計算值475.9751，實測值475.9752；vmax1102，1152，1509，1595，1673，1694，3128cm^-1。

4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛

將氯二氟乙酸甲酯(1.4ml，13mmol)加至香草醛(1.0g，6.6mmol)和碳酸鉀(2.0g，14mol)在dmf(10ml)中的懸浮液中。將所述懸浮液加熱至65-70℃16小時并用水稀釋所述懸浮液。用乙酸乙酯萃取水相，用飽和nahco3水溶液、水、鹽水清洗合并的有機級分，干燥并濃縮。通過柱色譜法純化殘留物，用10％乙酸乙酯/汽油洗脫得到無色油狀的4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.54g，41％)；

δh(400mhz，cdcl3)3.95(s，3h，och3)，6.60(t，j＝74hz，1h，ochf2)，7.30(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.45(dd，j5，6＝8.0，j2，6＝2.0hz，1h，h6)，7.50(d，j2，6＝2.0hz，1h，h2)，9.93(s，1h，cho)；δc(100mhz，cdcl3)56.2，110.9，115.5(t，j＝256hz)，121.5，125.0，134.5，144.9，151.5，190.8。

(e)-2-[[3-甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸

將哌啶(0.25ml，2.6mmol)加至4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.52g，2.6mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.52g，2.6mmol)在甲苯(5.0ml)中的懸浮液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置，加熱回流30分鐘。然后將所述反應物冷卻至室溫，過濾所得懸浮液并用甲苯清洗。將哌啶鎓鹽溶于甲醇(5ml)和水(2ml)中，用50％醋酸水溶液酸化所述溶液。過濾收集粗產物并在乙醇/水中重結晶，過濾并用水清洗得到無色晶體固體的(e)-2-[[3-甲氧基-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(259mg，71％)；

mp172-174℃；δh(500mhz，dmso-d6)3.90(s，3h，och3)，6.94(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.12(t，j＝75hz，1h，ochf2)，7.17(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，7.20(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.32(dd，j5’，6’＝8.0，j2’，6’＝2.0hz，1h，h6’)，7.56(d，j2’，6’＝2.0hz，1h，h2’)，7.61(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.62(dt，j4，5＝j5，6＝8.0，j3，5＝1.5hz，1h，h5)，8.00(dd，j3，4＝8.0，j3，5＝1.5hz，1h，h3)，8.61(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，11.33(s，1h，nh)，13.60(brs，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)56.1，112.3，114.5，116.5(t，j＝256hz)，116.8，120.4，120，8，121.4，122.7，122.9，131.1，132.9，134.0，140.6，140.8，150.7，163.7，169.4；hrms(esi^-)c18h15f2no5[m-h]^-計算值362.0835，實測值362.0839；vmax1032，1260，1586，1604，1661，2988，3509cm^-1。

3-(丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧基苯甲醛

將丁-2-炔基溴(0.29ml，3.4mmol)加至4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(0.43g，2.3mmol)和碳酸鉀(0.95g，6.9mmol)在乙腈(5ml)中的懸浮液中。加熱回流所述懸浮液16小時，然后減壓濃縮。加水，用乙酸乙酯萃取水相。用水、鹽水清洗合并的有機級分，干燥。在減壓條件下濃縮所述產物得到黃色晶體固體的3-(丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧苯甲醛(0.53g，97％)；

mp46-47℃；δh(500mhz，cdcl3)1.86(t，j＝2.5hz，3h，c≡cch3)，4.81(q，j＝2.5hz，2h，och2)，6.68(t，j＝72.0hz，1h，chf2)，7.33(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.50(dd，j5，6＝8.0，j2，6＝2.0hz，1h，h6)，7.63(d，j2，6＝2.0hz，1h，h2)，9.96(s，1h，cho)；δc(125mhz，cdcl3)3.7，57.5，72.7，85.3，113.4，115.6(t，j＝256hz)，121.8，125.1，134.4，145.3，149.7，190.7；vmax1123，1268，1435，1505，1597，1698，2858cm^-1。

