本申請是申請日為2010年1月10日、申請?zhí)枮?01280011263.1、發(fā)明名稱為“雜芳基化合物及其使用方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。i.相關(guān)申請的引用本申請要求于2011年1月11日提交的美國臨時專利申請第61/431,769號的優(yōu)先權(quán)，將其全部內(nèi)容以引用方式并入本文。ii.
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供了用于治療各種病癥或疾病的雜芳基化合物，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病和代謝性疾病。本文還提供了包含所述化合物的組合物，及其使用方法。iii.
背景技術(shù)：
：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病以不同的嚴(yán)重程度影響了廣泛的人群。例如，精神分裂癥是一種不明原因的精神病理學(xué)疾病，其通常在成年早期第一次出現(xiàn)，并且特征在于，例如，精神病癥狀、階段性的進(jìn)展和發(fā)展、以及社會行為和專業(yè)能力的退化。典型的精神病癥狀包括思想內(nèi)容的障礙(例如，多重的、零碎的、不連貫的、難以置信的或只是妄想的內(nèi)容，或困擾的想法)和心態(tài)的障礙(例如，喪失聯(lián)想、想入非非、無條理或難以理解)，以及感知障礙(例如，幻覺)，情緒障礙(例如，表面的或不足的情緒)，自我認(rèn)知障礙，目的障礙、沖動障礙和人際關(guān)系障礙，以及精神運(yùn)動障礙(例如，緊張癥)。其他癥狀也與該疾病相關(guān)。參見例如diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,第四版，美國精神病學(xué)會(1997)(dsm-ivtm)。精神分裂癥可以分類成不同的亞組。例如，偏執(zhí)型的特征在于妄想和幻覺，而不存在思維障礙、行為紊亂和情感淡漠。錯亂型也被稱為青春型精神分裂癥，特征是同時存在思維障礙和情感淡漠。緊張型的特征為顯著的精神運(yùn)動障礙，包括緊張性木僵和蠟樣屈曲(waxyflexibility)的癥狀。在未分型中，存在精神病癥狀，但不滿足偏執(zhí)型、錯亂型或緊張型的標(biāo)準(zhǔn)。精神分裂癥的癥狀通常表現(xiàn)為三大類，即陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。陽性癥狀是那些表現(xiàn)超出正常經(jīng)驗(yàn)的癥狀，如幻覺、語無倫次和妄想。陰性癥狀是患者遭受正常經(jīng)驗(yàn)缺乏的癥狀，如快感缺乏、缺乏動力、不能體驗(yàn)快感和缺乏社交互動。認(rèn)知癥狀涉及精神分裂癥患者中的認(rèn)知障礙，如缺乏持續(xù)性注意力、記憶障礙和缺乏決策力。目前的抗精神病藥物在治療陽性癥狀時有些許效果，但在治療陰性癥狀或認(rèn)知癥狀時效果較差。例如，目前的典型或非典型的抗精神病藥物不能解決精神分裂癥的認(rèn)知癥狀或陰性癥狀，并且僅治療約40％的患者的陽性癥狀。認(rèn)知障礙包括認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域下降，所述認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域例如工作記憶、注意力和警惕性、言語學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理與問題解決，例如執(zhí)行功能、處理速度和/或社交認(rèn)知。特別地，認(rèn)知障礙可以表現(xiàn)為注意力缺乏、思維混亂、思考緩慢、理解困難、注意力不集中、解決問題障礙、記憶力差、難以表達(dá)想法、難以整合想法、感覺和行為，或難以消除不相關(guān)的想法。焦慮不安是公認(rèn)的行為障礙，其具有一系列癥狀，包括敵意、極度興奮、沖動控制差、緊張和不合作。焦慮不安在老年人中常見，并且通常與例如由阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病導(dǎo)致的以及由影響血管的疾病如中風(fēng)導(dǎo)致的癡呆，或由腦部的多發(fā)性中風(fēng)引起的多發(fā)梗死性癡呆相關(guān)。據(jù)估計(jì)，5％年齡為65歲及以上的人，以及高達(dá)20％年齡為80歲及以上的人患有癡呆。在這些患者中，將近半數(shù)顯示行為障礙，如焦慮不安、神志恍惚和暴力爆發(fā)(violentoutbursts)。焦慮不安的行為也可以顯示在認(rèn)知正常的老年人中，并且顯示在患有精神疾病而不是癡呆的人中。癡呆的特征在于幾種認(rèn)知障礙，包括顯著的記憶缺損并且可以單獨(dú)存在，或是多種疾病的潛在典型特征，所述疾病包括但不限于，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化癥。因此，仍然非常需要各種cns疾病的有效的治療。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(pde)是由二十一個基因編碼的酶的超家族，并且根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能細(xì)分為十一個已知的家族。pde是調(diào)節(jié)酶，其在蛋白的c端部分具有催化結(jié)構(gòu)域，在n端部分具有調(diào)控元件。pde水解pde環(huán)核苷酸例如環(huán)磷酸腺苷(camp)和環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)的磷酸二酯鍵，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的單磷酸酯。camp和cgmp充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)第二信使，調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞內(nèi)過程。例如，在神經(jīng)元中，camp和cgmp激活環(huán)核苷酸依賴性激酶和在突觸傳遞的急性調(diào)節(jié)和在神經(jīng)元分化和存活中涉及的隨后的蛋白的磷酸化。因此，pde是多種生理過程的重要的調(diào)節(jié)劑。pde在有機(jī)體中表達(dá)不同，并且環(huán)核苷酸信號在單個細(xì)胞中高度區(qū)分。因此，不同的pde同工酶可以發(fā)揮不同的生理功能。選擇性地抑制不同的pde家族或同工酶的化合物可以提供另外的治療益處，更少的副作用，或兩者兼有。pde-10于1999年被首次報(bào)導(dǎo)(soderling等人，proc.natl.acad.sci.,1999,96,7071–76；loughney等人，gene,1999,234,109–17；fujishige等人，j.biol.chem.,1999,274,18438–45)。同源篩選顯示小鼠pde-10a作為pde-10酶家族的第一個成員。人pde-10序列與大鼠和小鼠pde-10酶都高度同源。與先前確定的pde家族相比，pde-10酶家族具有較低程度的序列同源性。pde-10可以水解camp(km＝0.26μm)和cgmp(km＝7.2μm)，并且cgmp的vmax比camp的vmax高五倍。pde-10a主要在大腦中表達(dá)，也在睪丸中發(fā)現(xiàn)。pde-10amrna和蛋白在腦組織中很豐富，并且主要檢測到在紋狀體的中型多棘神經(jīng)元(msn)中具有高水平，在哺乳動物物種中保守分布。紋狀體msn提供向基底神經(jīng)節(jié)回路的輸入，影響行動選擇和執(zhí)行，并抑制不希望的對感官刺激的響應(yīng)。pde-10a已成為用于開發(fā)新型抗精神病藥物的新興靶標(biāo)。已顯示pde-10a的抑制提高紋狀體組織中的camp和cgmp水平，并且在精神分裂癥的動物模型中不僅顯示出對陽性癥狀的療效，也顯示出對陰性癥狀和認(rèn)知癥狀的療效。pde-10a也用于治療代謝性疾病，如糖尿病、肥胖和代謝綜合征。在本申請的本節(jié)中引用的任何參考文獻(xiàn)不應(yīng)解釋為承認(rèn)這樣的參考文獻(xiàn)是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。iv.技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本文提供了式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：a–l–b(i)其中，a、l和b如本文別處所定義。該化合物用于治療各種疾病或病癥，如cns疾病和代謝性疾病。本文還提供了包含本文所提供的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物和劑型。本文所提供的組合物和劑型還可以包括一種或多種另外的活性成分。本文還提供了用于治療、預(yù)防和/或控制各種疾病的方法，所述疾病如cns疾病和代謝性疾病，例如，使用本文提供的化合物和組合物治療、預(yù)防和/或改善疾病的一種或多種癥狀。在一種實(shí)施方式中，本文所提供的疾病包括但不限于，精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、情緒障礙、注意缺陷障礙和神經(jīng)退行性疾病。在一種實(shí)施方式中，所述疾病包括但不限于，神經(jīng)性疾病、精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān)的疾病、精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥、精神病、具有精神病構(gòu)成的疾病(diseasehavingapsychosiscomponent)、精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙(例如，可卡因、酒精、安非他明)、由一般軀體狀態(tài)引起的精神病(psychoticdisorderduetoageneralmedicalcondition)、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征(tourette’ssyndrome)、躁狂癥、器質(zhì)性精神病、nos精神病、驚厥、癲癇樣發(fā)作、焦慮不安、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、行為障礙、神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、癡呆、情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節(jié)性情感障礙、強(qiáng)迫癥、注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)、眩暈、疼痛、神經(jīng)性疼痛、伴有致敏的神經(jīng)性疼痛、炎性痛、纖維肌痛、偏頭痛、認(rèn)知障礙、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病中的認(rèn)知缺陷、帕金森氏病中的認(rèn)知缺陷、運(yùn)動障礙、不寧腿綜合癥(rls)、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進(jìn)食障礙、孤獨(dú)癥、肥胖癥、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制精神分裂癥或相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括但不限于，分裂情感性障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙和分裂型人格障礙；具有精神病構(gòu)成的疾病，包括但不限于，阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙和物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙；認(rèn)知障礙，包括但不限于，與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病中的認(rèn)知缺陷和帕金森氏病中的認(rèn)知缺陷；情緒障礙，包括但不限于，雙相障礙；注意缺陷障礙，包括但不限于注意缺陷多動障礙；神經(jīng)退行性疾病，包括但不限于，亨廷頓氏??；或抑郁癥，包括但不限于，重度抑郁癥、單相抑郁癥和難治性抑郁癥。在一種實(shí)施方式中，本文提供了在受試者中治療、預(yù)防和/或控制本文別處披露的疾病(例如，cns疾病或代謝性疾病)的方法，其中所述受試者例如是哺乳動物，例如人類、嚙齒類動物(例如，小鼠和大鼠)、貓、狗和非人靈長類動物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了在受試者中治療、預(yù)防和/或改善與本文別處披露的疾病(例如，cns疾病或代謝性疾病)有關(guān)的一種或多種癥狀，其中所述受試者例如是哺乳動物，例如人類、嚙齒類動物(例如，小鼠和大鼠)、貓、狗和非人靈長類動物。在一種實(shí)施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與pde酶接觸。在一種實(shí)施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的pde酶接觸。在一種實(shí)施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與pde-10a接觸。在一種實(shí)施方式中，該方法包括將細(xì)胞與本文提供的化合物接觸。在一種示例性的實(shí)施方式中，細(xì)胞為腦細(xì)胞，例如，msn細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。v.具體實(shí)施方式除非另有定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本文提及的所有出版物和專利的全部內(nèi)容均以引用方式并入本文。a.定義如本說明書和所附權(quán)利要求所使用的，除非上下文另有明確規(guī)定，不定冠詞“一個(a)”和“一種(an)”和定冠詞“該(the)”包括復(fù)數(shù)和以及單數(shù)對象。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和一價烴基，其中所述烷基可以可選地被一個或多個取代基取代。在某些實(shí)施方式中，烷基為具有1至20(c1-20)、1至15(c1-15)、1至12(c1-12)、1至10(c1-10)或1至6(c1-6)個碳原子的直鏈飽和一價烴基，或具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至6(c3-6)個碳原子的支鏈飽和一價烴基。如本文所使用的，直鏈c1-6和支鏈c3-6烷基也稱為“低級烷基”。烷基的實(shí)例包括但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有異構(gòu)體形式，例如，正丙基、異丙基)、丁基(包括所有異構(gòu)體形式，例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(包括所有異構(gòu)體形式)和己基(包括所有異構(gòu)體形式)。例如，c1-6烷基是指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴基。在某些實(shí)施方式中，烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“烯基”是指含有一個或多個，在一種實(shí)施方式中含有一個到五個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基。烯基可以可選地被一個或多個取代基取代。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，術(shù)語“烯基”也包括具有“順式”和“反式”構(gòu)型的基團(tuán)，或可替代地，具有“e”和“z”構(gòu)型的基團(tuán)。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。例如，c2-6烯基是指具有2至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基，或3至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基。在某些實(shí)施方式中，烯基是2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)或2至6(c2-6)個碳原子的直鏈一價烴基，或3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至6(c3-6)個碳原子的支鏈一價烴基。烯基的實(shí)例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。在某些實(shí)施方式中，烯基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，烯基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“炔基”是指含有一個或多個，在一種實(shí)施方式中含有一個至五個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈一價烴基。炔基可以可選地被一個或多個取代基取代。除非另有規(guī)定，術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基。在某些實(shí)施方式中，炔基是2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)或2至6(c2-6)個碳原子的直鏈一價烴基，或3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至6(c3-6)個碳原子的支鏈一價烴基。炔基的實(shí)例包括但不限于，乙炔基(–c≡ch)和炔丙基(–ch2c≡ch)。例如，c2-6炔基是指2至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基，或3至6個碳原子的支鏈不飽和一價烴基。在某些實(shí)施方式中，炔基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，炔基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀的完全或部分飽和的橋聯(lián)和/或非橋聯(lián)烴基或環(huán)系統(tǒng)，其可以可選地被一個或多個取代基取代。在某些實(shí)施方式中，環(huán)烷基具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至7(c3-7)個碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫化萘基和金剛烷基。在某些實(shí)施方式中，環(huán)烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，環(huán)烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜烷基”是指由規(guī)定數(shù)量的碳原子和一個或多個，在一種實(shí)施方式中，一個至三個選自由o、n、si和s組成的組的雜原子構(gòu)成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈，其中氮原子和硫原子可選地被氧化，并且氮雜原子可以可選地被季銨化。在一種實(shí)施方式中，雜原子o和n可以被置于雜烷基的任意內(nèi)部位置。在一種實(shí)施方式中，雜原子s和si可以被置于雜烷基的任意位置(例如，內(nèi)部或末端位置)，包括將烷基連接于分子其余部分的位置。實(shí)例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3,-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3和-ch＝ch-n(ch3)-ch3。最多兩個雜原子可以是連續(xù)的，例如，-ch2-nh-o-ch3和-ch2-o-si(ch3)3。在某些實(shí)施方式中，雜烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，雜烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指由規(guī)定數(shù)量的碳原子和一個或多個，在一種實(shí)施方式中，一個至三個o原子構(gòu)成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或環(huán)狀烴基或其組合，其中至少一個o原子在烷氧基或烷氧基團(tuán)連接于分子的其余部分的位置。烷氧基的實(shí)例包括但不限于，-o-ch3、-o-cf3、-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3、-o-ch-(ch3)2和-o-ch2-ch2-o-ch3。在一種實(shí)施方式中，烷氧基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，烷氧基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“氨基烷基”或“烷基氨基”是指由規(guī)定數(shù)量的碳原子和一個或多個，在一種實(shí)施方式中，一個到三個n原子構(gòu)成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或環(huán)狀烴基或其組合，其中至少一個n原子在氨基烷基或烷基氨基連接于分子的其余部分的位置。氨基烷基的實(shí)例包括但不限于，-nh-ch3、-n(ch3)2、-nh-ch2-ch3、-n(ch3)-ch2-ch3、-nh-ch-(ch3)2和-nh-ch2-ch2-n(ch3)2。在一種實(shí)施方式中，氨基烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實(shí)施方式中，氨基烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“芳基”是指含有至少一個芳香烴環(huán)的可選地取代的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)或環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施方式中，芳基具有6至20、6至15或6至10個環(huán)原子。芳基的實(shí)例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。在某些實(shí)施方式中，芳基也指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)碳環(huán)，其中一個環(huán)是芳族的，其他環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或芳族的，例如，二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(四氫化萘基)。在某些實(shí)施方式中，芳基可以是雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)是芳族的，并且一個或多個環(huán)是飽和或部分飽和的，含有一個或多個獨(dú)立地選自o、s和n的雜原子。在某些實(shí)施方式中，芳基可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的一價烷基。芳烷基的實(shí)例包括但不限于，芐基。在某些實(shí)施方式中，烷基和芳基均可以可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的一價烷基。在某些實(shí)施方式中，烷基和雜芳基均可以可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜芳基”是指可選地取代的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)或環(huán)系統(tǒng)，其含有至少一個具有一個或多個獨(dú)立地選自o、s和n的雜原子的芳族環(huán)。在一種實(shí)施方式中，如果每個環(huán)中的雜原子的總數(shù)為四或更少并且每個環(huán)含有至少一個碳原子，則雜芳基的每個環(huán)可以含有一個或兩個o原子，一個或兩個s原子，和/或一個至四個n原子。在某些實(shí)施方式中，雜芳基具有5至20、5至15或5至10個環(huán)原子。在某些實(shí)施方式中，雜芳基也是指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，其中一個環(huán)是芳族的，具有一個或多個獨(dú)立地選自o、s和n的雜原子，其他的環(huán)是飽和的、部分飽和的或芳族的，并且可以是碳環(huán)或含有一個或多個獨(dú)立地選自o、s和n的雜原子。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。雙環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基，異吲哚基、異喹啉基，異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫噸基。在某些實(shí)施方式中，雜芳基可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”是指可選地取代的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)或環(huán)系統(tǒng)，其含有至少一個具有一個或多個獨(dú)立地選自o、s和n的雜原子的非芳族環(huán)。在某些個實(shí)施方式中，雜環(huán)基或雜環(huán)烷基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個環(huán)原子。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)基或雜環(huán)烷基是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其中氮或硫原子可以可選地被氧化，氮原子可以可選地被季銨化，環(huán)碳原子可以可選地被氧取代，一些環(huán)可以是部分或完全飽和的，或是芳族的。雜環(huán)烷基或雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子處連接于主體結(jié)構(gòu)，使得產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。實(shí)例包括但不限于，氮雜基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氫吡喃基、色酮基(chromonyl)、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并二氫吡喃基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、四氫喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)雜環(huán)基或雜環(huán)烷基環(huán)含有一個或多個o時，雜環(huán)基或雜環(huán)烷基也可以稱為“環(huán)烷氧基”。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)基或雜環(huán)烷基可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“氫”包括質(zhì)子(1h)、氘(2h)、氚(3h)，和/或其混合物。在本文所述的化合物中，被氫占據(jù)的一個或多個位置可以是氘和/或氚富集的。這樣的同位素富集的類似物可以由合適的同位素標(biāo)記的起始原料制備，所述起始原料獲得自商業(yè)來源或使用已知文獻(xiàn)的程序制備。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“可選地取代的”意在表示基團(tuán)如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以被一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基取代，例如：(a)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，各自可選地被一個或多個，在一種實(shí)施方式中被一個、兩個、三個或四個取代基q1取代；和(b)鹵素、氰基(–cn)、硝基(–no2)、氧(＝o)、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(nra)nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc、–oc(＝nra)nrbrc、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os(o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac(＝nrd)nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中每個ra、rb、rc和rd獨(dú)立地為(i)氫；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，各自可選地被一個或多個，在一種實(shí)施方式中被一個、兩個、三個或四個取代基q1取代；或(iii)rb和rc與它們連接的n原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基，可選地被一個或多個，在一種實(shí)施方式中被一個、兩個、三個或四個取代基q1取代。如本文所使用，所有可以被取代的基團(tuán)為“可選地取代的”，除非另有規(guī)定。