(e)-3-(3-(丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧苯基)-2-丙烯酸

將3-丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.53g，2.2mmol)和丙二酸(0.34g，3.3mmol)在哌啶(0.2ml)和吡啶(5.0ml)的混合物中的溶液加熱至120℃并攪拌16小時。將所述混合物冷卻至室溫并用1m鹽酸酸化。通過過濾收集所述粗產物并從乙腈中重結晶，得到無色晶體固體狀的(e)-3-(3-(丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-2-丙烯酸(0.38g，61％)；

mp206-208℃；δh(500mhz，dmso-d6)1.84(t，j＝2.2hz，3h，c≡ch3)，4.87(q，j＝2.2hz，2h，och2)，6.55(d，j＝16.0hz，1h，ch＝chco2h)，7.13(t，j＝72.0hz，1h，chf2)，7.19(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.30(dd，j5，6＝8.0，j2，6＝2.0hz，1h，h6)，7.52(d，j2，6＝2.0hz，1h，h2)，7.54(d，j＝16.0hz，1h，ch＝chco2h)，12.41(bts，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)3.1，56.8，74.1，84.1，113.6，116.4(t，j＝256hz)，119.7，120.6，122.0，132.4，141.2，142.9，148.6，167.4；vmax1011，1113，1267，1516，1629，1686，2578，2924cm^-1。

(e)-2-[[3-(3-(丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧基苯基]-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-氯-n-甲基苯甲酰胺

將(e)-3-(3-(丁-2-炔氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-2-丙烯酸(0.32g，1.1mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液用草酰氯(0.38ml，6.8mmol)和催化量的dmf(1滴)處理。室溫下攪拌所述溶液2小時，減壓下除去溶劑，得到黃色固體狀的酰氯。在0℃下將所述酰氯(1.1mmol)在哌啶(3.0ml)中的溶液加至已冷卻的2-氨基-5-氯-n-甲基苯甲酰胺(0.47g，2.5mmol)在哌啶(2.0ml)中的溶液中。在0℃攪拌所述懸浮液1小時，溫熱至室溫并攪拌16小時，然后用1m鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀并從乙腈中重結晶得到無色晶體固體的(e)-2-[[3-(3-(丁-2-炔氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-4-氯-n-甲基苯甲酰胺(0.10g，20％)；

mp172-173℃；δh(500mhz，dmso-d6)1.83(t，j＝2.5hz，3h，c≡cch3)，2.77(d，j＝4.5hz，3h，nhch3)，4.87(q，j＝2.5hz，2h，och2)，6.84(d，j＝16.0hz，1h，ch＝chco)，7.11(t，j＝72.0hz，1h，chf2)，7，18(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.31(dd，j3，4’＝8.0，j4，6＝2.0hz，1h，h4)，7.54-7.57(m，2h，h2’，h6′)，7.53(d，j＝16.0hz，1h，ch＝chco)，7.77(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，8.53(d，j3，5＝2.0hz，1h，h3)，8.83(m，1h，nhch3)，11.52(s，1h，nh)；δc(125mhz，dmso-d6)3.1，26.3，56.9，74.2，84，1，113.7，116.4(t，j＝256hz)，120.6，122.1，122.5，122.6，126.6，127.6，131.4，132.5，137.8，140.5，141.1，148.6，163.5，167.3；hrms(esi⁺)c22h19clf2n2o4

[m+na]⁺計算值471.0894，實測值471.0894；vmax1122，1260，1505，1596，1620，1662，3294cm^-1。

(e)-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-丙烯酸

將3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲酰胺(0.41g，1.7mmol)和丙二酸(0.27g，2.6mmol)在哌啶(0.2ml)和吡啶(5.0ml)中的混合物中的溶液加熱至120℃并攪拌16小時。將所述混合物冷卻至室溫并用1m鹽酸酸化。通過過濾收集粗產物并在乙醇中重結晶得到無色晶體固體的(e)-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-丙烯酸(0.38g，79％)；

mp152-154℃；δh(500mhz，dmso-d6)6.57(d，j＝16.0hz，1h，ch＝chco2h)，7.24(t，j＝72.0hz，1h，chf2)，7.25(t，j＝72.0hz，1h，chf2)，7.36(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.57(d，j＝16.0hz，1h，ch＝chco2h)，7.63(dd，j5，6＝8.0，j2，6＝2.0hz，1h，h6)，7.72(d，j2，6＝2.0hz，1h，h2)，12.48(brs，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)；117.0(t，j＝256hz)，117.1(t，j＝256hz)，120.7，121.4，121.5，127.2，133.4，142.5，142.6，143.5，167.9；vmax1037，1266，1519，1632，1692，2596，2971cm^-1。