在一種實(shí)施方式中，每個q1獨(dú)立地選自由以下組成的組：(a)氰基、鹵素、氧、和硝基；和(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基；和(c)–c(o)re、–c(o)ore、–c(o)nrfrg、–c(nre)nrfrg、–ore、–oc(o)re、–oc(o)ore、–oc(o)nrfrg、–oc(＝nre)nrfrg、–os(o)re、–os(o)2re、–os(o)nrfrg、–os(o)2nrfrg、–nrfrg、–nrec(o)rh、–nrec(o)orh、–nrec(o)nrfrg、–nrec(＝nrh)nrfrg、–nres(o)rh、–nres(o)2rh、–nres(o)nrfrg、–nres(o)2nrfrg、–sre、–s(o)re、–s(o)2re、–s(o)nrfrg和–s(o)2nrfrg；其中每個re、rf、rg和rh獨(dú)立地為(i)氫；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(iii)rf和rg與它們連接的n原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸制備的鹽，所述無毒酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸；或由藥學(xué)上可接受的無毒堿制備的鹽，所述無毒堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。在一種實(shí)施方式中，合適的無毒酸包括但不限于，乙酸、海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、縮水甘油酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“溶劑化物”是指本文提供的化合物或其鹽，其還包括通過分子間非共價力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑。當(dāng)溶劑為水時，溶劑化物是水合物。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“立體異構(gòu)體”包括本文所提供的所有對映異構(gòu)/立體異構(gòu)純和對映異構(gòu)體/立體異構(gòu)體富集的化合物。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“立體異構(gòu)純”是指包括化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上沒有該化合物的其他立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物基本上沒有該化合物的相反的對映異構(gòu)體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物基本上沒有該化合物的其他對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包括按重量計(jì)約80％的該化合物的一種立體異構(gòu)體以及按重量計(jì)小于約20％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體，按重量計(jì)約90％的該化合物的一種立體異構(gòu)體以及按重量計(jì)小于約10％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體，按重量計(jì)大于約95％的該化合物的一種立體異構(gòu)體以及按重量計(jì)小于約5％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體，按重量計(jì)大于約97％的該化合物的一種立體異構(gòu)體以及按重量計(jì)小于約3％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體，或按重量計(jì)大于約99％的該化合物的一種立體異構(gòu)體以及按重量計(jì)小于約1％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“立體異構(gòu)體富集”是指包括按重量計(jì)大于約55％的化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物，包括按重量計(jì)大于約60％的化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物，包括按重量計(jì)大于約70％，或按重量計(jì)大于約80％的化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“對映異構(gòu)純”是指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物。類似地，術(shù)語“對映異構(gòu)體富集”是指具有一個中心的化合物的立體異構(gòu)富集的組合物。在某些實(shí)施方式中，如本文所使用，除非另有規(guī)定，“光學(xué)活性”和“對應(yīng)異構(gòu)活性”是指具有不低于約50％，不低于約70％的對映體過量，不低于約80％，不低于約90％，不低于約91％，不低于約92％，不低于約93％，不低于約94％，不低于約95％，不低于約96％，不低于約97％，不低于約98％，不低于約99％，不低于約99.5％，或不低于約99.8％的對映體過量的分子集合。在某些實(shí)施方式中，化合物包含基于所討論的外消旋體總重量的約95％或更多的需要的對映異構(gòu)體和約5％或更少的不優(yōu)選的對映異構(gòu)體。在描述光學(xué)活性化合物時，前綴r和s用于表示分子對于其手性中心(或多個手性中心)的絕對構(gòu)型。(+)和(–)用于表示化合物的旋光性，即，偏振光的平面被光學(xué)活性的化合物旋轉(zhuǎn)的方向。(–)前綴表示該化合物是左旋的，即，化合物使偏振光的平面向左旋轉(zhuǎn)或逆時針旋轉(zhuǎn)。(+)前綴表示該化合物是右旋的，即，化合物使偏振光的平面向右旋轉(zhuǎn)或順時針旋轉(zhuǎn)。然而，旋光性的符號(+)和(–)與分子的絕對構(gòu)型r和s無關(guān)。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“約”或“大約”是指當(dāng)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的針對特定值的可接受誤差，其部分取決于所述值是如何測量或測定的。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語“約”或“大約”是指在1、2、3或4個標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語“約”或“大約”是指在給定的值或范圍的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％內(nèi)。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”、“藥學(xué)上可接受的賦形劑”、“生理學(xué)上可接受的載體”或“生理學(xué)上可接受的賦形劑”是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶媒，如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料。在一種實(shí)施方式中，每種組分是“藥學(xué)上可接受的”，意味著與藥物制劑的其他成分是相容的，并且適用于與人類和動物的組織或器官接觸而沒有過多的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)、免疫原性、或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對應(yīng)。參見，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,lippincottwilliams&wilkins:philadelphia,pa,2005；handbookofpharmaceuticalexcipients,第5版,rowe等人,eds.,thepharmaceuticalpressandtheamericanpharmaceuticalassociation:2005；和handbookofpharmaceuticaladditives,第3版,ashandasheds.,gowerpublishingcompany:2007；pharmaceuticalpreformulationandformulation,第2版,gibsoned.,crcpressllc:bocaraton,fl,2009。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“活性成分”和“活性物質(zhì)”是指單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合物給予受試者以用于治療、預(yù)防或改善病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀的化合物。如本文所使用，“活性成分”和“活性物質(zhì)”可以是本文所述的化合物的光學(xué)異構(gòu)體。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“藥物”和“治療劑”是指給予受試者以治療、預(yù)防、控制或改善病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“治療”和“處理”是指消除或改善疾病或病癥，或消除或改善與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。在某些實(shí)施方式中，該術(shù)語是指由于給予患有疾病或病癥的受試者一種或多種預(yù)防或治療劑而使該疾病或病癥的傳播或惡化最小化。在一些實(shí)施方式中，該術(shù)語是指在具體疾病的癥狀發(fā)病后，在其他另外的活性劑存在或不存在下，給予本文提供的化合物。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防疾病或病癥或其一種或多種癥狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或傳播。在某些實(shí)施方式中，該術(shù)語是指在癥狀發(fā)病前，在其他另外的活性劑存在或不存在下，使用本文提供的化合物進(jìn)行治療或給予本文提供的化合物，特別是使用本文提供的化合物治療或?qū)⒈疚奶峁┑幕衔锝o予具有本文提供的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的患者。該術(shù)語包括抑制或降低具體疾病的癥狀。在某些實(shí)施方式中，具有疾病家族史的患者是預(yù)防方案的特別的候選對象。此外，具有復(fù)發(fā)癥狀史的患者也是預(yù)防的潛在候選對象。在這方面，術(shù)語“預(yù)防”可以與術(shù)語“預(yù)防性治療”互換使用。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“控制(manage)”是指預(yù)防或減緩疾病或病癥或其一種或多種癥狀的進(jìn)展、傳播或惡化。通常，受試者從預(yù)防和/或治療劑中得到的有益效果不會導(dǎo)致疾病或病癥的治愈。在這方面，術(shù)語“控制”包括治療患有具體疾病的患者，以嘗試預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)或使疾病的復(fù)發(fā)最小化。如本文所使用，除非另有規(guī)定，通過給予特定藥物組合物而“改善”特定病癥的癥狀是指永久的或暫時的、持續(xù)的或短暫的、由組合物的給予造成的或與組合物的給予相關(guān)的任何減輕。如本文所使用，除非另有規(guī)定，化合物的“治療有效量”是在疾病或病癥的治療或控制中足以提供治療益處，或延遲與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀或使其最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨(dú)或與其他治療組合的治療劑的量，所述量可以在疾病或病癥的治療或控制中提供治療益處。術(shù)語“治療有效量”可以包括提高整體治療，降低或避免疾病或病癥的癥狀或成因，或提高另一種治療劑的治療效果的量。如本文所使用，除非另有規(guī)定，化合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病或病癥，或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。化合物的預(yù)防有效量是指單獨(dú)或與其他藥物組合的治療劑的量，所述量可以在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可以包括提高整體預(yù)防或提高另一種預(yù)防劑的預(yù)防效果的量。如本文所使用，除非另有規(guī)定，本文所定義的術(shù)語“受試者”包括動物如哺乳動物，包括但不限于，靈長類動物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在具體的實(shí)施方式中，受試者是人。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“神經(jīng)性疾病”是指哺乳動物的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的任意疾病。術(shù)語“神經(jīng)性疾病”包括但不限于，神經(jīng)退行性疾病(例如，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥)，神經(jīng)精神疾病(例如，精神分裂癥和焦慮癥，如廣泛性焦慮癥)，和情感障礙(例如，抑郁癥和注意缺陷障礙)。示例性的神經(jīng)性疾病包括但不限于，mls(小腦性共濟(jì)失調(diào))、亨廷頓氏病、唐氏綜合癥、多發(fā)梗塞性癡呆、抑郁癥(例如，重度抑郁癥，和雙相抑郁癥)、癡呆、運(yùn)動障礙、精神病、酒精中毒、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。“神經(jīng)性疾病”還包括與疾病相關(guān)的任何病癥。例如，治療神經(jīng)退行性疾病的方法包括治療與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的記憶喪失和/或認(rèn)知喪失的方法。示例性的方法也可以包括治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元功能特征的喪失。如本文所使用，除非另有規(guī)定，本文別處所述的術(shù)語“精神病”、“精神分裂癥”、“強(qiáng)迫癥”、“藥物濫用”、“焦慮癥”、“進(jìn)食障礙”、“偏頭痛”和其他cns疾病以與其在本領(lǐng)域內(nèi)接受的含義一致的方式在本文中使用。參見，例如，diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,第4版,americanpsychiatricassociation(1997)(dsm-ivtm)。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“情感障礙”包括抑郁癥、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、雙相躁狂疾病等。術(shù)語“注意缺陷障礙”(add)和“注意缺陷多動障礙”(addh)，或注意力缺失/多動癥(ad/hd)根據(jù)diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,第4版,美國精神病學(xué)會(1997)(dsm-ivtm)中出現(xiàn)的可接受含義在本文中使用。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“抑郁癥”包括所有形式的抑郁癥，包括但不限于，重度抑郁癥(mdd)、雙相障礙、季節(jié)性情感障礙(sad)、心境惡劣和難治性抑郁癥。“重度抑郁癥”在本文中與“單相抑郁癥”和“重度抑郁”互換使用?！耙钟簟边€可以包括與抑郁相關(guān)的任何疾病，如所有類型的疲勞(例如，慢性疲勞綜合征)和認(rèn)知缺陷。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“疼痛”是指不愉快的感覺和情感體驗(yàn)。如本文所使用，術(shù)語“疼痛”是指所有類型的疼痛，包括所描述的關(guān)于刺激或神經(jīng)反應(yīng)的疼痛，例如，軀體痛(針對有害刺激的正常神經(jīng)反應(yīng))和神經(jīng)性疼痛(受傷或改變的感覺通路的異常反應(yīng)，通常沒有明確的有害輸入)；按時間分類的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；按照其嚴(yán)重程度分類的疼痛，例如，輕度、中度或重度；和作為疾病狀態(tài)或綜合癥的癥狀或由疾病狀態(tài)或綜合癥引起的疼痛，例如，炎性疼痛、癌性疼痛、aids疼痛、關(guān)節(jié)病、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、心肌缺血和糖尿病周圍神經(jīng)痛(參見，例如，harrison'sprinciplesofinternalmedicine,pp.93-98(wilson等人,eds.,第12版，1991)；williams等人,j.ofmed.chem.42:1481-1485(1999)，將其全部內(nèi)容以引用方式并入本文)?！疤弁础币舶ɑ旌喜∫蛱弁础㈦p重機(jī)制疼痛、觸摸痛、灼痛、中樞性疼痛、感覺過敏、痛覺過敏、觸物感痛和痛覺過敏。此外，術(shù)語“疼痛”包括由神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的疼痛：神經(jīng)性疼痛的共有臨床特征和可能的共同病理生理機(jī)制，但不是由神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分的可確定病變引發(fā)的的器質(zhì)性疼痛狀態(tài)。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“纖維肌痛”是指一種慢性疾病，其特征在于彌漫性或特定的肌肉、關(guān)節(jié)、或骨骼疼痛，伴有疲勞和一系列其他癥狀。此前已知纖維肌痛的其他名稱，如纖維組織炎、慢性肌肉疼痛綜合征、精神性風(fēng)濕病和緊張性肌痛。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“超重”和“肥胖”是指具有高于理想體重(例如，高于理想體脂肪)的18歲或年齡更大的成年人，所述體重可以通過身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)測量，其通常與總體脂和經(jīng)歷由超重或肥胖疾病導(dǎo)致的過早死亡和殘疾的相對風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。bmi通過以公斤計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高的平方(kg/m2)來計(jì)算，或可替代地通過以磅計(jì)的體重，乘以703，除以以英寸計(jì)的身高的平方(lbs×703/in2)。超重的個體通常具有約25至約29的bmi，而肥胖的個體通常具有約30或更大的bmi(參見，例如，nationalheart,lung,andbloodinstitute,clinicalguidelinesontheidentification,evaluation，和treatmentofoverweightandobesityinadults,theevidencereport,washington,d.c.,u.s.departmentofhealthandhumanservices,nih出版號98-4083,1998)。用于表明體重過重、體脂過多和肥胖的其他手段包括直接測量體脂和/或腰臀比測量。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語“代謝綜合征”根據(jù)其在本領(lǐng)域中的通常含義來使用。美國心臟學(xué)會(theamericanheartassociation)將代謝綜合征描述為具有至少三種或更多種以下癥狀：1)腰圍增加[在男性中>102cm(40英寸)；在女性中>88cm(35英寸)]；2)甘油三酯升高[≥150mg/dl(>1.695mmol/l)或?qū)Ω视腿ド哌M(jìn)行藥物治療]；3)降低的hdl膽固醇[在男性中<40mg/dl(1.036mmol/l)；在女性中<50mg/dl(1.295mmol/l)；或針對降低的hdl-c進(jìn)行藥物治療]；4)血壓升高[≥130/85mmhg或針對高血壓進(jìn)行藥物治療]；和5)空腹血糖升高[≥110mg/dl或?qū)ρ巧哌M(jìn)行藥物治療]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，代謝綜合征包括患有糖尿病、糖耐量受損、空腹血糖異?；蛞葝u素抵抗，加上兩種或更多種以下癥狀的個體：1)高血壓[≥160/90mmhg]；2)高脂血癥[甘油三酯濃度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或hdl膽固醇在男性中<35mg/dl(0.9mmol/l)和在女性中<39mg/dl(1.0mmol/l)]；3)中央型肥胖[男性腰臀比>0.90和女性>0.85和/或bmi>30kg/m2]；和4)微量白蛋白尿[尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白肌酐比≥20mg/kg)。b.化合物在一種實(shí)施方式中，本文提供了式(i)的化合物：a–l–b(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中l(wèi)為–(c(r10)2)m–、–cr10＝cr10–、–k–c(r10)2–、–c(r10)2–k–或–s–；k為–nr11–、–o–或–s–；m為2或3；a為x為(i)cr1或n；或(ii)o或nr2；每個y獨(dú)立地為n或cr3；每個z獨(dú)立地為n或c；如果a含有1、2、3或4個氮環(huán)原子；b為b1為o、s或nr8；b2為cr9或n；r1為氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺?；籸2為氫、烷基、烯基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺酰基；每個r3獨(dú)立地為(i)氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺?；蚧酋；?；或(ii)出現(xiàn)的兩個鄰近的r3與其相連的原子一起形成芳環(huán)或雜芳環(huán)；r4和r5與其相連的原子一起形成單環(huán)或多環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；r6為氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺?；蚧酋；?；r7為氫、烷基、烯基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺酰基；r8為氫、烷基、烯基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺酰基；r9為氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺?；蚧酋；?；每個r10獨(dú)立地為氫、鹵素或烷基；和每個r11為氫或烷基。在一種實(shí)施方式中，l為–(c(r10)2)m–或–cr10＝cr10–。在一種實(shí)施方式中，每個r10獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，r10為氫。在一種實(shí)施方式中，至少一個r10為甲基。在一種實(shí)施方式中，至少兩個出現(xiàn)的r10為甲基。在一種實(shí)施方式中，至少一個r10為甲基，而另一個或多個r10為氫。在一種實(shí)施方式中，l為–(ch2)m–。在一種實(shí)施方式中，l為–ch＝ch–。在一種實(shí)施方式中，l為–ch2–ch2–、–ch(me)–ch2–、–ch2–ch(me)–、–ch2–ch2–ch2–或–ch＝ch–。在一種實(shí)施方式中，l為–ch2–ch2–、–ch(me)–ch2–或–ch2–ch(me)–。在一種實(shí)施方式中，l為–ch(me)–ch2–或–ch2–ch(me)–。在一種實(shí)施方式中，l為–ch2–ch2–。在一種實(shí)施方式中，l為–ch2–ch2–ch2–。在一種具體的實(shí)施方式中，m為2。在一種具體的實(shí)施方式中，m為3。在一種實(shí)施方式中，l為(即，亞環(huán)丙基接頭)。在一種實(shí)施方式中，l為反式亞環(huán)丙基。在一種實(shí)施方式中，l為順式亞環(huán)丙基。在一種實(shí)施方式中，l為–(c(r10)2)m–或在一種實(shí)施方式中，l為–nr11–c(r10)2–、–o–c(r10)2–、–s–c(r10)2–、–c(r10)2–nr11–、–c(r10)2–o–、–c(r10)2–s–或–s–。在一種實(shí)施方式中，每個r10和r11獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，l為–nr11–ch2–、–o–ch2–、–s–ch2–、–ch2–nr11–、–ch2–o–、–ch2–s–或–s–。在一種實(shí)施方式中，每個r11獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，a含有1至2個、1至3個、1至4個、2至3個、2至4個或3至4個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，a含有一個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，a含有兩個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，a含有三個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，a含有四個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，a為：其中y在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中y和r1在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，r1為h、鹵素、氰基、甲基或cf3。在一種實(shí)施方式中，a為：其中y在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中y在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3和y在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3和y在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：在一種實(shí)施方式中，a為：其中r1、r3和y在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，r1為h、鹵素、氰基、甲基或cf3。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r1和r3在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，a可選地被多達(dá)三個取代基取代。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的多達(dá)三個取代a的r3不是氫。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、(c1–c6)烷基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、芳基或雜芳基。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、(c1–c6)烷基或(c1–c6)烷氧基。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、鹵素(例如，f、cl或br)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、cf3或ocf3。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、f、cl、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、cf3或ocf3。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、f、cl、甲基、乙基或cf3。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、cl、甲基或cf3。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個鄰近的r3與它們所連接的原子一起形成5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)(例如，可選地被取代的苯或吡啶)。在一種實(shí)施方式中，x為cr1或n。在一種實(shí)施方式中，x為o、s、或nr2。在一種實(shí)施方式中，x為o或nr2。在一種實(shí)施方式中，r1為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，r2為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，y為n。在一種實(shí)施方式中，y為cr3。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、氯或cf3。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫或甲基。出現(xiàn)的一個y可以與出現(xiàn)的另一個y相同或不同。在一種實(shí)施方式中，z為n。在一種實(shí)施方式中，z為c。出現(xiàn)的一個z可以與出現(xiàn)的另一個z相同或不同。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個z中的一個為c，另一個為n。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個z中的一個為n。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個z中的至少一個為n。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個z均為c。