(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-氯-n-甲基苯甲酰胺

將(e)-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-丙烯酸(0.10g，0.42mmol)在ch2cl2(5ml)中的懸浮液用草酰氯(0.14ml，1.7mmol)和催化量的dmf(1滴)處理。室溫下攪拌所述溶液1小時，減壓下除去溶劑，得到黃色固體狀的酰氯。在0℃下將所述酰氯(0.42mmol)在吡啶(2.0ml)中的溶液加至已冷卻的2-氨基-5-氯-n-甲基苯甲酰胺(0.12g，0.63mmol)在吡啶(2.0ml)中的溶液中。在0℃下攪拌所述懸浮液1小時，溫熱至室溫并攪拌16小時，然后用1m鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀物，從乙醇/水中重結晶得到淺褐色晶體固體的(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-氯-n-甲基苯甲酰胺(80mg，43％)；

mp185.5-187.5℃；δh(500mhz，dmso-d6)2.81(d，j＝4.5hz，3h，nhch3)，6.93(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.26(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.27(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.37(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.57(dd，j5’，6’＝8.0，j2’，6’＝1.6hz，1h，h6’)，7.59(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.66(dd，j3，4＝8.5，j4，6＝2.0hz，1h，h4)，7.80(m，2h，h2’，h6)，8.56(d，j3，4＝8.5hz，1h，h3)，8.85(m，1h，nhch3)，11.54(s，1h，nh)；δc(125mhz，dmso-d6)26.3，116.3(t，j＝259hz)，116.5(t，j＝259hz)，119.9，120.7，122.5，122.6，123.5，126.6，126.7，127.7，131.4，132.8，137.7，139.4，141.9，142.7，163.3，167.3；hrms(esi⁺)c19h15clf4n2o4[m+na]⁺計算值469.0549，實測值469.0549；vmax1052，1267，1508，1633，1684，3303cm^-1。

(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-4-氯-n-甲基苯甲酰胺

將(e)-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-丙烯酸(0.10g，0.42mmol)在ch2cl2(5ml)中的懸浮液用草酰氯(0.14ml，1.7mmol)和催化量的dmf(1滴)處理。室溫下攪拌所述溶液1小時，減壓下除去溶劑，得到黃色固體狀的酰氯。在0℃下將所述酰氯(0.42mmol)在吡啶(2.0ml)中的溶液加至已冷卻的2-氨基-4-氯-n-甲基苯甲酰胺(0.12g，0.63mmol在吡啶(2.0ml)中的溶液中。在0℃下攪拌所述懸浮液1小時，溫熱至室溫并攪拌16小時，然后用1m鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀物并從乙醇/水中重結晶，得到淺褐色晶體固體的(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-氯-n-甲基苯甲酰胺(95mg，51％)；

mp191.5-195.5℃；δh(500mhz，dmso-d6)2.82(d，j＝4.5hz，3h，nhch3)，6.94(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.27(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.28(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.26(dd，j5，6＝8.0，j3，5＝1.6hz，1h，h5)，7.39(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.59(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.69(dd，j5’，6’＝8.5，j2’，6’＝2.5hz，1h，h6’)，7.77(d，j5，6＝2.5hz，1h，h6)，7.80(d，j2’，6’＝2.5hz，1h，h2′)，8.67(d，j3，5＝2.5hz，1h，h3)，8.84(m，1h，nhch3)，11.82(s，1h，nh)；δc(125mhz，dmso-d6)26.3，116.3(t，j＝259hz)，116.5(t，j＝259hz)，119.2，119.9，119.9，120.7，122.6，123.4，126.8，129.6，132.7，136.2，139.7，140.2，141.9，142.8，163.5，167.8；hrms(esi⁺)c19h15clf4n2o4[m+na]⁺計算值469.0549，實測值469.0546；vmax1038，1113，1260，1505，1578，1626，3025，3382cm^-1。