在一種實(shí)施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，r4和r5一起形成單環(huán)，b為雙環(huán)系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，r4和r5一起形成多環(huán)，b為三環(huán)系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，b1為nr8，b2為cr9或n。在一種實(shí)施方式中，b1為nh或nch3。在一種實(shí)施方式中，b2為ch或n。在一種實(shí)施方式中，b為雙環(huán)。在一種實(shí)施方式中，b為三環(huán)。在一種實(shí)施方式中，b含有1至6個、1至5個、1至4個、2至6個、2至5個、2至4個、2至3個、3至4個或3至5個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b含有一個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b含有兩個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b含有三個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b含有四個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b含有五個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b含有六個氮環(huán)原子。在一種實(shí)施方式中，b可選地被多達(dá)一個、多達(dá)兩個、多達(dá)三個、多達(dá)四個、多達(dá)五個或多達(dá)六個取代基取代。在一種實(shí)施方式中，b可選地被一個或多個鹵素、氰基或甲基取代。在一種實(shí)施方式中，b為雙環(huán)系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r9在本文別處定義；每個r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中每個r13和r14獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環(huán)。在一種實(shí)施方式中，b為三環(huán)系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r8在本文別處定義；每個r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中每個r13和r14獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環(huán)；環(huán)c為5-元或6-元雜芳基環(huán)或5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。在一種實(shí)施方式中，環(huán)c為5-元或6-元雜芳基環(huán)(例如，可選地被取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或異噻唑環(huán))。在另一種實(shí)施方式中，環(huán)c為5-元至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)(例如，可選地被取代的亞環(huán)己基或二氫呋喃環(huán))。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基環(huán)含有一至兩個獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子。在又一種實(shí)施方式中，環(huán)c為6-元芳環(huán)(例如，可選地被取代的苯環(huán))。在一種實(shí)施方式中，環(huán)c可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文別處定義。在具體的實(shí)施方式中，r8為氫或甲基。在具體的實(shí)施方式中，r12為氫。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r8和r12在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r9在本文別處定義；每個r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中每個r13和r14獨(dú)立地為氫、芳基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環(huán)；環(huán)c為5-元或6-元雜芳基環(huán)或5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。在一種實(shí)施方式中，環(huán)c為5-元或6-元雜芳基環(huán)(例如，例如，可選地被取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或異噻唑環(huán))。在另一種實(shí)施方式中，環(huán)c為5-元至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)(例如，可選地被取代的亞環(huán)己基或二氫呋喃環(huán))。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基環(huán)含有一至兩個獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子。在又一種實(shí)施方式中，環(huán)c為6-元芳環(huán)(例如，可選地被取代的苯環(huán))。在一種實(shí)施方式中，環(huán)c可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文別處定義。在具體的實(shí)施方式中，r9為氫或甲基。在具體的實(shí)施方式中，r12為氫。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r9和r12在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為：其中每個r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中每個r13和r14獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3到10元環(huán)；環(huán)c為5-元或6-元雜芳基環(huán)、5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)或6-元芳環(huán)。在一種實(shí)施方式中，環(huán)c可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r8和r12在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r8和r12在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為：其中r9和r12在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，每個r8和r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、烷基或烷氧基。在一種實(shí)施方式中，每個r8和r12獨(dú)立地為氫、鹵素(例如，f或cl)、氰基、(c1-c4)烷基(例如，甲基或cf3)或(c1-c4)烷氧基(例如，甲氧基或ocf3)。在一種實(shí)施方式中，每個r8和r12獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，r8為氫或烷基。在一種實(shí)施方式中，每個r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、烷基或烷氧基(例如，–or13)。在一種實(shí)施方式中，r8為氫或(c1-c4)烷基(例如，甲基或乙基)。在一種實(shí)施方式中，每個r12獨(dú)立地為氫、鹵素(例如，f或cl)、氰基、(c1-c4)烷基(例如，甲基或cf3)或(c1-c4)烷氧基(例如，甲氧基或ocf3)。在一種實(shí)施方式中，r8為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，每個r12獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，每個r9和r12獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、烷基或烷氧基。在一種實(shí)施方式中，每個r9和r12獨(dú)立地為氫、鹵素(例如，f或cl)、氰基、(c1-c4)烷基(例如，甲基或cf3)或(c1-c4)烷氧基(例如，甲氧基或ocf3)。在一種實(shí)施方式中，每個r9和r12獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個r3與它們所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，包括但不限于，可選地被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻吩基或噻唑基、或5-元或6-元雜環(huán)基環(huán)。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的兩個鄰近的r3與它們所連接的原子一起形成芳環(huán)或雜芳環(huán)，包括但不限于，可選地被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻吩基或噻唑基。在一種實(shí)施方式中，r4和r5與它們所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，包括但不限于，可選地被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻吩基或噻唑基或5-元或6-元雜環(huán)基環(huán)。在一種實(shí)施方式中，本文提供了如式(ii-a)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中y、r10和b在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，本文提供了下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中r3、r10和b在本文別處定義。在具體的實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、cf3或鹵素。在具體的實(shí)施方式中，r10為氫。在具體的實(shí)施方式中，r10為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為雙環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于：在一種實(shí)施方式中，b為三環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于：在一種實(shí)施方式中，每個r10獨(dú)立地為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，至少一個r10為甲基。實(shí)例包括但不限于：在一種實(shí)施方式中，本文提供了式(ii-b)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中y、r10和b在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，本文提供了下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中r3、r10和b在本文別處定義。在具體的實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、cf3或鹵素。在具體的實(shí)施方式中，r10為氫。在具體的實(shí)施方式中，r10為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為三環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于：在一種實(shí)施方式中，本文提供了式(ii-c)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中y、r10和b如本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，本文提供了下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中r3、r10和b在本文別處定義。在具體的實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、cf3或鹵素。在具體的實(shí)施方式中，r10為氫。在具體的實(shí)施方式中，r10為氫或甲基。在一種實(shí)施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為三環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于：在一種實(shí)施方式中，本文提供了式(ii-d)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中y、r10和b在本文別處定義。在一種實(shí)施方式中，b為三環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于：在其他實(shí)施方式中，本文提供了式(i)的化合物，其中所述化合物為：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。在其他實(shí)施方式中，本文提供了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。在一種實(shí)施方式中，r1為(i)氫、鹵素或氰基；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺?；蚧酋；?，其各自可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，r2為(i)氫；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺?；?、其各自可選地被一個或多個r12取代，其中r12如本文所定義。在一種實(shí)施方式中，每個r3獨(dú)立地為(i)氫、鹵素或氰基；(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺?；?，其各自可選地被一個或多個r12取代；或(iii)出現(xiàn)的兩個鄰近的r3與它們所連接的原子一起形成可選地被一個或多個r12取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，r4和r5與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或多環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其各自可選地被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，r6為(i)氫、鹵素或氰基；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺?；蚧酋；?，其各自可選地被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，r7為(i)氫；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺?；?，其各自被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，r8為(i)氫；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺?；?，其各自被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，r9為(i)氫、鹵素或氰基；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺?；蚧酋；?，其各自被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，每個r10獨(dú)立地為氫、鹵素或可選地被一個或多個r12取代的(c1–c6)烷基；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，每個r11為氫或可選地被一個或多個r12取代的(c1–c6)烷基；其中r12在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，每個r12獨(dú)立地為(i)氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14；或(ii)可選地被一個或多個r15取代的(c1–c10)烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c1–c10)雜烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c3–c10)環(huán)烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c7–c12)芳烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c3–c12)雜芳烷基、可選地被一個或多個r15取代的(6至10元)芳基、(5至10元)雜芳基或可選地被一個或多個r15取代的(3至12元)雜環(huán)基；其中r13、r14和r15在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，出現(xiàn)的每個r15獨(dú)立地為氫、可選地被一個或多個r13取代的(c1–c6)烷基、可選地被一個或多個r13取代的(c3–c6)環(huán)烷基、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13或–s(o)2nr13r14；其中r13和r14在本文中定義。在一種實(shí)施方式中，每個r13和r14獨(dú)立地為氫、(c1–c6)烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環(huán)烷基、(c7–c10)芳烷基；(c3–c12)雜芳烷基、(6至10元)芳基、(5至10元)雜芳基或(3至12元)雜環(huán)基；或當(dāng)r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環(huán)。a、b、l、m、k、x、y、z、b1、b2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和環(huán)c的任意組合都包括在本文公開內(nèi)容中并具體地提供在本文中。應(yīng)當(dāng)指出的是，如果有一個描述的結(jié)構(gòu)和描述該結(jié)構(gòu)的化學(xué)名稱，應(yīng)更側(cè)重于描述的結(jié)構(gòu)。此外，如果沒有用例如粗體或虛線表示結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)，那么該結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)應(yīng)解釋為包括所有其立體異構(gòu)體。當(dāng)本文提供的化合物含有烯基或亞烯基時，化合物可以作為幾何(即，順式/反式)異構(gòu)體或幾何(即，順式/反式)異構(gòu)體的混合物存在。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可相互轉(zhuǎn)化時，化合物可以作為互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在。在含有例如亞氨基、酮基或肟基的化合物中，這可以呈現(xiàn)質(zhì)子互變異構(gòu)的形式；或在含有例如芳香部分的化合物中呈現(xiàn)所謂的價互變異構(gòu)形式。它遵循單一化合物可以顯示一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象。除非另有規(guī)定，本文涉及的術(shù)語“化合物”，例如，式(i)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)或(ii-d)所示的化合物意在包括以下的一種或多種：該化合物的游離堿或其鹽、立體異構(gòu)體或兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物、固體形式(例如，晶體形式或無定形形式)或其兩種或更多種固體形式的混合物，或其溶劑化物(例如，水合物)。在某些實(shí)施方式中，本文提及的術(shù)語“化合物”是指意在包括化合物的藥學(xué)上可接受的形式，包括但不限于，游離堿、藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或兩種或更多個種立體異構(gòu)體的混合物、固體形式(例如，晶體形式或無定形形式)或其兩種或更多種固體形式的混合物或其共晶。在一種實(shí)施方式中，本文涉及的術(shù)語“化合物”，例如式(i)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)或(ii-d)所示的化合物意在包括其溶劑化物(例如，水合物)。本文提供的化合物可以是對反映異構(gòu)純的，如單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)混合物，如對映異構(gòu)體的混合物，例如，外消旋混合物；或兩種或更多種非對映異構(gòu)體的混合物。在一些情況下，對于在體內(nèi)發(fā)生差向異構(gòu)化的化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，給予(r)形式的化合物等同于給予(s)形式的化合物，反之亦然。用于制備/分離單個對映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純前體合成、由手性起始原料不對稱合成或?qū)τ丑w混合物的拆分，所述拆分例如通過手性色譜法、重結(jié)晶、拆分、形成非對映異構(gòu)體鹽或衍生成非對映異構(gòu)體加合物然后分離。當(dāng)本文提供的化合物含有酸性或堿性部分，其也可以作為藥學(xué)上可接受的鹽來提供(參見，例如，berge等人,j.pharm.sci.1977,66,1-19；和“handbookofpharmaceuticalsalts,properties,anduse,”stahl和wermuth,ed.；wiley-vchandvhca,蘇黎世,2002)。適用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、乙?；被?、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、環(huán)己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、d-葡糖醛酸、l-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸或乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、l-焦谷氨酸、糖酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。適用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的堿包括但不限于，無機(jī)堿，如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機(jī)堿，如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳族胺，包括l-精氨酸、苯乙芐胺、芐星青霉素、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、n-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1h-咪唑、l-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核堿、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。本文提供的化合物還可以作為前藥提供，所述前藥是化合物例如式i所示化合物的功能性衍生物，并且在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為母體化合物。前藥通常是有用的，這是由于在某些情況下，它們比母體化合物更容易給予。它們，例如，通過口服給予是生物可利用的，而母體化合物不可以。前藥在藥物組合物中也可以具有比母體化合物更高的溶解度。前藥可以通過各種機(jī)制轉(zhuǎn)化為母體藥物，所述機(jī)制包括酶促過程和代謝水解。參見harper,progressindrugresearch1962,4,221-294；morozowich等人的“designofbiopharmaceuticalpropertiesthroughprodrugsandanalogs,”rocheed.,aphaacad.pharm.sci.1977；“bioreversiblecarriersindrugindrugdesign,theoryandapplication,”rocheed.,aphaacad.pharm.sci.1987；“designofprodrugs,”bundgaard,elsevier,1985；wang等人,curr.pharm.design1999,5,265-287；pauletti等人,adv.drug.deliveryrev.1997,27,235-256；mizen等人,pharm.biotech.1998,11,345-365；gaignault等人,pract.med.chem.1996,671-696；asgharnejad的“transportprocessesinpharmaceuticalsystems,”amidon等人,ed.,marcelldekker,185-218,2000；balant等人,eur.j.drugmetab.pharmacokinet.1990,15,143-53；balimane和sinko,adv.drugdeliveryrev.1999,39,183-209；browne,clin.neuropharmacol.1997,20,1-12；bundgaard,arch.pharm.chem.1979,86,1-39；bundgaard,controlleddrugdelivery1987,17,179-96；bundgaard,adv.drugdeliveryrev.1992,8,1-38；fleisher等人,adv.drugdeliveryrev.1996,19,115-130；fleisher等人,methodsenzymol.1985,112,360-381；farquhar等人,j.pharm.sci.1983,72,324-325；freeman等人,j.chem.soc.,chem.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hí)施方式中，pde酶為pde-10。在一種實(shí)施方式中，pde酶為pde-10a。在其他實(shí)施方式中，本文提供的化合物抑制pde酶的活性，所述pde酶如pde-10a。pde活性的抑制可以使用本領(lǐng)域已知的試驗(yàn)來測量。在一些實(shí)施方式中，與未使pde酶與本文提供的化合物接觸的活性(例如，溶媒條件)相比，pde酶的活性抑制或降低了約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％或約99％以上。在一種實(shí)施方式中，酶活性的抑制是劑量依賴性的。示例性試驗(yàn)方法包括但不限于，體外結(jié)合試驗(yàn)和體外功能試驗(yàn)。在一種實(shí)施方式中，功能試驗(yàn)利用表達(dá)所需pde酶的合適的細(xì)胞系，所述pde酶如pde-10a。在一種實(shí)施方式中，功能試驗(yàn)利用通過使用合適的重組系統(tǒng)表達(dá)純化的pde酶。在一種實(shí)施方式中，pde酶活性的抑制可以使用熒光試驗(yàn)評估，例如利用熒光素標(biāo)記的camp/cgmp底物。在一種實(shí)施方式中，功能試驗(yàn)利用從合適的生物體的腦組織中分離的突觸體。在一種實(shí)施方式中，試驗(yàn)在體內(nèi)進(jìn)行并且涉及使用本文提供的化合物治療測試受試者(例如，嚙齒動物)。在一種實(shí)施方式中，使用參比化合物或溶媒作為陽性或陰性對照來測試受試者。在一種實(shí)施方式中，試驗(yàn)之后是分離腦組織并離體分析腦組織中的底物濃度(例如，camp或cgmp)。在一種實(shí)施方式中，試驗(yàn)之后是分離腦微透析液并離體分析該微透析液中的底物濃度例如，camp或cgmp)。在某些實(shí)施方式中，本文提供了在受試者(例如，人類)內(nèi)抑制pde酶如pde-10a活性的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)使用本文別處所述的試驗(yàn)測量時，pde酶的活性被抑制了約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％或約99％以上。在一種實(shí)施方式中，本文提供了抑制pde酶以提高環(huán)核苷酸底物的濃度的方法。在一種實(shí)施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與細(xì)胞接觸。在一種實(shí)施方式中，所述細(xì)胞為腦細(xì)胞，例如中型多棘神經(jīng)元。在一種實(shí)施方式中，酶抑制發(fā)生在體外。在一種實(shí)施方式中，酶抑制發(fā)生在體內(nèi)。因此，在某些實(shí)施方式中，本文提供了升高環(huán)核苷酸底物(例如，camp或cgmp)水平的方法，所述方法包括給予受試者(例如，人類)有效量的本文提供的化合物。pde酶的抑制可以例如通過利用表達(dá)某種類型的pde酶如pde-10a的細(xì)胞類型，以及適當(dāng)標(biāo)記的環(huán)核苷酸底物進(jìn)行各種體外功能試驗(yàn)來顯示。在一些實(shí)施方式中，本文提供的化合物在功能pde抑制試驗(yàn)(如本文所描述的那些)中以劑量依賴性方式抑制pde酶，ec50為，例如約0.1nm至約10μm，約1nm至約1μm，約1nm至約500nm，以及約1nm至約100nm。在一種實(shí)施方式中，ec50小于約0.01nm，小于約0.1nm，小于約1nm，小于約3nm，小于約10nm，小于約30nm，小于約100nm，小于約300nm，小于約1000nm，小于約3000nm，或小于約10000nm。在一種實(shí)施方式中，ec50為約0.01nm、約0.1nm、約1nm、約3nm、約10nm、約30nm、約100nm、約300nm、約1000nm、約3000nm，或約10000nm。2.疾病的治療、預(yù)防和/或控制在一種實(shí)施方式中，本文提供了用于治療、預(yù)防和/或控制各種疾病的方法，所述疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述方法包括給予本文提供的化合物或組合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了用于治療、預(yù)防和/或改善疾病(例如，cns疾病)的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給予本文提供的化合物或組合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供的疾病包括但不限于，精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、情緒障礙、抑郁癥、注意缺陷障礙和神經(jīng)退行性疾病。在一種實(shí)施方式中，疾病包括但不限于，神經(jīng)性疾病、精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān)的疾病、精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥、精神病、具有精神病構(gòu)成的疾病、精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙(例如，可卡因、酒精、安非他明)、由一般軀體狀態(tài)引起的精神病、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征、躁狂癥、器質(zhì)性精神病、nos精神病、驚厥、癲癇、焦慮不安、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、行為障礙、神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、癡呆、情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節(jié)性情感障礙、強(qiáng)迫癥、注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)、眩暈、疼痛、神經(jīng)性疼痛、伴有致敏的神經(jīng)性疼痛、炎性痛、纖維肌痛、偏頭痛、認(rèn)知障礙、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病中的認(rèn)知缺陷、帕金森氏病中的認(rèn)知缺陷、運(yùn)動障礙、不寧腿綜合癥(rls)、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進(jìn)食障礙、孤獨(dú)癥、肥胖癥、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥。在一種實(shí)施方式中，本文提供的疾病是本領(lǐng)域已知的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(即，cns疾病)。在一種實(shí)施方式中，本文提供了在本領(lǐng)域已知的疾病模型中給予化合物的方法。在一種實(shí)施方式中，所述疾病模型是動物模型。在一種實(shí)施方式中，本文提供了在動物模型中給予本文提供的化合物的方法，所述動物模型可以預(yù)測在人類的某些疾病的治療中的效果。所述方法包括在受試者中給予本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，方法包括給予受試者治療有效量的本文提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。在一種實(shí)施方式中，所述方法包括使用本文提供的化合物治療測試受試者(例如，小鼠或大鼠)。在一種實(shí)施方式中，方法包括使用本文提供的化合物以及參比化合物治療測試受試者(例如，小鼠或大鼠)。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物的體內(nèi)活性是劑量依賴性的。在一種實(shí)施方式中，不被特定的理論限制，本文提供的方法包括給予有效量的本文提供的化合物以在受試者中抑制pde-10活性。在一種實(shí)施方式中，不被特定的理論限制，本文提供的方法包括給予有效量的本文提供的化合物以在受試者中抑制pde-10a活性。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在一個或多個精神分裂癥或精神病的動物模型中是有效的，所述模型如條件回避反應(yīng)(car)、聽覺門控(例如，安非他明誘導(dǎo)的聽覺門控缺陷)、苯環(huán)利定(pcp)誘導(dǎo)的快速移動行為(hyperlocomotion)、興奮劑誘導(dǎo)的快速移動行為/過動行為、pcp誘導(dǎo)的過動行為和安非他明誘導(dǎo)的過動行為。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物抑制由多巴胺釋放劑如安非他明和/或nmda受體拮抗劑如苯環(huán)利定(pcp)引起的探究行為活動性(exploratorylocomotoractivity)和/或過動行為。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物抑制條件回避反應(yīng)。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在聲驚嚇反應(yīng)模型的前脈沖抑制(ppi)中是有效的。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物抑制自發(fā)活動。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高認(rèn)知功能。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高社交互動。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高社交認(rèn)知。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高執(zhí)行功能。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中導(dǎo)致帕金森氏病的副作用降低。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物產(chǎn)生比其他治療劑相對低水平的僵住癥。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提供對神經(jīng)元的神經(jīng)元保護(hù)作用，如中型多棘神經(jīng)元。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在針對亨廷頓氏病的紋狀體喹啉酸損傷模型中是有效的。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在地佐環(huán)平誘導(dǎo)的活動過度和針對精神病的刻板嗅舔模型(stereotypedsniffingmodel)中是有效的。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物抑制阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀爬。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在聲驚嚇反應(yīng)的前脈沖抑制中抑制n-甲基-d-天冬氨酸拮抗劑誘導(dǎo)的缺陷。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物提高基線感覺門控。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在社會方法/社會回避試驗(yàn)中提高社會性。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物提高社交氣味識別。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物提高新物體識別。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在針對本文別處提供的疾病的疾病模型中是有效的，所述本文別處披露的疾病在本領(lǐng)域是已知的。參見，例如grauer等人,phosphodiesterase10ainhibitoractivityinpreclinicalmodelsofthepositive,cognitive,andnegativesymptomsofschizophrenia,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2009,331(2),574–90；threlfell等人,inhibitionofphosphodiesterase10aincreasestheresponsivenessofstriatalprojectionneuronstocorticalstimulation,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2009,328(3),785–95；schmidt等人,preclinicalcharacterizationofselectivephosphodiesterase10ainhibitors:anewtherapeuticapproachtothetreatmentofschizophrenia,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2008,325(2),681–90。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制各種疾病的方法，所述疾病包括但不限于，神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。在一種實(shí)施方式中，該方法包括給予受試者(例如，人)治療或預(yù)防有效量的本文提供的組合物或化合物。在一種實(shí)施方式中，所述受試者是人。在一種實(shí)施方式中，所述受試者是動物。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物在受試者中是腦高度滲透的。在某些實(shí)施方式中，本文提供的化合物的有效濃度小于10nm、小于100nm、小于1μm、小于10μm、小于100μm或小于1mm。在一種實(shí)施方式中，化合物的活性可以在如本文別處所述的或文獻(xiàn)中已知的各種領(lǐng)域認(rèn)可的動物模型中評估。在一種實(shí)施方式中，不被特定的理論限制，治療、預(yù)防和/或控制是通過給予本文提供的化合物實(shí)現(xiàn)的，所述化合物在能夠預(yù)測在人類中的功效的動物模型中已顯示體內(nèi)功效。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制與以下相關(guān)的疾病的方法：cns疾病、神經(jīng)性疾病、精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān)的疾病、精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥、精神病、具有精神病構(gòu)成的疾病、精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙(例如，可卡因、酒精、安非他明)、由一般軀體狀態(tài)引起的精神病、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征、躁狂癥、器質(zhì)性精神病、nos精神病、驚厥、癲癇、焦慮不安、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、行為障礙、神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、癡呆、情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節(jié)性情感障礙、強(qiáng)迫癥、注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)、眩暈、疼痛、神經(jīng)性疼痛、伴有致敏的神經(jīng)性疼痛、炎性痛、纖維肌痛、偏頭痛、認(rèn)知障礙、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病中的認(rèn)知缺陷、帕金森氏病中的認(rèn)知缺陷、運(yùn)動障礙、不寧腿綜合癥(rls)、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進(jìn)食障礙、孤獨(dú)癥、肥胖癥、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療和/或控制選自以下的疾病的方法：精神分裂癥、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、認(rèn)知障礙、精神病、抑郁癥和亨廷頓氏疾病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制本文別處所提供的神經(jīng)性疾病的方法，所述神經(jīng)性疾病如精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、抑郁癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和注意缺陷多動障礙(adhd)等，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制精神分裂癥或精神分裂癥相關(guān)的疾病的方法，所述疾病包括但不限于，精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥和精神病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物治療、預(yù)防和/或改善精神分裂癥的一種或多種陽性癥狀。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物治療、預(yù)防和/或改善精神分裂癥的一種或多種陰性癥狀。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物治療、預(yù)防和/或改善精神分裂癥的一種或多種認(rèn)知癥狀。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制具有精神病成分的疾病的方法，所述疾病包括但不限于精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙(例如，可卡因、酒精或安非他明)、由一般軀體狀態(tài)引起的精神病、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征、躁狂癥、器質(zhì)性精神病和nos精神病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制認(rèn)知障礙的方法，所述認(rèn)知障礙包括但不限于，與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病中的認(rèn)知缺陷、帕金森氏病中的認(rèn)知缺陷，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制以下疾病的方法：情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節(jié)性情感障礙或強(qiáng)迫癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制神經(jīng)退行性疾病的方法，所述神經(jīng)退行性疾病包括但不限于亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制亨廷頓氏病的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制焦慮不安、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或行為障礙的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制癡呆癥的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制眩暈的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制疼痛、神經(jīng)性疼痛、伴有致敏的神經(jīng)性疼痛、炎性痛、偏頭痛或纖維肌痛的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制運(yùn)動障礙或不寧腿綜合癥(rls)的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進(jìn)食障礙或孤獨(dú)癥的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制與認(rèn)知障礙相關(guān)的疾病的方法，所述疾病如與阿爾茨海默氏病相關(guān)的認(rèn)知障礙、與帕金森氏病相關(guān)的認(rèn)知障礙、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙和注意缺陷多動障礙(adhd)等，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。例如，不被特定理論限制，本文提供的化合物可以具有前認(rèn)知作用，如被動回避、新物體識別、社交識別和注意力定勢轉(zhuǎn)移。此外，不被特定理論限制，本文提供的化合物可以改善社會記憶，提高環(huán)境獲取和逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的缺陷。本文提供的化合物還可以在被動回避記憶測試中逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的缺陷。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制精神病性障礙或精神病的方法，所述精神病性障礙或精神病包括但不限于，精神分裂癥、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制焦慮癥的方法，所述焦慮癥包括但不限于，恐慌和強(qiáng)迫癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制運(yùn)動障礙的方法，所述運(yùn)動障礙包括但不限于帕金森氏病和亨廷頓氏病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的精神病性障礙包括但不限于，精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯亂型、緊張型、未分化型和/或殘留型；精神分裂癥樣障礙；情感性精神分裂障礙，例如，妄想型和/或抑郁型；妄想癥；物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙，例如，酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類藥物和/或苯環(huán)利定誘發(fā)的精神病；偏執(zhí)型人格障礙；和分裂樣人格障礙。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的運(yùn)動障礙包括但不限于，亨廷頓氏病、與多巴胺激動劑治療相關(guān)的運(yùn)動障礙、帕金森氏病、不寧腿綜合癥和特發(fā)性震顫。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的其他疾病包括但不限于，強(qiáng)迫癥、抽動穢語綜合征和抽動障礙。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制焦慮癥的方法，所述焦慮癥包括但不限于，恐慌癥、廣場恐懼癥、特定對象恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙和廣泛性焦慮癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制藥物成癮的方法，所述藥物成癮包括但不限于，酒精、安非他明、可卡因和/或阿片成癮，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供的藥物成癮代表對藥物的異?？释⑶移涮卣饕话銥閯訖C(jī)性干擾如服用想要的藥物的強(qiáng)迫癥和強(qiáng)烈的藥物渴求的發(fā)作。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制包括注意力和/或認(rèn)知缺陷的癥狀的疾病的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供的注意力和/或認(rèn)知缺陷可以代表相對于在相同的一般群體和/或年齡組中的其他受試者，在特定受試者中的一個或多個認(rèn)知方面的功能低于正常，例如，記憶、智力、學(xué)習(xí)能力和/或邏輯能力。在一種實(shí)施方式中，本文提供的注意力和/或認(rèn)知缺陷代表在特定的亞群體中，一個或多個認(rèn)知方面功能降低，例如，年齡相關(guān)性認(rèn)知減退。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的包括注意力和/或認(rèn)知缺陷癥狀的疾病包括但不限于，癡呆，例如阿爾茨海默氏病中的癡呆、多發(fā)梗死性癡呆、酒精中毒性癡呆、藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤相關(guān)的癡呆、與大腦創(chuàng)傷相關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏病相關(guān)的癡呆、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆或aids相關(guān)的癡呆；精神錯亂；健忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙，例如，閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書面表達(dá)障礙；注意力缺乏/多動癥；和年齡相關(guān)性認(rèn)知減退。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制情緒障礙或情緒發(fā)作的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的情緒障礙情緒發(fā)作包括但不限于，輕度、中度或嚴(yán)重類型的重度抑郁癥發(fā)作；躁狂或混合情緒發(fā)作；輕度躁狂情緒發(fā)作；具有非典型特征的抑郁發(fā)作；具有憂郁癥特征的抑郁發(fā)作；具有緊張性特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后發(fā)作的情緒發(fā)作；中風(fēng)后抑郁癥；重度抑郁癥；難治性抑郁癥；心境惡劣障礙；輕度抑郁癥；經(jīng)前煩躁癥；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；疊加在精神病性障礙上的重度抑郁癥，如妄想癥或精神分裂癥；雙相障礙，例如，i型雙相障礙、ii型雙相障礙和循環(huán)性情感障礙。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)退行性病癥的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)退行性病癥代表由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元功能障礙和/或死亡導(dǎo)致的疾病或病癥?？梢酝ㄟ^給予防止處于危險(xiǎn)的神經(jīng)元功能障礙或死亡和/或提高受損的或健康神經(jīng)元的功能以彌補(bǔ)由處于危險(xiǎn)的神經(jīng)元功能障礙或死亡導(dǎo)致的功能喪失的藥物來促進(jìn)這些疾病或病癥的治療。在一種實(shí)施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防和/或控制的本文提供的神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)退行性病癥包括但不限于，帕金森氏??；亨廷頓氏病；癡呆，例如，阿爾茨海默氏病、多發(fā)梗死性癡呆、aids相關(guān)的癡呆和額顳癡呆；與大腦創(chuàng)傷相關(guān)的神經(jīng)變性；與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)變性；與腦梗死相關(guān)的神經(jīng)變性；低血糖誘發(fā)的神經(jīng)變性；與神經(jīng)毒素中毒相關(guān)的神經(jīng)變性；和多系統(tǒng)萎縮。在一種實(shí)施方式中，本文提供的神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)退行性病癥包括在受試者中的紋狀體中型多棘神經(jīng)元的神經(jīng)變性。在一種實(shí)施方式中，神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)退行性病癥為亨廷頓氏病。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制以下疾病的方法：精神病性障礙、妄想癥、藥物誘發(fā)的精神病、焦慮癥、運(yùn)動障礙、情緒障礙、神經(jīng)退行性疾病或藥物成癮，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制神經(jīng)性疾病的方法，所述神經(jīng)性疾病包括但不限于，癡呆、阿爾茨海默氏病、多發(fā)梗死性癡呆、酒精中毒性癡呆、藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤相關(guān)的癡呆、與大腦創(chuàng)傷相關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏病相關(guān)的癡呆、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆或aids相關(guān)的癡呆、精神錯亂、健忘癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙、閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙、書面表達(dá)障礙、注意力缺乏-多動癥、年齡相關(guān)性認(rèn)知減退、輕度、中度或嚴(yán)重類型的重度抑郁癥發(fā)作、躁狂或混合情緒發(fā)作、輕度躁狂情緒發(fā)作、具有非典型特征的抑郁發(fā)作、具有憂郁癥特征的抑郁發(fā)作、具有緊張性特征的抑郁發(fā)作、產(chǎn)后發(fā)作的情緒發(fā)作、中風(fēng)后抑郁癥、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、輕度抑郁癥、經(jīng)前煩躁癥、精神分裂癥的精神病后抑郁癥、包括妄想癥或精神分裂癥的疊加在精神病性障礙上的重度抑郁癥、雙相障礙、i型雙相障礙、ii型雙相障礙和循環(huán)性情感障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發(fā)梗死性癡呆、aids相關(guān)的癡呆、額顳癡呆、與大腦創(chuàng)傷相關(guān)的神經(jīng)變性、與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)變性、與腦梗死相關(guān)的神經(jīng)變性、低血糖誘發(fā)的神經(jīng)變性、與神經(jīng)毒素中毒相關(guān)的神經(jīng)變性、多系統(tǒng)萎縮、偏執(zhí)型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘留型精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、妄想型或抑郁型情感性精神分裂障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)型精神障礙、酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類藥物或苯環(huán)利定誘發(fā)的精神病、偏執(zhí)型人格障礙和分裂樣人格障礙，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制神經(jīng)性疾病的方法，所述神經(jīng)性疾病包括但不限于，精神病性障礙、妄想癥、藥物誘發(fā)的精神病、焦慮癥、運(yùn)動障礙、情緒障礙、神經(jīng)退行性疾病和藥物成癮，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制藥物濫用的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。例如，不被特定理論限制，本文提供的化合物可以改變大鼠中甲基苯丙胺的自我給藥，因此本文提供的化合物可以改善對成癮性藥物的渴求。在一種實(shí)施方式中，本文提供了將本文提供的化合物用作精神興奮劑的方法，所述精神興奮劑可以缺少一般地與其他類型的精神興奮劑相關(guān)的濫用傾向。