4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺

將氯二氟乙酸甲酯(0.58ml，5.5mmol)加至4-羥基-3，4-二甲氧基苯甲醛(0.50g，2.7mmol)和碳酸鉀(0.76g，5.5mmol)在dmf(5.0ml)中的溶液中。將所述懸浮液加熱至65-70℃16小時，用水稀釋所述懸浮液。用乙酸乙酯萃取水相，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水清洗合并的有機級分，干燥和濃縮。從乙酸乙酯/汽油中重結晶粗產物得到無色晶體固體的4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛(0.25g，39％)；

mp113-115℃；δh(400mhz，cdcl3)3.95(s，6h，och3)，6.65(t，j＝74hz，1h，ochf2)，7.15(s，2h，h2，h6)，9.91(s，1h，cho)；δc(100mhz，cdcl3)56.5，106.3，116.2(t，j＝256hz)，134.1，153.5，190.8；vmax831，1048，1099，1330，1600，1699，2854cm^-1。

(e)-2-[[4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸

將哌啶(110μl，1.10mmol)加至4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛(200mg，1.10mmol)和2-[(羧基乙?；?氨基]苯甲酸(233mg，1.05mmol)在甲苯(5.0ml)中的懸浮液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置，加熱回流30分鐘。然后將所述反應物冷卻至室溫，過濾所得懸浮液并用甲苯清洗。將哌啶鎓鹽溶于甲醇(4ml)和水(2ml)中，用20％乙酸水溶液酸化所述溶液。通過過濾收集粗產物，從乙醇/水中重結晶并過濾得到淺黃色晶體固體的(e)-2-[[4-(二氟甲氧基)-3，5-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(210mg，51％)；

mp211-215℃；δh(400mhz，dmso-d6)3.87(s，6h，och3)，6.87(t，j＝75hz，1h，ochf2)，6.98(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.17(s，2h，h2’，h6’)，7.18(t，j4，5＝j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.61(d，j＝15.6hz，1h，ch＝chco)，7.62(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，8.00(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，8.61(d，j3，4＝8.0hz，1h，h3)，11.33(s，1h，nh)，13.60(s，1h，co2h)；δc(100mhz，dmso-d6)56.4，105.5，116.8117.2(t，j＝259hz)，120.4，122.9，123.1，129.6，131.1，132.9，134.0，140.8，141.1，152.6，163.7，169.4；vmax1153，1113，1224，1506，1593，1694，2602，2946cm^-1。

2-[(2-羧基-1-氧代丙基)氨基]苯甲酸

將鄰氨基苯甲酸(1.00g，7.29mmol)加至2，2，5-三甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(1.27g，8.02mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置，加熱回流所述懸浮液3小時。將所述懸浮液冷卻，過濾，用甲苯清洗和干燥。得到無色固體的2-[(2-羧基-1-氧代丙基)氨基]苯甲酸(1.46g，85％)；

δh(500mhz，dmso-d6)1.31(d，j＝7.2hz，3h，ch3)，3.52(q，j＝7.2hz，1h，ch)，7.16(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，7.59(td，j4，5＝j5，6＝8.0，j3，5＝1.5hz，1h，h5)，7.98(dd，j3，4＝8.0，j3，5＝1.5hz，1h，h3)，8.46(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，11.36(s，1h，nh)，12.87(brs，1h，co2h)，13.52(brs，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)13.6，48.4，116.7，120.0，122.9，131.1，134.1，140.5，168.2，169.4，171.6.vmax1172，1251，1587，1679，2553，2941，2990，3332cm-¹。

(e)-2-[[3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-甲基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸

將哌啶(87μl，0.88mmol)加至3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲醛(210mg，0.88mmol)和2-[(2-羧基-1-氧代丙基)氨基]苯甲酸(199mg，0.84mmol)在甲苯(5.0ml)中的懸浮液中。反應燒瓶裝上dean-stark裝置，加熱回流30分鐘。然后將所述反應冷卻至室溫，過濾所得懸浮液并用甲苯清洗。將哌啶鎓鹽溶于甲醇(3ml)和水(2ml)中，用20％乙酸水溶液酸化所述溶液。通過過濾收集粗產物，從乙醇/水中重結晶并過濾得到淡黃色晶體固體狀的(e)-2-[[3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-甲基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(130mg，37％)；