在一種實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防和/或控制運(yùn)動障礙的方法，所述運(yùn)動障礙如帕金森氏病、l-多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙、峰劑量運(yùn)動障礙、不寧腿綜合癥(rls)和亨廷頓氏病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，本文提供的化合物在至少一個模型中是有效的，所述模型可以用于測量化合物的活性并估計(jì)其在治療cns疾病中的功效。例如，本文提供的化合物在針對精神分裂癥的至少一個模型中是有效的，所述模型例如條件性回避反應(yīng)、安非他明誘導(dǎo)的聽覺門控缺陷、苯環(huán)利定誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動或活動過度，和安非他明誘導(dǎo)的活動過度模型。與溶媒處理的動物相比，當(dāng)化合物在動物(例如，小鼠)中誘導(dǎo)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著量的希望的反應(yīng)時，該化合物是有效的。在其他實(shí)施方式中，本文提供了影響如本文別處所述的治療效果的方法。所述方法包括給予受試者(例如，哺乳動物)治療有效量的本文提供的化合物或組合物。特定的治療效果可以使用本領(lǐng)域已知的和本文描述的任意模型進(jìn)行測量，所述模型涉及疾病的動物模型。在一些實(shí)施方式中，本文提供的神經(jīng)性疾病是：抑郁癥(例如，重度抑郁癥、雙相抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣和季節(jié)性情感障礙)；認(rèn)知缺陷；纖維肌痛；疼痛(例如，神經(jīng)痛)；睡眠相關(guān)疾病(例如，睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜睡癥、猝倒癥)，包括由精神疾病產(chǎn)生的睡眠疾病；慢性疲勞綜合癥；注意缺陷障礙(add)；注意缺陷多動障礙(adhd)；不寧腿綜合癥；精神分裂癥；焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、恐慌癥)；強(qiáng)迫癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；季節(jié)性情感障礙(sad)；經(jīng)前煩躁癥；絕經(jīng)后血管舒縮癥狀(例如，潮紅、盜汗)；神經(jīng)退行性疾病(例如，帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥)；躁狂癥；心境惡劣障礙；循環(huán)性情緒障礙；肥胖；和藥物濫用或依賴(例如，可卡因成癮、尼古丁成癮)。在另一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物用于治療、預(yù)防和/或控制兩種或多種病癥/疾病，所述疾病是共病態(tài)的，如精神病和抑郁癥。神經(jīng)性疾病還可以包括大腦功能障礙，包括但不限于，老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、認(rèn)知、記憶力減退、健忘/健忘綜合癥、注意力降低、語言障礙、孤獨(dú)癥和多動癥。神經(jīng)性疼痛包括但不限于，皰疹后(或帶狀皰疹后)神經(jīng)痛、反射性交感性營養(yǎng)不良/灼痛或神經(jīng)損傷、幻肢痛、腕管綜合征和周圍神經(jīng)病變(如由慢性酒精使用導(dǎo)致的糖尿病性神經(jīng)病變)?？梢允褂帽疚奶峁┑姆椒ā⒒衔锖?或組合物治療、預(yù)防和/或控制的其他示例性疾病和病癥包括但不限于：肥胖、超重、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖耐量受損和高血糖癥。在一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是白天過度嗜睡。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是認(rèn)知障礙。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是情緒障礙。在其他實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是運(yùn)動障礙。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是精神分裂癥。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是注意力障礙。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是焦慮癥。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是癲癇。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是精神病。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是眩暈。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是疼痛。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是神經(jīng)性疼痛。在另一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛是糖尿病性神經(jīng)痛。在一種實(shí)施方式中，神經(jīng)性疾病是神經(jīng)退行性疾病。在一種實(shí)施方式中，神經(jīng)退行性疾病是帕金森氏病。在另一種實(shí)施方式中神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默氏病。在一種實(shí)施方式中，本文描述的化合物治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)疾病，而不引起對所述化合物的成癮性。可以采用合適的給藥途徑向患者提供治療或預(yù)防有效劑量的活性成分。例如，可以采用口服、粘膜(例如，鼻、舌下、頰、直腸、陰道)、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi))、透皮和皮下途徑。示例性的給藥途徑包括口服、透皮和粘膜。用于這樣的途徑的合適的劑型包括但不限于，透皮貼劑、眼用溶劑、噴霧劑和氣霧劑。透皮組合物也可以采取乳膏劑、洗劑和/或乳劑的形式，其可以包括在適當(dāng)?shù)恼澈蟿┮詰?yīng)用于皮膚或可以包括在如用于該目的在本領(lǐng)域常規(guī)的基質(zhì)或儲庫型的透皮貼劑中。示例性的透皮劑型是“儲庫型”或“基質(zhì)型”貼劑，將其應(yīng)用于皮膚并穿戴特定的一段時間，以允許所需量的活性成分的滲透。當(dāng)必要時可以使用新的貼劑替換貼劑，以將活性成分持續(xù)給予患者。待給予患者以治療、預(yù)防和/或控制本文所述的疾病的量將取決于多種因素，包括采用的特定化合物或其酯、鹽或酰胺的活性，給藥途徑，給藥時間，所采用的特定化合物的排泄率或代謝率，治療的持續(xù)時間，與所采用的特定化合物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，年齡，性別，體重，疾病，一般健康狀況和被治療的患者的先前病史，和醫(yī)療領(lǐng)域熟知的類似因素。具有本領(lǐng)域一般技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定和開具所需的有效量。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)可以開始采用比所需的水平低的化合物的劑量以實(shí)現(xiàn)所需的治療效果并逐漸增加劑量，直到實(shí)現(xiàn)希望的效果。一般而言，本文提供的合適的每日劑量是化合物的量，所述化合物的量是有效產(chǎn)生治療或預(yù)防效果的最低劑量。這樣的有效劑量將通常取決于上述因素。劑量可以配制成單一或多個單位劑量制劑。在一種實(shí)施方式中，每日以單一或分次劑量給予化合物。在一些實(shí)施方式中，本文公開的化合物可以與一種或多種第二活性劑組合使用，以治療、預(yù)防和/或控制本文所述的疾病(例如，給予需要其的受試者)。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑是抗精神病藥。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑是非典型的抗精神病藥。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑是用于治療阿爾茨海默氏病的藥物。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑是膽堿酯酶抑制劑。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑是抗抑郁藥。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑選自ssri、snri和三環(huán)類抗抑郁藥。在某些實(shí)施方式中，第二活性劑為魯拉西酮、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、阿塞那平、布南色林、氯氮平、氯噻平、伊潘立酮、莫沙帕明、帕潘立酮、喹硫平、瑞莫必利、舍吲哚、舒必利、齊拉西酮、佐替平、哌馬色林、洛沙平、多奈哌齊、利斯的明、美金剛胺、加蘭他敏、他克林、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫達(dá)非尼、舍曲林、氟西汀、文拉法辛、度洛西汀或l-dopa。3.藥物組合物和劑型藥物組合物可以用于單個、單一單位劑型的制備。本文提供的藥物組合物和劑型包括本文提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。藥物組合物和劑型可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。本文提供的藥物組合物和劑型還可以包括一種或多種另外的活性成分(例如，本文別處提供的第二活性劑)。可選的第二或另外的活性成分的實(shí)例也公開于本文。本文提供的單一單位劑型適用于口服、經(jīng)粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、經(jīng)腸胃外(例如，皮下、靜脈、推注、肌內(nèi)或動脈內(nèi))、局部(例如，滴眼液或其他眼用制劑)、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的實(shí)例包括但不限于：片劑；囊片劑；膠囊劑，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；糖錠劑；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如，噴鼻劑或吸入劑)；凝膠；適用于口腔或粘膜給予患者的液體劑型，包括混懸劑(例如，水性或非水性液體混懸劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液劑或醑劑；適用于腸胃外給予患者的液體劑型；適用于局部給藥的滴眼劑或其他眼用制劑；和可以復(fù)溶以提供適用于腸胃外給予患者的液體劑型的無菌固體(例如，晶體或無定形固體)。組合物、形狀和劑型的類型通常根據(jù)其用途而有所不同。例如，用于疾病的急性治療的劑型可以含有比用于相同疾病的慢性治療的劑型更大量的一種或多種活性成分。類似的，腸胃外劑型可以含有比用于相同疾病的口服劑型更小量的一種或多種活性成分。特定劑型使用的這些和其他方式將彼此不同，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。參照例如，remington’spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishing,eastonpa(1990)。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。合適的賦形劑為藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知，并且本文提供了合適的賦形劑的非限定性實(shí)例。特定的賦形劑是否適合加入藥物組合物或劑型中取決于本領(lǐng)域公知的多種因素，包括但不限于，劑型給予患者的方式。例如，口服劑型如片劑可以含有不適合用于腸胃外劑型中的賦形劑。特定賦形劑的適用性也可以取決于劑型中的具體活性成分。例如，一些活性成分的分解可以被某些賦形劑如乳糖加速，或當(dāng)暴露于水中時。包括伯胺或仲胺的活性成分對這樣的加速分解特別敏感。因此，提供了藥物組合物和劑型，所述藥物組合物和劑型含有很少，如果有的話，乳糖、其他單糖或二糖。如本文所使用，術(shù)語“不含乳糖”是指如果有的話，存在的乳糖的量不足以大幅提高活性成分的降解速率。不含乳糖的組合物可以包括本領(lǐng)域熟知的賦形劑，并列于例如美國藥典(usp)25nf20(2002)中。一般而言，不含乳糖的組合物包括藥學(xué)上相容的和藥學(xué)上可接受的量的活性成分、粘合劑/填充劑和潤滑劑。在一種實(shí)施方式中，不含乳糖的劑型包括活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化的淀粉和硬脂酸鎂。由于水會促進(jìn)一些化合物的降解，因此還提供了包括活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，水的加入(例如，5％)在藥學(xué)領(lǐng)域被廣泛接受作為模擬長期儲存的手段，以確定隨時間推移的特征如貨架期或劑型的穩(wěn)定性。參見，jenst.carstensen,drugstability:principles&practice,2d.ed.,marceldekker,ny,ny,1995,pp.379-80。實(shí)際上，水和熱加速一些化合物的分解。由于在生產(chǎn)、處理、包裝、儲存、裝運(yùn)和使用制劑時通常會遇到水分和/或濕氣，因此水對制劑的影響具有重要的意義。無水藥物組合物和劑型可以使用無水或含有低水分的成分和低水分或低濕氣條件來制備。如果預(yù)期在生成、包裝和/或儲存過程中大量接觸水分和/或濕氣，包括乳糖和至少一種包括伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選地是無水的。應(yīng)對無水藥物組合物進(jìn)行制備和儲存以保持其無水性質(zhì)。因此，在一種實(shí)施方式中，使用已知放置暴露于水的材料包裝無水組合物以使其可以包括在合適的配方試劑盒中。合適的包裝的實(shí)例包括但不限于，密封金屬箔、塑料、單位劑量的容器(例如，小瓶)、泡罩包裝和條帶包裝。還提供了包括一種或多種降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這樣的化合物在本文中稱為“穩(wěn)定劑”，包括但不限于，抗氧化劑如抗壞血酸、ph緩沖劑或鹽緩沖劑。與賦形劑的量和類型相似的是，在劑型中的活性成分的量和具體類型可以根據(jù)多種因素而有所不同，所述因素例如但不限于，其給予患者的途徑。在其他實(shí)施方式中，劑型包括第二活性成分。第二活性劑的具體的量將取決于使用的具體藥物、被治療或控制的疾病或病癥和本文提供的化合物的量，和同時給予患者的任意可選的另外的活性劑。(a)口服劑型適用于口服給予的藥物組合物可以作為離散的劑型提供，例如但不限于，片劑(例如，咀嚼片)、囊片劑、膠囊劑和液體劑(例如，調(diào)味糖漿)。這樣的劑型含有預(yù)定量的活性成分，并且可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)方法制備。一般參見，remington’sthescienceandpracticeofpharmacy,21sted.,lippincottwilliams&wilkins(2005)。本文提供的口服劑型是根據(jù)傳統(tǒng)藥物復(fù)合技術(shù)，通過將緊密混合物(intimateadmixture)中的活性成分與至少一種賦形劑組合而制備的。賦形劑可以根據(jù)給藥所需的制劑形式而采用各種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于，水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉末劑、片劑、膠囊劑和囊片劑)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。在一種實(shí)施方式中，口服劑型是片劑或膠囊劑，在這種情況下采用固體賦形劑。在另一種實(shí)施方式中，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)包被。這些劑型可以通過任意藥學(xué)方法制備。一般而言，通過以下步驟來制備藥物組合物和劑型：均勻地和緊密地將活性成分和液體載體、磨碎的固體載體或兩者混合，然后如果需要的話，將產(chǎn)物成形成希望的外形。例如，片劑可以通過壓制或模制制備。壓制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒來制備，所述活性成分可選地與賦形劑混合。模制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中模制粉末化的化合物的混合物來制備，所述化合物使用惰性液體稀釋劑潤濕?？梢杂糜诒疚奶峁┑目诜┬偷馁x形劑的實(shí)例包括但不限于，粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型中的粘合劑包括但不限于，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、或其他淀粉、明膠、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末化的黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。微晶纖維素的合適形式包括但不限于，作為avicel-ph-101、avicel-ph-103、avicelrc-581、avicel-ph-105(來自fmccorporation,americanviscosedivision,avicelsales,marcushook,pa)出售的材料，及其混合物。具體的粘合劑是作為avicelrc-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分賦形劑或添加劑包括avicel-ph-103tm和starch1500lm。適用于本文提供的藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于，滑石粉、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末化的纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合物。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物中的粘合劑或填充劑以藥物組合物或劑型的約50至約99的重量百分比存在。崩解劑可以用于組合物中以提供當(dāng)暴露于水性環(huán)境中時崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑會在儲存過程中崩解，而含有過少的那些不會以希望的速率崩解或在希望的條件下崩解。因此，既不過多也不過少的足量的崩解劑可以用于形成固體口服劑型，所述過多或過少會有害地改變活性成分的釋放。使用的崩解劑的量根據(jù)制劑的類型而有所不同，并且本領(lǐng)域一般技術(shù)人員容易辨別。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物包含約0.5至約15重量百分比的崩解劑，或包含約1至約5重量百分比的崩解劑。可以用于藥物組合物和劑型中的崩解劑包括但不限于，瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其他淀粉、預(yù)糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻膠、其他纖維素、樹膠及其混合物?？梢杂糜谒幬锝M合物和劑型中的潤滑劑包括但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸已知、瓊脂及其混合物。另外的潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(aerosil200，由w.r.graceco.ofbaltimore,md生產(chǎn))，合成硅膠的凝聚型氣溶膠(由degussaco.ofplano,tx銷售)，cab-o-sil(由cabotco.ofboston,ma銷售的焦化二氧化硅產(chǎn)品)，及其混合物。如果使用的話，可以小于潤滑劑所加入的藥物組合物或劑型的約1重量百分比的量使用潤滑劑。在一種實(shí)施方式中，固體口服劑型包括本文所提供的化合物，和可選的賦形劑，如無水乳酸、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。(b)控釋劑型本文提供的活性成分可以通過控釋方式或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于，在第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號和第5,733,566號美國專利中所描述的那些，將其內(nèi)容以引用方式并入本文。這樣的劑型可以使用例如，羥丙基纖維素，其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，用于提供一種或多種活性成分的緩釋或控釋，以提供不同比例的希望的釋放曲線。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的控釋制劑，包括本文描述的那些，可以容易地選擇與本文提供的活性劑使用。在一種實(shí)施方式中，提供了適用于口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于，適合控釋的片劑、膠囊劑、軟膠囊劑和囊片劑。在一種實(shí)施方式中，控釋的藥用物品的藥物治療比其非控釋的對應(yīng)物所實(shí)現(xiàn)的藥物治療提高。在另一種實(shí)施方式中，在醫(yī)學(xué)治療中的控釋制劑的使用的特征是采用最小量的藥物在最小量的時間內(nèi)治療或控制疾病。控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)包括延長的藥物活性，降低的給藥頻率和提高的患者依從性。此外，控釋制劑可以用于影響作用的開始時間或其他特征，如藥物的血藥濃度，因此可以影響副(例如，不良)作用的發(fā)生。在另一種實(shí)施方式中，控釋制劑設(shè)計(jì)為最初釋放迅速產(chǎn)生所需的治療或預(yù)防效果的藥物(活性成分)量，并逐漸地和連續(xù)地釋放其他藥物量以在較長的一段時間維持該治療或預(yù)防效果的水平。在一種實(shí)施方式中，為了在體內(nèi)維持恒定的藥物水平，藥物可以從劑型中以一定速率釋放，所述速率可以取代被代謝和從身體排泄的藥物量?；钚猿煞值目蒯尶梢员桓鞣N條件激發(fā)，所述條件包括但不限于，ph、溫度、酶、水或其他生理?xiàng)l件或化合物。(c)腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑給予患者，所述途徑包括但不限于，皮下、靜脈內(nèi)(包括推注)、肌內(nèi)和動脈內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，腸胃外劑型的給藥繞過患者的針對污染物的天然防御，因此，在這些實(shí)施方式中，腸胃外劑型是無菌的或能夠在給予患者前滅菌。腸胃外劑型的實(shí)例包括但不限于，隨時用于注射的溶液劑，隨時可溶解或混懸在藥學(xué)上可接受的溶媒中而用于注射的干燥產(chǎn)品，隨時用于注射的混懸劑，和乳劑?？梢杂糜谔峁┠c胃外劑型的合適的溶媒對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。實(shí)例包括但不限于：usp級注射用水；水性溶媒，例如但不限于，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；與水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。提高本文公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物還可以加入到腸胃外劑型中。例如，環(huán)糊精及其衍生物可以用于提高本文所提供的化合物的溶解度。參見例如，第5,134,127號美國專利，將其內(nèi)容以引用方式并入本文。(d)局部和粘膜劑型本文提供的局部和粘膜劑型包括但不限于，噴霧劑、氣霧劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、滴眼劑或其他眼用制劑、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他形式。參見例如，remington’spharmaceuticalsciences,第16和第18版,mackpublishing,eastonpa(1980&1990)；和introductiontopharmaceuticaldosageforms,第4版,lea&febiger,philadelphia(1985)。適用于在口腔內(nèi)治療粘膜組織的劑型可以配制成漱口水或口腔凝膠。可用于提供本文包括的局部和粘膜劑型的合適的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其他材料對于藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的，并取決于給定的藥物組合物或劑型應(yīng)用的特定組織。在一種實(shí)施方式中，賦形劑包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒和藥學(xué)上可接受的溶液劑、乳劑或凝膠劑。保濕劑或濕潤劑也可以加入藥物組合物和劑型中。另外的成分的實(shí)例在本領(lǐng)域是已知的。參見例如，remington’spharmaceuticalsciences,第16版和第18版,mackpublishing,eastonpa(1980&1990)。也可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的ph以提高一種或多種活性成分的遞送。此外，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或滲透壓以提高輸送?；衔锶缬仓猁}也可加入藥物組合物或劑型中以改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性以提高輸送。在其他實(shí)施方式中，硬脂酸鹽可以充當(dāng)用于制劑的脂類溶媒，充當(dāng)乳化劑或表面活性劑，或充當(dāng)輸送增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑。在其他實(shí)施方式中，活性成分的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體可以用于進(jìn)一步調(diào)節(jié)所產(chǎn)生組合物的性質(zhì)。4.試劑盒在一種實(shí)施方式中，本文提供的活性成分不同時或通過相同的給藥途徑給予患者。在另一種實(shí)施方式中，提供了可以簡化合適量的活性成分的給予的試劑盒。在一種實(shí)施方式中，試劑盒包括本文提供的化合物的劑型。試劑盒還可以包括本文所述的一種或多種第二活性成分，或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物，或其組合物。在其他實(shí)施方式中，試劑盒還可以包括用于給予活性成分的裝置。這樣的裝置的實(shí)例包括但不限于，注射器、點(diǎn)滴袋、貼劑和吸入器。試劑盒還可以包括用于移植的細(xì)胞或血液以及可以用于給予一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必須復(fù)溶以腸胃外給藥的固體劑型提供，試劑盒可以包括合適溶媒的密封容器，活性成分在所述容器中可以溶解以形成適用于腸胃外給予的無顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的溶媒的實(shí)例包括但不限于：usp級注射用水；水性溶媒，例如但不限于，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；與水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。vi.實(shí)施例通過以下非限制性實(shí)例說明特定實(shí)施方式。a.化合物合成的一般程序在下面的實(shí)例中，除非另有說明，所有溫度均以攝氏度陳述，所有的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均以重量計(jì)。試劑可購自商業(yè)供應(yīng)商，如化學(xué)公司，除非另有說明，可以不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。試劑也可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)程序制備。溶劑可購自aldrich，裝在瓶里，直接使用。所有的溶劑可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法純化，除非另有說明。下面所陳述的反應(yīng)一般在環(huán)境溫度下進(jìn)行，除非另有說明。反應(yīng)燒瓶配有橡膠隔墊，以便通過注射器引入底物和試劑。用玻璃支持的硅膠預(yù)制板進(jìn)行分析薄層色譜(tlc)，并用合適的溶劑比例(v/v)洗脫。通過tlc或液相色譜質(zhì)譜(lcms)檢測反應(yīng)，并以起始原料的消耗作為判斷終止反應(yīng)。tlc板的顯色用uv光(波長254)進(jìn)行，或用合適的tlc顯色溶劑，如堿性kmno4水溶液，加熱活化。使用硅膠60或不同的中壓液相色譜(mplc)系統(tǒng)(例如或分離系統(tǒng))進(jìn)行快速柱色譜(參見，例如，still等，j.org.chem.,43:2923(1978))。下面實(shí)施例中的化合物結(jié)構(gòu)，由以下方法中的一種或多種證實(shí)：質(zhì)子磁共振波譜、質(zhì)譜、元素微量分析和熔點(diǎn)。質(zhì)子核磁共振譜(1hnmr)使用nmr波譜儀測定，在一定的場強(qiáng)度下操作。化學(xué)位移被報(bào)告為從內(nèi)標(biāo)降低磁場的百萬分之份數(shù)(ppm，δ)，所述內(nèi)標(biāo)如四甲基硅烷(tms)。