mp151-153℃；δh(500mhz，dmso-d6)3.87(d，j＝1.5hz，3h，ch3)，7.18(t，j4，5＝j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.25(t，j＝75hz，1h，ochf2)，7.26(t，j＝75hz，1h，ochf2)，7.41-7.48(m，3h，h2’，h5’，h6’)，7.63(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，8.03(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，8.66(d，j3，4＝8.0hz，1h，h3)，11.82(s，1h，nh)，13.72(s，1h，co2h)；δc(125mhz，dmso-d6)13.9，116.3(t，j＝259hz)，116.4(t，j＝259hz)，119.8，120.8，121.9，122.8，127.5，131.2，132.5，133.7，133.8，134.2，141.1，141.3，141.4，166.5，169.8；vmax1028，1128，1382，1514，1579，1679，3040cm^-1

6.94(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.19(dd，j5’，6’＝8.0，j2’，6’＝2.0hz，1h，h6’)，7.35(d，j2’，6’＝2.0hz，1h，h2’)。

(e)-n-(2-氨基苯基)-[3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)]-2-烯丙酰胺

將(e)-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基-2-丙烯酸(0.16g，0.57mmol)在ch2cl2(5ml)中的懸浮液用草酰氯(0.19ml，2.3mmol)和催化量的dmf(1滴)處理。攪拌所述溶液1小時，減壓下除去溶劑，得到淡黃色固體狀的酰氯。在0℃下將所述酰氯(0.57mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液加至已冷卻的鄰苯二胺(0.62g，0.63mmol)在吡啶(5.0ml)中的溶液中。在0℃下攪拌所述懸浮液1小時，溫熱至室溫并攪拌16小時，然后用1m鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀物，得到褐色晶體固體的(e)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-氯-n-甲基苯甲酰胺(10mg，5％)；

mp140-142℃；δh(500mhz，dmso-d6)δh(500mhz，dmso-d6)5.03(brs，2h，nh2)，6.56(t，j4，5＝j5，6＝8.0hz，1h，h4)，6.74(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，6.89-6.92(m，3h，h5，ch＝chco)，7.25(t，j＝74hz，1h，ochf2)，7.26(t，j＝74hz，1h，ochf2)，7.34(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.40(s，1h，h2’)，7.52-7.59(m，h3，h6’，ch＝chco)，9.41(s，1h，nh)；δc(125mhz，dmso-d6)116.1，116.3，116.3(t，j＝259hz)，116.4(t，j＝259hz)，119.6，121.1，123.4，123.7，124.6，125.8，125.9，133.3，137.5，141.4，141.8，142.4，163.1；vmax755，1036，1261，1502，1615，1656，3221，3371cm^-1。

3，4-雙(二氟甲氧基)苯乙酮

在0℃下將甲基氯化鎂(3m，在thf中，0.95ml，2.8mmol)加至3，4-雙(二氟甲氧基)苯甲醛(0.45g，1.9mmol)在無水thf(30ml)中的冷卻溶液中。0℃下攪拌所述溶液1小時，溫熱至室溫并再攪拌1小時。將所述溶液加至飽和nh4cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取所述水相。用水、鹽水清洗合并的有機級分，干燥和濃縮。將粗醇溶于ch2cl2(25ml)中并且加入4埃篩子(0.95g)和pcc(0.61g，2.8mmol)。室溫下攪拌所述懸浮液16小時，用硅藻土過濾。通過柱色譜純化所述粗產物，用10％乙酸乙酯/汽油洗脫，得到無色油狀的3，4-雙(二氟甲氧基)苯乙酮(0.41g，86％)；

δh(400mhz，cdcl3)2.58(s，3h，ch3)，6.58(t，j＝73hz，1h，ochf2)，6.61(t，j＝73hz，1h，ochf2)，7.32(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.80-7.84(m，2h，h2，h6)；δc(100mhz，cdcl3)26.40，115.3(t，j＝262hz)，115.5(t，j＝262hz)，121.1，122.0，126.9，135.1，141.9，146.0195.6；vmax1038，1270，1383，1508，1686，2921，cm^-1。

(e)-3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-2-丁烯酸乙酯

將膦?；宜崛阴?0.50ml，2.5mmol)加至60％w/wnah(0.10g，2.4mmol)在無水thf(5.0ml)中的攪拌的懸浮液中。室溫下攪拌所述懸浮液30分鐘，將3，4-雙(二氟甲氧基)苯乙酮(0.40g，1.5mmol)在無水thf(5.0ml)中的溶液加至反應混合物中。室溫下攪拌所述溶液16小時，用飽和nh4cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取所述水相，用水、鹽水清洗，干燥和濃縮。通過柱色譜純化所述粗產物，用5％乙酸乙酯/汽油洗脫，得到無色油狀的(e)-3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.36g，70％)；

δh(400mhz，cdcl3)1.31(t，j＝7.2hz，3h，ch3)，2.54(s，3h，ch3)，4.21(q，j＝7.2hz，2h，ch2)，6.09(m，1h，c＝ch)，6.54(t，j＝73hz，2h，ochf2)，7.25(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.32-7.35(m，2h，h2，h6)；δc(100mhz，cdcl3)14.3，17.8，60.1，115.6(t，j＝262hz)，115，7(t，j＝262hz)，118.4，120.7，122.0，124.6，140.9，142.0，142.7，152.7，166.3；vmax1036，1379，1508，1709，2987cm^-1。

(e)-3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-2-丁烯酸

將1.0mnaoh水溶液(20ml)加至(e)-3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.36g，1.1mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。在室溫下攪拌所述溶液16小時，然后在減壓下濃縮除去乙醇。用1m鹽酸酸化所述水相并用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水清洗，干燥和濃縮。從乙醇/水中重結晶所述粗產物得到無色晶體固體的(e)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酸(0.28g，85％)；

mp73-74℃；δh(500mhz，cdcl3)2.60(d，j＝1.5hz，3h，ch3)，6.15(q，j＝1.5hz，1h，c＝ch)，6.55(t，j＝73hz，2h，ochf2)，7.28(d，j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.36-7.38(m，2h，h2，h6)；δc(125mhz，cdcl3)18.2，115.6(t，j＝262hz)，115.7(t，j＝262hz)，117.2，120.9，122.1，124.7，140.6，142.1，143.1，155.7，170.1；vmax1042，1254，1621，1692，2926cm^-1。

(e)-2-[[3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丁烯基]氨基]苯甲酸

用草酰氯(0.14ml，1.6mmol)和催化量的dmf(1滴)處理(e)-3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-2-丁烯酸(0.12g，0.41mmol)在ch2cl2(5ml)中的懸浮液。室溫下攪拌所述溶液16小時，減壓下除去溶劑，得到黃色固體的酰氯。將所述酰氯(0.41mmol)在吡啶(2.0ml)中的溶液在0℃下加至鄰氨基苯甲酸(0.12g，0.63mmol)在吡啶(1.0ml)中的冷卻溶液中。將所述懸浮液在0℃下攪拌1小時，溫熱至室溫并且攪拌16小時，然后用1m鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀物并從乙醇/水中重結晶得到淡褐色晶體固體的(e)-2-[[3-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)1-氧代-2-丁烯基]氨基]苯甲酸(35mg，21％)；

mp170-173℃；δh(400mhz，dmso-d6)7.17(t，j3，4＝j4，5＝8.0hz，1h，h4)，7.25(t，j＝74hz，1h，ochf2)，7.29(t，j＝74hz，1h，ochf2)，7.39(d，j5’，6’＝8.0hz，1h，h5’)，7.54(d，j5’，6’＝8.0，1h，h6’)，7.56(s，1h，h2’)，7.60(t，j4，5＝j5，6＝8.0hz，1h，h5)，7.98(d，j3，4＝8.0hz，1h，h3)，8.50(d，j5，6＝8.0hz，1h，h6)，11.19(s，1h，nh)；δc(100mhz，dmso-d6)17.0，116.4(t，j＝258hz)，116.6(t，j＝258hz)，117.2，119.0，120.4，120.8，121.7，122.9，124.4，131.1，133.9，139.9，140.6，141.6，142.1，149.1，164.3，169.3；vmax768，1058，1116，1379，1508，1585，1683，3175cm^-1。

本發(fā)明中描述的具體實施方案中的細節(jié)不應當解釋為限制?？稍诓槐畴x本發(fā)明的精神和范圍的情形下進行各種等同替代和修改，應當理解的是，這些等同的實施方案的是本發(fā)明的一部分。