可替代地，1hnmr譜圖以來自如下所述的氘化溶劑的殘留質(zhì)子信號作為參考：cdcl3＝7.25ppm；dmso-d6＝2.49ppm；c6d6＝7.16ppm；cd3od＝3.30ppm。峰的多重性被指定如下：s，單峰；d，雙峰；dd，雙重雙峰；t，三重峰；dt，雙三重峰；q，四重峰；br，寬單峰；和m，多重峰。偶合常數(shù)以赫茲(hz)表示。利用apci或esi電離質(zhì)譜儀獲得質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)。1.一般程序aa.1-氨基-2,5-二甲基吡嗪-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將2,5-二甲基吡嗪(3.24g，30.0mmol)的二氯甲烷(dcm)(30ml)溶液冷卻至0℃。加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺?；?羥胺(o-(mesitylsulfonyl)hydroxylamine)(12.9g,60.0mmol)的dcm(30ml)溶液。在0℃下攪拌化合物1h。然后加入乙醚(et2o)(150ml)。過濾并收集沉淀得到9.42g(97％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。esims:m/z124.1[m+h]+。b.4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,3-二羧酸二甲酯向1-氨基-2,5-二甲基吡嗪-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(4.72g，14.6mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(50ml)中的溶液中加入碳酸鉀(4.44g，32.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入丁-2-炔二酸二甲酯(1.87g，13.2mmol)于dmf(30ml)中的溶液。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1h。然后將混合物倒入水(400ml)中，用etoac(3×200ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用20％乙酸乙酯(etoac)在石油醚(pe)中的溶液為洗脫劑，得到1.04g(27％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為黃色固體。esims:m/z124.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝0.8hz,1h),4.03(s,3h),4.00(s,3h),2.81(s,3h),2.75(s,3h)。c.4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸甲酯攪拌4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,3-二羧酸二甲酯(900mg，3.42mmol)在硫酸(4ml)和水(1ml)中的溶液并加熱至180℃。在該溫度下攪拌2小時后，冷卻反應(yīng)混合物，加入40ml甲醇(meoh)。將混合物在70℃下回流2小時。然后將混合物濃縮至干燥。用水處理殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至ph8，然后用etoac萃取(3×100ml)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到560mg(80％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為黃色固體。esims:m/z206.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝0.8hz,1h),7.36(s,1h),4.03(s,3h),2.77(s,3h),2.75(s,3h)。d.(4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇將4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸甲酯(62mg,0.30mmol)于dcm(5ml)中的溶液冷卻至0℃。將二異丁基氫化鋁(dibal-h)(1m于環(huán)己烷中的溶液，1ml，0.33mmol)在5分鐘內(nèi)滴加到上述溶液中。滴加后，將混合物在0℃下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(2ml)淬滅反應(yīng)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用dcm(3×15ml)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用5％meoh的dcm溶液作為洗脫劑得到41mg(77％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為黃色固體。esims:m/z178.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(s,1h),6.77(s,1h),4.98(d,j＝6.0hz,2h),2.71(s,3h),2.67(s,3h)。e.2-(氯甲基)-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽將(4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(41mg,0.23mmol)在氯化亞砜(2ml)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。將混合物濃縮至干燥得到53mg(100％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為黃色固體。esims:m/z196.1[m+h]+.2.一般程序ba.2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶向1,3-二氯丙烷-2-酮(1.40g,11mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(5ml)的溶液中加入吡啶-2-胺(0.94g10mmol)。固體立即溶解并觀察到白色沉淀。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻至0℃下20分鐘。過濾產(chǎn)生的混合物得到白色固體。將沉淀懸浮于乙醇(etoh)(40ml)中并加熱回流得到澄清溶液。回流2小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于水中，加入飽和nahco3水溶液調(diào)節(jié)ph至～7.0。在加入過程中形成白色懸浮液。將產(chǎn)生的混合物攪拌20分鐘然后過濾得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.5g,30％產(chǎn)率)。esims:m/z167[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝6.8hz,1h),7.97(s,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),6.88(t,j＝6.4hz,1h),4.82(s,2h)。3.一般程序ca.3,6-二甲基吡嗪-2-胺向100ml高壓容器裝入3-氯-2,5-二甲基吡嗪(25.0g,176mmol)、nh3(aq.25～28％w/w,80ml)和銅粉(1.69g,26.4mmol)并密封該高壓容器。將產(chǎn)生的混合物加熱至150℃并劇烈攪拌48小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。用鹽水(100ml)稀釋殘余物并用etoac(4×100ml)萃取。用na2so4干燥合并的萃取液，過濾，并減壓濃縮。用pe洗滌殘余物得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(17.6g，產(chǎn)率81％)。esims:m/z124[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪向3,6-二甲基吡嗪-2-胺(1.0g，8.1mmol)于etoh(20ml)中的溶液中加入1,3-二氯丙-2-酮(1.03g，8.1mmol)。將反應(yīng)混合物回流攪拌1小時。然后除去溶劑。用反向柱色譜純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(570mg，產(chǎn)率85％)。esims:m/z196[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s,1h),7.65(s,1h),4.94(s,2h),2.70(s,3h),2.54(s,3h)。4.一般程序da.1-氨基-3,6-二甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺?；?羥胺(5.3g，24.6mmol)于dcm(20ml)中的溶液緩慢加入到3,6-二甲基吡啶-2-胺(1.0g，8.2mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。逐漸形成黃色沉淀，攪拌1小時后，過濾并收集沉淀，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z138[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基-3,6-二甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(來自前一步的粗產(chǎn)物，8.2mmol)、2-氯乙酸甲酯(1.78g，16.4mmol)和碳酸鉀(2.26g，16.4mmol)于etoh(30ml)中的混懸液在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜純化殘余物(用20％v/vetoac在pe中的溶液洗脫)得到標(biāo)題化合物(920mg，產(chǎn)率36％，2步)。esims:m/z196,198[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(d,j＝7.2hz,1h),6.77(d,j＝7.2hz,1h),4.85(s,2h),2.74(s,3h),2.62(s,3h)。5.一般程序ea.1-氨基-6-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(6.45g,30.0mmol)于dcm(30ml)在室溫下攪拌，然后緩慢加入2-氨基-6-甲基吡啶(1.08g，10.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，過濾以移除溶劑。收集黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z124[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基-6-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(520mg，來自前一步的粗產(chǎn)物，1.61mmol)，2-氯乙酸甲酯(700mg，7.80mmol)和碳酸鉀(444mg，3.22mmol)于etoh(10ml)中的混懸液在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物并用硅膠柱色譜純化(用etoac的pe溶液洗脫，梯度從17％至30％)得到標(biāo)題化合物(290mg，產(chǎn)率84％)。esims:m/z182,184[m+h]+。6.一般程序fa.1-氨基-3-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺?；?羥胺(6.45g，30.0mmol)于dcm(30ml)的溶液在室溫下攪拌，然后加入2-氨基-3-甲基吡啶(1.08g，10.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，真空下移除溶劑，粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z124[m+h]+。b.2-(氯甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基-3-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(630mg，來自前一步的粗產(chǎn)物，1.95mmol)、2-氯乙酸甲酯(423mg，3.90mmol)和碳酸鉀(540mg，3.9mmol)于etoh(10ml)中的混懸液在80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物并用硅膠柱色譜純化殘余物(用25％v/vetoac的pe溶液洗脫)得到標(biāo)題化合物(95mg，產(chǎn)率27％)。esims:m/z182,184[m+h]+。7.一般程序ga.1-氨基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將吡啶-2-胺(6.6g，20.0mmol)于dcm(15ml)中的混合物在室溫下攪拌，并緩慢加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(1.0g，10.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，并在真空下除去溶劑。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z110[m+h]+。b.2-(氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(來自前一步的粗產(chǎn)物)和氫氧化鈉(naoh)(0.55g，13.8mmol)于etoh(30ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時，然后加入2-氯乙酸甲酯(1.12g，10.4mmol)。將反應(yīng)混合物回流4小時，然后除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物(用20％v/vetoac的pe溶液)得到標(biāo)題化合物(512mg，產(chǎn)率：29％，2步)。esims:m/z168[m+h]+。c.[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇向1-氨基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.24g，4mmol)于etoh(15ml)中的溶液中加入naoh(320mg，8mmol)。將混合物加熱至60℃并攪拌1小時。加入2-羥基乙酸甲酯(720mg，8mmol)并將混合物加熱至80℃并攪拌3小時。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。用水(10ml)洗滌殘余物，用dcm(15ml×3)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(350mg，59％產(chǎn)率)。esims:m/z150[m+h]+。d.[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛向[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(0.35g，2.3mmol)于etoh(50ml)中的溶液中加入氧化錳(iv)(1.02g，11.5mmol)。將混合物回流2天。冷卻至室溫后，用硅藻土過濾混合物。濃縮濾液，用反向柱色譜純化殘余物(用含有0.01％nh3·h2o的10％v/v乙腈水溶液洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.15g，43％產(chǎn)率)，為白色固體。esims:m/z148[m+h]+。8.一般程序ha.3-氨基-2,5-二甲基嘧啶-4(3h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將2,5-二甲基嘧啶-4-胺(15.2g，49.0mmol)于dcm(30ml)中的混合物在室溫下攪拌，并緩慢加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺?；?羥胺(2.0g，16.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z139[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-f]嘧啶將3-氨基-2,5-二甲基嘧啶-4(3h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(來自前一步的粗產(chǎn)物)、naoh(1.33g，33.1mmol)于etoh(100ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時，然后加入2-氯乙酸甲酯(10.8g，99.3mmol)。攪拌反應(yīng)混合物并回流過夜，然后減壓除去溶劑。用硅膠柱純化產(chǎn)物(用20％v/vetoac的pe溶液洗脫)得到標(biāo)題化合物(72mg，產(chǎn)率2％，2步)。esims:m/z197[m+h]+。9.一般程序ia.1-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺?；?羥胺(1.65g，7.65mmol)于dcm(20ml)中的溶液在室溫下攪拌，并緩慢加入4,6-二甲基嘧啶(0.313g，2.55mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z139[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶將1-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(來自前一步的粗產(chǎn)物，2.55mmol)、2-氯乙酸甲酯(550mg，5.10mmol)和naoh(410mg，10.20mmol)于etoh(10ml)中的混懸液在80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜純化殘余物(用25％v/vetoac的pe溶液)得到標(biāo)題化合物(110mg，產(chǎn)率22％)。esims:m/z197,199[m+h]+。10.一般程序j(a)鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺在1小時內(nèi)向2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯(30g，0.148mol)和羥基氨基甲酸叔丁酯(18g，0.148mol)于et2o(500ml)中的溶液中滴加et3n(15g，0.148mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后過濾。濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物(5％v/vetoac的pe溶液)得到2,4,6-三甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(31g，產(chǎn)率72％)。esims:m/z338[m+na]+。將2,4,6-三甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(3g，9.5mmol)于三氟乙酸(7ml)中的溶液在0℃下攪拌40分鐘，然后倒入冰/水(10ml)中，過濾并收集產(chǎn)生的固體。將固體溶于dcm(12ml)中，用na2so4干燥，過濾。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用含有鄰-(2,4,6-三甲基苯磺?；?羥胺的溶液。(b)3,6-二甲基吡嗪-2-胺將2,5-二甲基吡嗪(14g，0.13mol)于n,n-二甲基苯胺(50ml)中的混合物加熱至170℃，分批加入nanh2(22g，0.56mol)。將反應(yīng)混合物在170℃下攪拌1小時，除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物得到3,6-二甲基吡嗪-2-胺，為棕色固體(1.6g，產(chǎn)率10％)。esims:m/z124[m+1]+。(c)1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將3,6-二甲基吡嗪-2-胺(1.23g，10mmol)于dcm(20ml)中的混合物冷卻至0℃，緩慢加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(4.3g，20mmol)。反應(yīng)混合物被允許升至室溫下3小時并過濾。用dcm(50ml)洗滌固體得到1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.0g，產(chǎn)率59％)。esims:m/z139[m-199]+。(d)將1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.0g，5.9mmol)和naoh(480mg，12mmol)于etoh(20ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時。然后緩慢加入2-氯乙酸甲酯(1.34g，12.4mmol)。將反應(yīng)混合物回流4小時，然后除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物得到2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪，為黃色固體(420mg，產(chǎn)率36.3％)。esims:m/z197[m+1]+。(e)((5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化膦2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪(420mg,2.14mmol)和三苯基膦(672mg，2.57mmol)于1,2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在微波反應(yīng)器中加熱至140℃持續(xù)1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(980mg，產(chǎn)率100％)。esims:m/z424[m-35]+。11.一般程序ka.8-硝基喹啉-7-胺向8-硝基喹啉(1.88g，10mmol)和1,1,1-三甲基碘化肼(3.03g，15mmol)于無水二甲基亞砜(dmso)(20ml)中的溶液中加入固體叔丁醇鉀(3.36g，30mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用etoac萃取。濃縮有機(jī)層并用硅膠柱色譜純化殘余物(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到8-硝基喹啉-7-胺，為黃色固體(300mg，產(chǎn)率18％)。esims:m/z189[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.93(dd,1h,1j＝3.2hz,2j＝1.6hz),8.00(dd,1h,1j＝6.4hz,2j＝1.6hz),7.69(d,1h,j＝6.8hz),7.29(dd,1h,1j＝6.0hz,2j＝3.2hz),7.00(d,1h,j＝7.2hz),5.60(s,2h)。b.n-甲基-8-硝基喹啉-7-胺向8-硝基喹啉-7-胺(1.89g，10mmol)于四氫呋喃(thf)(10ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％wt于礦物油中，800mg，20mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(1.42g，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。然后加入水(10ml)。用etoac萃取混合物，濃縮有機(jī)層。用硅膠柱色譜純化殘余物(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到n-甲基-8-硝基-7-胺，為黃色固體(1.6g，產(chǎn)率79％)。esims:m/z204[m+h]+。c.n7-甲基喹啉-7,8-二胺向n-甲基-8-硝基喹啉-7-胺(1.6g，7.9mmol)于meoh(25ml)中的溶液中加入水合肼(2.25g，455mmol)和蘭尼ni(8滴)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾除去催化劑，濃縮濾液得到n7-甲基喹啉-7,8-二胺，為黃色固體(1.2g，產(chǎn)率80％)。esims:m/z174[m+h]+。d.(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基)甲醇將n7-甲基喹啉-7,8-二胺(1.0g，5.8mmol)和2-羥基乙酸(2.2g,29mmol)的混合物在115℃下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液。用etoac萃取混合物。濃縮有機(jī)層得到殘余物，將其用硅膠柱色譜純化(用dcm/meohv/v30:1洗脫)得到(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基)甲醇，為黃色固體(1.0g，產(chǎn)率83％)。esims:m/z214[m+h]+。e.3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-甲醛向(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基)甲醇(560mg，2.62mmol)于dcm(10ml)中的溶液中加入氧化錳(iv)(2.28g，26.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌12h。過濾移除固體，濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-甲醛，為黃色固體(370mg，產(chǎn)率:67.5％)。esims:m/z212[m+h]+。f.3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-甲醛使用與上述一般程序k的步驟(例如，步驟a至e)類似的化學(xué)程序制備甲基和去甲基咪唑并[4,5-f]喹啉。在上述反應(yīng)式中，用柱色譜純化甲醛粗品(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-甲醛，為黃色固體。esims:m/z212[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.19(s,1h),9.02-8.99(m,1h),8.99(s,1h),8.17(d,j＝5.2hz,1h),7.79(d,j＝5.2hz,1h),7.63(dd,j＝7.8,4.2hz,1h),4.30(s,3h)。12.一般程序la.6-硝基喹喔啉4-硝基苯-1,2-二胺(15.3g，0.1mol)和乙二醛(40％水溶液，17.4g，0.12mol)于etoh(150ml)中的懸浮液回流攪拌16小時。然后過濾混合物，收集固體得到6-硝基喹喔啉，為黃色固體(17.0g，產(chǎn)率97％)。esims:m/z176.0[m+h]+。b.喹喔啉-6-胺向6-硝基喹喔啉(17.0g，0.097mol)于meoh(500ml)中的溶液中加入水合肼(19.4g，0.39mol)和蘭尼ni(2.0g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液得到喹喔啉-6-胺，為黃色固體(14.0g，產(chǎn)率99％)。esims:m/z146.1[m+h]+。c.n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺將喹喔啉-6-胺(14.0g，0.97mol)于乙酸酐(120ml)中的溶液在100℃下攪拌1小時。減壓除去過量的乙酸酐。向殘余物中加入150ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用dcm(3×150ml)萃取混合物，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并減壓濃縮得到n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺，為黃色固體(8.4g，產(chǎn)率47％)。esims:m/z188.1[m+h]+。d.n-甲基-n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺向n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(8.0g，0.043mol)于thf(120ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％wt于礦物油中，3.42g，0.086mol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入碘甲烷(7.28g，0.051mol)。將混合物在室溫下攪拌2h。小心加入水(60ml)。用etoac(3×150ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥萃取液，濃縮得到n-甲基-n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺，為棕色固體(8.04g，產(chǎn)率93％)。esims:m/z202.1[m+h]+.e.n-甲基-5-硝基喹喔啉-6-胺向n-甲基-n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(4.02g，0.02mol)于dcm(60ml)中的溶液中加入冷卻至0℃的硝酸鉀(4.02g，0.04mol)于硫酸(10ml)中的溶液。然后將混合物升溫并在室溫下攪拌4小時。加入水(20ml)。用飽和naoh水溶液將混合物調(diào)節(jié)至ph～9。然后用etoac(5×150ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥萃取液并濃縮得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠柱色譜純化(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到n-甲基-5-硝基喹喔啉-6-胺，為黃色固體(1.4g，產(chǎn)率35％)。esims:m/z205.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝1.6hz,1h),8.62(d,j＝1.6hz,1h),8.07(d,j＝9.6hz,1h),7.67(brs,1h),7.41(d,j＝9.2hz,1h),3.18(s,3h)。f.n6-甲基喹喔啉-5,6-二胺向n-甲基-5-硝基喹喔啉-6-胺(1.3g，6.4mmol)于meoh(100ml)中的溶液中加入水合肼(1.27g，25.5mmol)和蘭尼ni(0.2g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液得到n6-甲基喹喔啉-5,6-二胺，為黑色固體(1.14g，100％)。esims:m/z175.1[m+h]+。g.(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-基)甲醇將n6-甲基喹喔啉-5,6-二胺(1.14g，6.4mmol)和2-羥基乙酸(486mg，6.4mmol)的混合物在110℃下攪拌2小時。然后用硅膠柱色譜純化混合物(dcm/meohv/v30:1)得到(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-基)甲醇，為黃色固體(880mg，產(chǎn)率39％)。esims:m/z215.1[m+h]+。h.3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-甲醛向(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-基)甲醇(880mg，4.03mmol)于dcm(100ml)中的溶液中加入活化的氧化錳(iv)(3.5g，40.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。過濾混合物，減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠柱純化(用dcm/meohv/v30:1洗脫)得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-甲醛為黃色固體(310mg，產(chǎn)率36％)。esims:m/z213.0[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.25(s,1h),9.02(d,j＝2.0hz,1h),8.95(d,j＝2.4hz,1h),8.15(d,j＝9.2hz,1h),7.88(d,j＝9.2hz,1h),4.33(s,3h)。13.一般程序ma.2-((三甲基硅基)乙炔基)煙腈向2-氯煙腈(21.6g，156mmol)于甲苯(200ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(2.3g，3.12mmol)，碘化亞銅(i)(594mg，3.12mmol)，三乙胺(32ml，312mmol)和乙炔基三甲基硅烷(23g，234mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃在n2下攪拌5小時。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液得到殘余物。將40ml水加到殘余物中，用etoac(3×100ml)萃取混合物。用鹽水(1×100ml)洗滌合并的有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物(用梯度pe/etoacv/v40:1,20:1,10:1,5:1洗脫)得到2-((三甲基硅基)乙炔基)煙腈，為黃色固體(19.14g，產(chǎn)率61％)。esims:m/z201[m+h]+。b.2-(2,2-二甲氧基乙基)煙腈向2-((三甲基硅基)乙炔基)煙腈(19.14g，95.7mmol)于meoh(200ml)中的溶液中加入甲醇鈉(16.5g，306.2mmol)。在n2下將反應(yīng)混合物在80℃下回流14小時。移除meoh后，用h2o稀釋殘余物并用dcm(3×100ml)萃取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物(用dcm洗脫)得到2-(2,2-二甲氧基乙基)煙腈，為黃色油狀物(13.76g，產(chǎn)率75％)。esims:m/z193[m+h]+。c.2-(2,2-二甲氧基乙基)煙酰胺2-(2,2-二甲氧基乙基)煙腈(7g，36.42mmol)，na2co3水溶液(3n，145ml)，h2o2(15％，145ml)于丙酮(73ml)中的混合物在室溫下攪拌14h。除去丙酮后，用水稀釋殘余物并用dcm(3×100ml)萃取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物(用pe/etoacv/v1:1和etoac洗脫)得到2-(2,2-二甲氧基乙基)煙酰胺，為固體(6g，產(chǎn)率78％)。esims:m/z211[m+h]+，233[m+na]+。d.1,6-萘啶-5(6h)-酮將2-(2,2-二甲氧基乙基)煙酰胺(8.33g，39.7mmol)和tsoh·h2o(940mg)于甲苯(100ml)中的混合物回流14小時。減壓除去甲苯，然后用硅膠柱色譜純化殘余物(用pe/etoacv/v1:1和etoac洗脫)產(chǎn)生1,6-萘啶-5(6h)-酮，為淡黃色固體(3.87g，產(chǎn)率66％)。esims:m/z147[m+h]+。e.5-氯-1,6-萘啶將1,6-萘啶-5(6h)-酮(500mg，3.42mmol)于pocl3(10ml)中的溶液在100℃下攪拌14小時。減壓除去pocl3。將殘余物溶于dcm(40ml)中，在0℃下攪拌溶液。小心加入na2co3溶液調(diào)節(jié)ph至6–7。然后將有機(jī)相與水相分離，用etoac(4×15ml)萃取水相。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)層，用na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到5-氯-1,6-萘啶，為黃色固體(533mg，95％)。esims:m/z165[m+h]+。f.5-疊氮基-1,6-萘啶在室溫下攪拌5-氯-1,6-萘啶(500mg，3.04mmol)于dmf(5ml)中的溶液。將疊氮鈉(592mg，9.12mmol)加到混合物中，并將混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用硅藻土過濾除去白色固體。用etoac(25ml)稀釋濾液，用鹽水(5×5ml)洗滌。用na2so4干燥合并的有機(jī)層，過濾，減壓除去溶劑產(chǎn)生5-疊氮基-1,6-萘啶，為黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于用于下一步(500mg，產(chǎn)率96％)。esims:m/z172[m+h]+。g.1,6-萘啶-5-胺在室溫下攪拌5-疊氮基-1,6-萘啶(3.2g，18.7mmol)于meoh(30ml)中的溶液。將sncl2·2h2o(21g，93.6mmol)加到混合物中，接著加入濃hcl(10ml)，然后將混合物回流5h。將混合物冷卻至室溫，用飽和nahco3中和調(diào)節(jié)ph至7–8。過濾混合物，用etoac(5×30ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有機(jī)層，過濾，減壓除去溶劑產(chǎn)生1,6-萘啶-5-胺，為淡黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步(2.20g，產(chǎn)率81％)。esims:m/z146[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(dd,1j＝1.6hz,2j＝4.8hz,1h),8.62(d,j＝8.0hz,1h),8.00(d,j＝6.0hz,1h),7.47(dd,1j＝4.8hz,2j＝8.0hz,1h),7.09(br,2h),6.98(d,j＝6.0hz,1h)。h.6-氨基-1,6-萘啶-5(6h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯向三氟乙酸(10ml)，在0℃下攪拌，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(6.50g，20.6mmol)，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入冰－水(10ml)中。形成白色沉淀，過濾收集。將白色沉淀溶于dcm(20ml)，用na2so4干燥。向該dcm溶液中加入1,6-萘啶-5-胺(1.0g，6.88mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時。減壓除去溶劑，用et2o(3×15ml)洗滌殘余物。獲得的黃色固體不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步(3.30g)。esims:m/z161[m+h]+。i.2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶將6-氨基-1,6-萘啶-5(6h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯-磺酸酯(3.30g，9.17mmol)、2,2-二氯乙酸甲酯(3.93g，27.5mmol)和k2co3(3.80g，27.5mmol)于etoh(30ml)中的混合物回流14小時。然后將混合物冷卻至室溫，過濾，用dcm(3×20ml)洗滌。減壓濃縮合并的有機(jī)層。用etoac(100ml)溶解殘余物，用鹽水(5×10ml)洗滌，用na2so4干燥，過濾，濃縮。以dcm為洗脫劑用硅膠柱色譜純化殘余物，產(chǎn)生2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶，為白色固體(500mg，產(chǎn)率29％)。esims:m/z253,255[m+h]+。j.[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-甲醛向微波管中2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶(180mg，0.71mmol)于二甲胺水溶液(5ml，33％wt水溶液)中的混合物并在70℃油浴中加熱5小時，然后冷卻至室溫。用etoac(3×20ml)萃取混合物。用na2so4干燥合并的有機(jī)層，過濾，濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(dcm/meohv/v100/1和50/1洗脫)產(chǎn)生[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-甲醛，為白色固體(85mg，產(chǎn)率60％)。esims:m/z199[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.22(s,1h),9.06(m,1h),8.97(m,1h),8.56(d,j＝7.2hz,1h),7.65(m,2h)。14.一般程序na.(e)-2-(2-(5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶在0℃在n2氣氛下向[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-甲醛(20mg，0.1mmol)于thf(1ml)中的溶液中加入((5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)三苯基氯化膦(49mg，0.11mmol)于dcm(3ml)中的溶液，接著加入dbu(45mg，0.3mmol)。將產(chǎn)生的反應(yīng)液在室溫下攪拌4h，用dcm(15ml)稀釋。用水(10ml)，鹽水(10ml)洗滌混合物，用無水na2so4干燥，過濾，濃縮得到粗殘余物，將其用制備tlc純化得到標(biāo)題化合物(17mg，產(chǎn)率52％)。esims:m/z328[m+h]+。b.2-(2-(5-甲基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶在氮?dú)鈿夥障孪?e)-2-(2-(5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶(17mg，0.52mmol)于meoh(3ml)和naoh水溶液(1n，1ml)中的溶液中加入10％pd/c(17mg)。將反應(yīng)容器脫氣三次，接著在室溫下用h2處理1小時。然后將混合物進(jìn)行制備hplc純化得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體。用hcl(氣體)于etoac(2ml)中的溶液研磨固體得到標(biāo)題化合物的二hcl鹽，為黃色固體(7.83mg，產(chǎn)率37％)。esims:m/z332[m+h]+。15.一般程序oa.1,7-萘啶-8-胺將吡啶-2,3-二胺(5.0g，45.9mmol)，甘油(21.1g，229mmol)、3-硝基苯磺酸鈉(20.6g，91.7mmol)、硫酸(20ml)和水(30ml)的混合物加熱至135℃并攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫然后倒入冰/水(150g)。用飽和naoh水溶液將混合物調(diào)節(jié)至ph～9。然后用etoac(3×100ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠柱純化(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到1,7-萘啶-8-胺，為黃色固體(2.6g，產(chǎn)率39％)。esims:m/z146.1[m+h]+。b.8-亞氨基-1,7-萘啶-7(8h)-氨基-2,4,6-三甲基苯磺酸酯在0℃下向1,7-萘啶-8-胺(600mg，4.13mmol)于dcm(5ml)中的溶液中加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(2.7g，12.4mmol)于dcm(10ml)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時。過濾收集沉淀得到8-亞氨基-1,7-萘啶-7(8h)-氨基-2,4,6-三甲基苯磺酸酯，為棕色固體(1.2g，產(chǎn)率67％)。esims:m/z161.1[m+h]+。c.[1,2,4]三氮唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲醇向8-亞氨基-1,7-萘啶-7(8h)-氨基-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.2g，2.83mmol)于etoh(30ml)中的混懸液中加入naoh(227mg，5.67mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。然后加入2-羥基乙酸甲酯(773mg，8.50mmol)。回流攪拌產(chǎn)生的混合物2小時。濃縮混合物并用硅膠柱色譜純化(用dcm/meohv/v30:1洗脫)得到[1,2,4]三氮唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲醇，為黃色固體(280mg，產(chǎn)率49％)。esims:m/z201.1[m+h]+。d.[1,2,4]三氮唑[1,5-h][1,7]萘啶-2-甲醛向[1,2,4]三氮唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲醇(280mg，1.4mmol)于etoh(20ml)中的溶液中加入活化的氧化錳(iv)(1.21g，14.0mmol)。回流攪拌混合物2小時。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液得到[1,2,4]三氮唑[1,5-h][1,7]萘啶-2-甲醛，為黃色固體(280mg，產(chǎn)率88％)。esims:m/z199.1[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),9.16(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.55(d,j＝7.2hz,1h),8.28(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.76(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h)。16.一般程序pa.吡啶-2,5-二胺向5-硝基吡啶-2-胺(6.95g，50.0mmol)于meoh(100ml)中的溶液中加入水合肼(5.00g,100.0mmol)和蘭尼ni(700mg)。將混合物在室溫下攪拌2h。然后過濾除去催化劑，濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，為深色油(5.2g，產(chǎn)率68％)。esims:m/z110[m+h]+.b.1,5-萘啶-2-胺將吡啶-2,5-二胺(5.2g，33.9mmol)、甘油(15.6g，169.5mmol)、3-硝基苯磺酸鈉(15.2g，67.8mmol)、硫酸(20ml)和水(30ml)的混合物加熱至135℃并攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫下然后倒入冰/水(150g中。用飽和naoh水溶液調(diào)節(jié)混合物的ph至～9。然后用etoac(3×100ml)萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠柱色譜純化(用dcm/meohv/v20:1純化)得到產(chǎn)物，為黃色固體(2.0g，產(chǎn)率41％)。esims:m/z146[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.50(dd,j＝1.6hz,4.4hz,1h),7.94(d,j＝8.8hz,1h),7.82–7.80(m,1h),7.47(dd,j＝4.0hz,8.4hz,1h),7.00(d,j＝9.2hz,1h),6.72(s,2h)。c.1-氨基-1,5-萘啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯在0℃下向1,5-萘啶-2-胺(2.0g，13.8mmol)于dcm(10ml)中的溶液中加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(8.9g，41.3mmol)于dcm(20ml)的溶液。將混合物在0℃下攪拌3小時。過濾收集沉淀得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(4.2g，產(chǎn)率85％)。esims:m/z161[m+h]+。d.2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a][1,5]萘啶將1-氨基-1,5-萘啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(來自前一步的粗產(chǎn)物，3.0mmol)，2,2-二氯乙酸甲酯(0.86g，6.0mmol)和碳酸鉀(0.62g，4.5mmol)于etoh(30ml)中的混懸液在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜純化殘余物(用2％v/vmeoh的dcm溶液)得到標(biāo)題化合物，為紫色固體(300mg，產(chǎn)率39％)。esims:m/z253,255[m+h]+。e.[1,2,4]三氮唑并[1,5-a][1,5]萘啶-2-甲醛2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a][1,5]萘啶(115mg，0.455mmol)于二甲胺水溶液(3ml，33％w水溶液)中的混懸液加熱至70℃持續(xù)3小時。將混合物冷卻至室溫，用dcm(10ml)稀釋，用填有硅膠的短柱過濾除去主要雜質(zhì)，濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(65mg，產(chǎn)率72％)。esims:m/z199[m+h]+。17.一般程序qa.2-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺0℃下向2-巰基煙腈(1g，7.4mmol)于dmf(20ml)中的溶液中加入naoh(0.88g，22mmol)的水(5ml)溶液。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加溴代硝基甲烷(2g，14.7mmol)。將產(chǎn)生的混合物在0℃下攪拌1小時，用水(100ml)稀釋，過濾。用水(20ml×3)洗滌濾餅得到黃色固體(1.1g，產(chǎn)率78％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z196[m+h]+。b.噻吩并[2,3-b]吡啶-2,3-二胺hcl鹽向2-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(1.1g，5.6mmol)于etoh(60ml)中的懸浮液中加入蘭尼ni(1g)，接著緩慢加入n2h4·h2o(1.4g，22mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將hcl的etoac溶液(1m，18ml，18mmol)緩慢加到反應(yīng)混合物，過濾混合物。用etoac(20ml×3)洗滌濾餅，然后減壓干燥得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(2.7g)。esims:m/z166[m+h]+。c.3h-噻吩并[2,3-b]吡啶[2,3-d]咪唑?qū)⑧绶圆2,3-b]吡啶-2,3-二胺hcl鹽(2.7g，來自前一步的粗產(chǎn)物，5.6mmol)和原甲酸三甲酯(3ml)于meoh(10ml)中的懸浮液加熱回流過夜，然后濃縮得到粗殘余物，為黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步(900mg，產(chǎn)率92％)。esims:m/z176[m+h]+。d.3-甲基-3h-噻吩并[2,3-b]吡啶并[2,3-d]咪唑在0℃下向3h-噻吩并[2,3-b]吡啶[2,3-d]咪唑(900mg，5.14mmol)于dmf(5ml)中的溶液中緩慢加入氫化鈉(60％wt于礦物油中，412mg，10.3mmol)。在0℃下將混合物攪拌0.5小時然后用碘甲烷處理(730mg，5.14mmol)，然后將產(chǎn)生的混合物攪拌16小時。用dcm(15ml)稀釋混合物，用水(15ml×3)、鹽水(15ml)洗滌，用無水na2so4干燥，過濾，濃縮得到粗殘余物，用制備hplc純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(194mg，產(chǎn)率20％)。esims:m/z190[m+h]+。e.3-甲酰基-3h-噻吩并[2,3-b]吡啶并[2,3-d]咪唑在–78℃下向預(yù)冷的3-甲基-3h-噻吩并[2,3-b]吡啶并[2,3-d]咪唑(57mg，0.3mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中加入n-buli(0.48ml，1.2mmol)，將混合物攪拌0.5小時。然后在–78℃下用dmf(44mg，0.6mmol)于thf(0.5ml)中的溶液處理混合物，將產(chǎn)生的混合物在–78℃下攪拌1小時，然后將其升溫至室溫。用飽和氯化銨(5ml)淬滅反應(yīng)混合物，用dcm(10ml)稀釋，用水(5ml)、鹽水(15ml)洗滌，用無水na2so4干燥，過濾，濃縮得到粗殘余物，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步(50mg，產(chǎn)率51％)。esims:m/z218[m+h]+。見例如,j.het.chem.,1975,119–22；chem.pharm.bull.,1985,33,626–33。18.一般程序ra.咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯室溫下用溴代丙酮酸乙酯(10.32g，57.0mmol)處理2-氨基吡啶(5.0g，53.2mmol)于thf(150ml)中的溶液，接著加熱回流混合物16小時。過濾收集產(chǎn)生的白色沉淀，用(10ml)洗滌。用沸騰的etoh(20ml)重結(jié)晶固體得到咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(6.10g，60％產(chǎn)率)。esims:m/z191[m+1]+。見例如，j.med.chem.,2003,46,3914–29。b.咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇向冰冷的咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(6.1g，32mmol)于干燥thf(300ml)中的溶液中分批加入氫化鋰鋁(lah)(2.4g,64mmol)，將溫度維持在<5℃2小時。緩慢加入thf和水(50ml，1:1v/v)，過濾混合物。蒸干濾液。將殘余物重新溶解于etoac(60ml)，用鹽水(10ml×3)洗滌。合并有機(jī)層，除去溶劑得到標(biāo)題化合物(4.3g，產(chǎn)率90％)。esims:m/z149[m+h]+。c.咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇(3.0g，20mmol)于etoh(50ml)中的溶液中加入氧化錳(iv)(8.8g，100mmol)。將混合物回流2天。冷卻至室溫后，用硅藻土過濾混合物，濃縮濾液。用反向柱色譜純化殘余物(用含有0.01％nh3·h2o的乙腈水溶液25％v/v洗滌)得到標(biāo)題化合物(0.45g，15％產(chǎn)率)，為黃色固體。esims:m/z147[m+h]+。19.一般程序s通過如下方法制備二聚的三氮唑吡嗪：以由一般程序j制備的wittig試劑作為起始原料。在隨后的與芳基鹵化物(rcho)的反應(yīng)過程中，以約20％的產(chǎn)率形成作為副產(chǎn)物的二聚的三氮唑吡嗪。用快速柱色譜純化烯烴副產(chǎn)物并用標(biāo)準(zhǔn)方案還原得到二聚化合物。20.一般程序ta.3,4-二羥基-2-硝基苯甲酸乙酯在0℃下向3,4-二羥基苯甲酸乙酯(9.5g，52.2mmol)，異丙基硝酸酯(13.5g，130.5mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.884g，2.61mmol)于dcm(100ml)中的溶液中緩慢加入硫酸(14.25g，145.6mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌45分鐘，然后用冰/水(150ml)淬滅，用dcm(150ml×2)萃取。合并萃取液，減壓除去溶劑。用硅膠柱純化產(chǎn)物(20％v/vetoac的pe溶液)得到3,4-二羥基-2-硝基苯甲酸乙酯(4.97g，40％產(chǎn)率)。esims:m/z228[m+h]+。b.5-硝基-2,3-d二羥基苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸乙酯將3,4-二羥基-2-硝基苯甲酸乙酯(4.97g，21.9mmol)，1,2-二溴乙烷(6.70g，43.8mmol)和碳酸鉀(6.04g，43.8mmol)于dmf(100ml)中的混合物在80℃下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入冰/水(100ml)，用etoac(200ml×2)萃取產(chǎn)生的混合物。合并萃取液，干燥，除去溶劑。用硅膠柱(10％v/vetoac的pe溶液)純化產(chǎn)物得到5-硝基-2,3-二羥基苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸乙酯(4.30g，78％產(chǎn)率)。esims:m/z254[m+h]+。c.5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸將5-硝基-2,3-二羥基苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸乙酯(4.30g，17.0mmol)和氫氧化鋰(2.86g,68mmol)于乙腈(20ml)和水(20ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時。然后除去乙腈，用etoac(100ml×2)萃取產(chǎn)生的混合物。合并濾液，干燥，移除溶劑。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。esims:m/z226[m+h]+。d.5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基氨基甲酸叔丁酯將5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸(3.80g，16.9mmol)，疊氮磷酸二苯酯(5.10g，18.6mmol)和三乙胺(1.88g，18.6mmol)于叔丁醇(50ml)中的混合物在100℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，除去溶劑。將殘余物溶解于dcm(150ml)，用水(150ml×2)洗滌，除去溶劑。用硅膠柱(10％v/vetoac的pe溶液)純化殘余物得到5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(2.30g，46％產(chǎn)率)。esims:m/z297[m+h]+。e.甲基(5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下攪拌5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(2.3g，7.8mmol)于dmf(25ml)中的溶液。緩慢加入氫化鈉(373mg，9.3mmol)。滴加硫酸二甲酯(1.017g，9.3mmol)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時。向反應(yīng)混合物中緩慢加入水(40ml)。用甲苯(40ml)萃取混合物，用水(40ml)洗滌有機(jī)相，干燥，除去溶劑。用硅膠柱(5％v/vetoac的pe溶液)純化產(chǎn)物得到甲基(5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，92％)。esims:m/z311[m+h]+。f.n-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-胺將甲基(5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，7.1mmol)于2.0m鹽酸的et2o溶液(30ml)在室溫下攪拌3小時。除去揮發(fā)物得到n-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-胺(1.42g，95％產(chǎn)率)。esims:m/z211[m+h]+。g.n-6-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5,6-二胺在室溫下攪拌n-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-胺(1.42g，6.7mmol)和蘭尼ni(192mg)于thf(40ml)中的混合物。滴加水合肼(1.14g，22.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后過濾，除去溶劑得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱(20％v/vetoac的pe溶液)純化粗產(chǎn)物得到n-6-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5,6-二胺(1.0g，83％產(chǎn)率)。esims:m/z181[m+h]+。21.一般程序ua.6-硝基-1,2,3,4-四氫萘和5-硝基-1,2,3,4-四氫萘向1,2,3,4-四氫萘(26.4g，200mmol)于et2o(200ml)的溶液中加入乙酸酐(67ml，760mmol)和硝酸銅三水合物(48.4g，200mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌16小時。過濾后，濃縮濾液，用硅膠柱(pe/etoacv/v100:2)純化殘余物得到黃色的油(5.5g，產(chǎn)率15.6％)為6-硝基-1,2,3,4-四氫萘和5-硝基-1,2,3,4-四氫萘的混合物，用于下一步。esims:m/z178[m+h]+。b.5,6,7,8-四氫萘-2-胺在氮?dú)庀孪?-硝基-1,2,3,4-四氫萘和5-硝基-1,2,3,4-四氫萘(5.5g，31.1mmol)于meoh(50ml)中的溶液中加入10％鈀碳(3.18g，3.0mmol)，然后用氫氣氣氛替換(2l)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌16小時，用硅藻土過濾。濃縮濾液，用硅膠柱(pe/etoacv/v10:1)純化殘余物得到5,6,7,8-四氫萘-2-胺，為白色固體(2g，40％產(chǎn)率)。esims:m/z148[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.49(dd,j＝2.0hz,j＝8.0hz,1h),6.44(d,j＝2.0hz,1h),3.49(s,2h),2.69-2.67(m,4h),1.78-1.75(m,4h)。c.n-(1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰胺向5,6,7,8-四氫萘-2-胺(2g,13.6mmol)于et2o(50ml)中的溶液中加入乙酸酐(4.6ml，51.7mmol)和硝酸銅三水合物(3.3g，13.6mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌4小時并過濾。濃縮濾液，用硅膠柱色譜(pe/etoacv/v5:1)純化殘余物得到n-(1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰胺，為白色固體(800mg，25％產(chǎn)率)。esims:m/z235[m+h]+。d.n-甲基-1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-胺將n-(1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰胺(800mg，3.88mmol)于10m鹽酸meoh溶液中的混合物加熱回流4小時。濃縮后，用2nnaoh水溶液堿化殘余物至ph9，然后etoac(50ml×2)萃取。用鹽水(30ml)洗滌有機(jī)層，干燥，濃縮。將殘余物溶解于dmf(20ml)中，冷卻至0℃，一批次加入nah(60％于礦物油中的分散物，0.155mg，3.88mml)。滴加碘甲烷((582mg，3.88mmol)。將產(chǎn)生的混合物在同樣的溫度下再攪拌2小時。用冰(20g)淬滅反應(yīng)混合物，然后用etoac(50ml×2)萃取。用鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，干燥，濃縮得到黃色固體(190mg)。esims:m/z207[m+h]+。e.n2-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1,2-二胺在氮?dú)庀孪騨-甲基-1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-胺(來自前一步的粗產(chǎn)物，190mg，0.918mmol)于meoh(20ml)中的溶液中加入10％pd碳(98mg，0.0918mmol)，然后用氫氣氣氛替換(1l)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌16h。用硅藻土過濾后，濃縮濾液并用制備tlc(dcm/meohv/v10:1)純化殘余物得到n2-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1,2-二胺，為白色固體(100mg，61％產(chǎn)率)。esims:m/z177[m+h]+。22.一般程序va.5-(芐氨基)-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯將5-碘-2,3-二氫[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(5g，13.8mmol)，芐胺(1.776g，16.6mmol)，雙(二芐叉丙酮)鈀(397mg，0.79mmol)，(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘(858mg，1.38mmol)，和叔丁醇鈉(2.65g，27.6mmol)于二氧雜環(huán)戊烷(50ml)中的混合物在氮?dú)庀录訜嶂?20℃持續(xù)16小時。過濾混合物。濃縮濾液。用硅膠柱色譜(pe/etoacv/v1:1)純化殘余物得到5-(芐氨基)-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，76％產(chǎn)率)為黃色固體。esims:m/z342[m+h]+。b.5-氨基-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯在氫氣(2l)氣氛下將5-(芐氨基)-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，10.56mmol)和10％pd碳(1.12g，1.06mmol)于meoh(100ml)中的混合物在35℃下攪拌48小時。然后用硅藻土過濾混合物，用meoh(3×25ml)洗滌。減壓濃縮合并的有機(jī)層。將殘余物從新溶解于etoac(100ml)，用鹽水洗滌(2×50ml)。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，減壓除去溶劑。用反相柱色譜(用含有0.1％nh3·h2o的22％乙腈水溶液洗脫)純化殘余物得到5-氨基-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g，79％產(chǎn)率)，為黃色固體。esims:m/z252[m+h]+。c.4-(羥甲基)-5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環(huán)[7.4.0.0{2,6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-10-羧酸叔丁酯向5-氨基-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g，8.37mmol)于100ml的thf中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(3.482g，16.74mmol)。將混合物回流攪拌過夜。除去溶劑后，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物(etoac/pev/v2:1)得到10-叔丁基4-乙基5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環(huán)[7.4.0.0{2,6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-4,10-二羧酸酯(757mg，25％產(chǎn)率)。在0℃下向10-叔丁基4-乙基5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環(huán)[7.4.0.0{2,6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-4,10-二羧酸酯(757mg，2.09mmol)于50ml的thf中的溶液中加入lah(2.364g，6.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物中加入硫酸鈉十水合物(257mg)，并將混合物在室溫下攪拌15min。過濾除去固體，濃縮濾液。用反向柱色譜(用含有0.1％nh3·h2o的15％乙腈水溶液洗脫)純化殘余物得到4-(羥甲基)-5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環(huán)[7.4.0.0{2，6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-10-羧酸叔丁酯(630mg，94％產(chǎn)率)，為白色固體。esims:m/z320[m+h]+。23.一般程序wa.5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺向5,6,7,8-四氫異喹啉(5.0g，37.6mmol)于dmf(8ml)中的溶液中加入氨基鈉(2.55g，63.9mmol)。將產(chǎn)生的混合物加熱至170℃持續(xù)16小時，冷卻至室溫。向混合物中加入2nnaoh水溶液(50ml)。用dcm(100ml×3)萃取混合物，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并濃縮。用硅膠柱色譜(用dcm/meohv/v10:1洗脫)純化殘余物得到5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺，為黃色固體(2.6g，產(chǎn)率46％)。esims:m/z149[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝5.2hz,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),4.34(br,2h),2.67(t,j＝12hz,2h),2.39(t,j＝12hz,2h),1.88(m,2h),1.78(m,2h)。b.2-氧代丁酸乙酯室溫下向2-氧代丁酸(6.0g，58.8mmol)于etoh(100ml)中的溶液中加入硫酸(1ml)。將產(chǎn)生的混合物回流攪拌4小時。除去溶劑，用水(50ml)稀釋殘余物，用naoh溶液(1n)調(diào)節(jié)ph至～7。用etoac(100ml×3)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮得到2-氧代丁酸乙酯(7.5g，98％產(chǎn)率)。esims:m/z131[m+h]+。c.3-溴代-2-氧代丁酸乙酯向溴化銅(14.7g，66.9mmol)于etoac(150ml)中的混懸液中加入2-氧代丁酸乙酯(2.9g，22.3mmol)于氯仿(75ml)中的溶液。將反應(yīng)物加熱回流18h然后冷卻。用短硅藻土墊過濾固體。濃縮濾液，用硅膠柱色譜(etoac/pev/v1:1)純化得到3-溴代-2-氧代丁酸乙酯，為黃色的油(3.2g，47％產(chǎn)率)。esims:m/z209[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.19(m,1h),4.40(m,2h),1.82(m,3h),1.42(m,3h)。d.3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸乙酯向5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺(444mg，3mmol)于10ml的thf中的溶液中加入3-溴代-2-氧代丁酸乙酯(1.248g，6mmol)。將混合物回流攪拌過夜。除去溶劑后，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物(etoac/pev/v4:1)得到3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸乙酯，為白色固體。(170mg，22％產(chǎn)率)。esims:m/z259[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66(d,j＝7.2hz,1h),6.63(d,j＝7.2hz,1h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.09(br,2h),2.745(m,5h),1.87(m,4h),1.46(q,j＝7.2hz,3h).e.(3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-基)甲醇在0℃下向3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸乙酯(210mg，0.81mmol)于5ml的thf中的溶液中加入lah(920mg，2.44mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物中加入十水硫酸鈉(100mg)，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。過濾除去固體，濃縮濾液得到粗產(chǎn)物3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-基)甲醇(200mg)。esims:m/z217[m+h]+。此粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。f.2-(氯甲基)-3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉將(3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-基)甲醇(200mg)粗產(chǎn)物溶解于5ml的dcm中。0℃下向混合物中加入氯化亞砜(0.5ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑后，真空干燥殘余物得到2-(氯甲基)-3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉(200mg)。esims:m/z235[m+h]+。24.一般程序xa.4-甲氧基-2-亞甲基-4-氧代丁酸向2-亞甲基丁二酸(5.0g，38.4mmol)于meoh(200ml)中的溶液中加入對甲苯磺酰胺(100mg)。將混合物在40℃下攪拌2天。將混合物濃縮至干燥。向殘余物中加入dcm(200ml)。過濾除去沉淀，將濾液濃縮至干燥得到產(chǎn)物，為白色固體(5.5g，99％產(chǎn)率)。esims:m/z145.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.17(bs,1h),6.48(s,1h),5.85(s,1h),3.71(s,3h),3.36(s,2h)。b.4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸向4-甲氧基-2-亞甲基-4-氧代丁酸(1.44g，10.0mmol)于meoh(100ml)中的溶液中加入10％pd碳(200mg)。在室溫下將混合物在h2下攪拌2小時。過濾混合物，將濾液濃縮至干燥得到產(chǎn)物，為無色油(1.4g，96％產(chǎn)率)。esims:m/z147.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.69(s,3h),2.99-2.94(m,1h),2.77(d,j＝8.0hz,0.5h),2.73(d,j＝8.4hz,0.5h),2.46(d,j＝5.6hz,0.5h),2.42(d,j＝6.4hz,0.5h),1.27(d,j＝7.6hz,3h)。c.甲基-4-氯-3-甲基-4-氧代丁酸酯向4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸(1.2g，8.2mmol)于草酰氯(15ml)和dcm(15ml)中的溶液中加入dmf(20mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至干燥得到產(chǎn)物，為黃色固體(1.3g，96％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.71(s,3h),3.35-3.30(m,1h),2.87(d,j＝8.0hz,0.5h),2.82(d,j＝8.0hz,0.5h),2.56(d,j＝5.6hz,0.5h),2.52(d,j＝5.6hz,0.5h),1.37(d,j＝7.2hz,3h)。d.3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸甲酯向n6-甲基喹啉-5,6-二胺(914mg，5.28mmol)于dcm(30ml)中的溶液中加入三乙胺(1.07g，10.57mmol)。在5分鐘內(nèi)將甲基-4-氯-3-甲基-4-氧代丁酸酯(1.3g，7.90mmol)于dcm(10ml)中的溶液滴加到上述溶液中。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物濃縮至干燥。向殘余物中加入乙酸(10ml)。將溶液在60℃下攪拌2小時。減壓除去溶劑，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。用dcm(3×40ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，濃縮至干得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱色譜(dcm/meohv/v30:1)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(560mg33％產(chǎn)率)。esims:m/z284.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.94-8.88(m,2h),7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.50(dd,j＝4.4,8.4hz,1h),3.94(s,3h),3.70-3.63(m,4h),3.28(d,j＝8.4hz,0.5h),3.23(d,j＝8.4hz,0.5h),2.86(d,j＝6.0hz,0.5h),2.82(d,j＝6.0hz,0.5h),1.47(d,j＝6.8hz,3h)。e.3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸向3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸甲酯(560mg，1.97mmol)于乙腈(20ml)和水(8ml)的溶液中加入氫氧化鋰水合物(249mg，5.94mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至約8ml。用1nhcl水溶液將溶液的ph調(diào)節(jié)至～4。將混合物濃縮至干燥，向殘余物中加入50ml的dcm/meohv/v10:1。過濾除去沉淀，將濾液濃縮至干燥得到產(chǎn)物，為黃色固體(480mg，90％產(chǎn)率)。esims:m/z270.1[m+h]+。f.3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酰氯向3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸(200mg，0.74mmol)于草酰氯(8ml)和dcm(8ml)中的溶液中加入dmf(5mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至干燥得到產(chǎn)物，為黃色固體(160mg，75％產(chǎn)率)。參見例如,indianjournalofchemistry,sectionb:organicchemistryincludingmedicinalchemistry,2000,294–296；tetrahedronletters,2000,4165-4168。25.一般程序ya.(z)-4-(1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯向2-亞氨基-3,6-二甲基吡嗪-1(2h)-胺-2,4,6-三甲基苯-磺酸酯(2g，5.92mmol)于乙腈(60ml)的溶液中加入三乙胺(1.8g，17.76mmol)。將混合物在50℃下攪拌30分鐘。加入4-氯-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.35g，8.23mmol)。將混合物再攪拌10分鐘。然后蒸干溶液得到1.1g的粗產(chǎn)物，為棕色固體。esims:m/z267[m+h]+。b.3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸甲酯在微波反應(yīng)器中將(z)-4-(1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.10g，4.14mmol)于醋酸(15ml)中的溶液在140℃攪拌2小時。蒸干溶液得到1.15g的產(chǎn)物，為棕色固體。esims:m/z248[m+h]+。c.3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸甲酯(1.15g，4.64mmol)于氫氧化鋰水溶液(15ml)中在室溫下攪拌16h。然后用氯化氫水溶液將混合物的ph調(diào)節(jié)至6。濃縮混合物，用反相柱色譜(用含有0.1％三氟乙酸的5％乙腈水溶液)純化得到產(chǎn)物，為黃色固體(420mg，39％產(chǎn)率)。esims:m/z235[m+h]+。d.3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酰氯向3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸(200mg，0.086mmol)于dcm(15ml)中的溶液中加入草酰氯(3ml)和dmf(0.1ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然后減壓蒸干混合物得到產(chǎn)物，為棕色固體(208mg，96％產(chǎn)率)。26.一般程序za.5-氯-1,6-萘啶將1,6-萘啶-5(6h)-酮(3.2g，21.9mmol)于三氯氧磷(50ml)中的溶液在100℃下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物冷卻至0℃。加入naoh(飽和水溶液)調(diào)節(jié)ph至9。用etoac(200ml×3)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮得到3.3g的粗產(chǎn)物，為黃色固體。esims:m/z165[m+h]+。b.5-疊氮基-1,6-萘啶向5-氯-1,6-萘啶(3.3g，20.1mmol)于dmf(40ml)中的溶液中加入疊氮鈉(6.0g，88.5mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。然后將混合物倒入水(120ml)中。用etoac(150ml×4)萃取水相。用鹽水(100ml×3)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到3.4g的粗產(chǎn)物為棕色固體。esims:m/z172[m+h]+。c.1,6-萘啶-5-胺向5-疊氮基-1,6-萘啶(3.4g，19.9mmol)于meoh(40ml)中的混懸液中加入鹽酸(30ml)。加入氯化亞錫二水合物(22.5g，99.5mmol)。將混合物在75℃下攪拌3.5小時。形成黃色沉淀。過濾混合物得到黃色固體。將固體懸浮于etoac(200ml)中。加入naoh(飽和水溶液)調(diào)節(jié)ph至9。形成白色沉淀。過濾混合物，用etoac(200ml×6)萃取濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮得到2.0g的粗產(chǎn)物，為黃色固體。esims:m/z146[m+h]+。d.3-溴-2-氧代丁酸乙酯向cubr2(20.6g，92.3mmol)于etoac(500ml)中的懸浮液中加入2-氧代丁酸乙酯(4.0g，30.7mmol)于250ml的氯仿中的溶液。將混合物加熱回流16小時。然后冷卻混合物并用硅膠短墊過濾。減壓濃縮濾液得到產(chǎn)物，為淺綠色液體(3.8g)。e.3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-羧酸甲酯向1,6-萘啶-5-胺(700mg，4.83mmol)于thf(25ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(1.51g,7.24mmol)。將混合物回流攪拌36小時。然后減壓濃縮混合物，用硅膠柱色譜純化得到產(chǎn)物，為黃色固體(740mg，60％)。esims:m/z256.1[m+h]+。f.(3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-基)甲醇將3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)于dcm(8ml)中的溶液中冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)滴加dibal-h(1m的環(huán)己烷溶液，1.2ml，1.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。緩慢加入2ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用dcm(3×10ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，濃縮得到粗產(chǎn)物，用柱色譜純化得到42mg產(chǎn)物，為黃色固體。esims:m/z214.1[m+h]+。g.2-(氯甲基)-3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶根據(jù)一般程序w-(f)制備標(biāo)題化合物。esims:m/z232.1[m+h]+。b.化合物以下化合物由上述程序制備。c.體外藥理學(xué)在一種實(shí)施方式中，對本文提供的化合物抑制人pde-10a的能力進(jìn)行了分析。在一種實(shí)施方式中，使用在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)的重組人pde-10酶，使用moleculardevicesimappdefluorescencepolarization測定了化合物的活性。簡言之，根據(jù)生產(chǎn)商的說明，將10μl的化合物(0.2nm–20μm)與10μl熒光素標(biāo)記的camp/cgmp底物和10μl的pde酶(活性0.1u)加入96孔半?yún)^(qū)黑色板或384孔黑色板。在37℃下孵育40分鐘后，加入60μl的imap結(jié)合試劑。然后在伯金艾爾莫公司的維克多(perkinelmervictor)(480-535nm)上進(jìn)行讀板。使用prism軟件(graphpadinc,sandiego,ca)分析數(shù)據(jù)。本文提供的化合物在pde-10抑制分析(酶分析ic50)中的效力總結(jié)于下表中。ic50≤0.01μm++++；0.01<ic50≤0.1μm+++；0.1<ic50≤0.5μm++；ic50>0.5μm+?；衔锞幪杙de-10ic50(μm)1+++2+3+4++5+++6++++7++++8++++9++++10+++11++++12++13+++14+++15+16++++17+++18++++19++++20++21++22+23+24++++25+++26+27+++28+++29++++30+++31+化合物編號pde-10ic50(μm)32+++33++++34++35+++36++++37++++38++++39++++40++++41+++42++++上述實(shí)施方式僅僅是示例性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，或僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能夠確定具體化合物、材料和程序的許多等價方式。認(rèn)為所有這樣的等價方式落入本公開的范圍內(nèi)并包括在所附權(quán)利要求內(nèi)。將本文參照的所有專利、專利申請和出版物的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。在該申請中，對任何參考文獻(xiàn)的引用或證實(shí)并不是承認(rèn)這樣的參考文獻(xiàn)可作為該申請的現(xiàn)有技術(shù)。參照所附權(quán)利要求可以更好地理解本公開的全部范圍。當(dāng)前第1頁12