本發(fā)明涉及一種靛紅衍生物的制備方法，尤其涉及一種以2-吲哚酮衍生物為原料、工藝簡單、環(huán)境友好的制備靛紅衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：自從1841年erdmann和laurent通過氧化靛藍(lán)(indigo)，分別獨(dú)立地得到了一種分子為c8h6no2的有機(jī)化合物，并將它命名為吲哚二酮(isatin，即靛紅)，再到kolbe最終確定它的結(jié)構(gòu)，吲哚二酮的化學(xué)性質(zhì)和用途逐漸被人們所認(rèn)知。今天，人們發(fā)現(xiàn)吲哚二酮骨架的化合物在染料、抗生素、抗癌類藥物中有著廣泛的用途。因此，合成含有這類骨架的化合物也越來越受到有機(jī)合成化學(xué)家們的重視。1841年，erdmann和laurent通過實(shí)驗(yàn)，靛藍(lán)(indigo)為起始原料，在各種不同氧化劑條件下，分別獨(dú)立地得到了吲哚二酮，這是人類首次通過化學(xué)方法得到并發(fā)現(xiàn)這種有機(jī)化合物(式一)。近年來，一些步驟簡單，反應(yīng)條件溫和的合成靛紅途徑相繼被開發(fā)出來。其中一條重要途徑則是以2-吲哚酮衍生物為原料氧化制備相應(yīng)的靛紅衍生物。yong-qiangwang等(tetrahedronletters.，56(2015)，1575-1580.)報(bào)道了取代的2-吲哚酮化合物在二價(jià)銅、堿、氧氣條件下制備取代靛紅的方法(式二)。parvathanenisaiprathima等(tetrahedronletters.，56(2015)，6385-6388.)則是報(bào)道了一種取代的2-吲哚酮類化合物在pida、tempo條件下氧化制備靛紅衍生物的方法(式三)。發(fā)明人經(jīng)過潛心研究，提出了一種取代的2-吲哚酮類化合物氧化制備靛紅衍生物的新方法，該方法未見報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡單、成本低、環(huán)境友好的制備靛紅-3-肟衍生物的新方法，以2-吲哚酮衍生物為原料，在亞硝酸叔丁酯/氧氣條件下反應(yīng)制備獲得靛紅衍生物。本發(fā)明提供的靛紅衍生物的制備方法，該方法以2-吲哚酮衍生物為原料，通過下列步驟進(jìn)行制備獲得：向反應(yīng)器中加入2-吲哚酮衍生物(1a)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)和溶劑，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于室溫條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料2-吲哚酮衍生物完全反應(yīng)即可停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物(靛紅衍生物，i)。本發(fā)明提供的靛紅衍生物的制備方法，工藝流程概括為(式四)：使用的溶劑可以為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯中的任意一種或幾種的混合物，優(yōu)選使用四氫呋喃或乙酸乙酯中的任意一種。所加入的亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)的用量選自2-吲哚酮衍生物(1a)用量的1～5當(dāng)量，優(yōu)選為2～3當(dāng)量。所述的后處理操作如下：將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物(靛紅衍生物，i)。上述式1a表示的2-吲哚酮衍生物及式i表示的靛紅衍生物中，r1表示其所連接的苯環(huán)上1個(gè)或多個(gè)取代基，各個(gè)r1彼此獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6?；?、c1-c6酯基、鹵素、氰基、c3-c6環(huán)烷基、c5-c14芳基、c5-c14雜芳基、-nrarb。其中，ra，rb彼此獨(dú)立地選自c1-c6烷基或氫；所述雜芳基的雜原子選自o、s或n。r2表示氫、叔丁氧羰基(boc)、c1-c6烷基、c1-c6?；?、c3-c6環(huán)烷基、c5-c14芳基、c5-c14芳基-c1-c6烷基、c5-c14雜芳基，所述雜芳基的雜原子選自o、s或n。其中所述c5-c14芳基-c1-c6烷基優(yōu)選為芐基。其中，烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以進(jìn)一步地被取代基取代，所述的取代基選自鹵素或c1-c6的烷基。優(yōu)選地、r1表示其所連接的苯環(huán)上1個(gè)或多個(gè)取代基，各個(gè)r1彼此獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、鹵素；r2表示氫、叔丁氧羰基(boc)、苯基或芐基。本發(fā)明的有益效果是：提出了一種合成靛紅衍生物的新方法，該方法采用亞硝酸叔丁酯/o2的催化氧化體系，不使用金屬試劑，在常溫常壓下反應(yīng)，以高收率和純度獲得靛紅衍生物，具有工藝操作簡單易行、成本低的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的描述。實(shí)施例1-12反應(yīng)條件優(yōu)化以2-吲哚酮(1a)為反應(yīng)原料，與亞硝酸叔丁酯(2a)反應(yīng)制備靛紅(i-1)，探索了不同反應(yīng)條件對于反應(yīng)的影響，選擇出其中具有代表性的實(shí)施例1-12，結(jié)果如表一所示：表一：實(shí)施例助劑(當(dāng)量)溶劑分離產(chǎn)率1tbhp(2)thf02dtbp(2)thf03t-buono(2)thf774k2s2o8(2)thf55t-buono(1.2)thf616t-buono(3)thf767at-buono(2)thf288bt-buono(2)thf09t-buono(2)1，4-dioxane1210t-buono(2)etoac7511t-buono(2)toluene512ct-buono(2)thf70以實(shí)施例3為例，其具體操作如下：向10mlschlenk瓶中加入2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物靛紅，i-1，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.07(s，1h)，7.59(t，j＝8.0hz，1h)，7.50(d，j＝7.6hz，1h)，7.07(t，j＝7.6hz，1h)，6.92(d，j＝8.0hz，1h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：184.8，159.8，151.2，138.8，125.1，123.2，118.2，112.7；lrms(ei，70ev)m/z(％)：147(m+，61)，119(100)，92(74).表一中其余各實(shí)施例基本操作過程與實(shí)施例3相同，其中：實(shí)施例7中“a”表示反應(yīng)在空氣氣氛(1atm)條件下進(jìn)行；實(shí)施例8中“b”表示反應(yīng)在氮?dú)鈿夥諚l件下進(jìn)行；實(shí)施例12中“c”表示反應(yīng)規(guī)模為使用的原料2-吲哚酮(1a)投料量為1g(7.52mmol)級。由實(shí)施例1-12中可以看出，添加其它的氧化性助劑例如tbhp、dtbp時(shí)反應(yīng)無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物；使用k2s2o8作為氧化性助劑時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物收率僅為5％；使用亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)作為反應(yīng)助劑可以獲得最高收率，其最佳投料量為化合物1a的2當(dāng)量(實(shí)施例1-6)。當(dāng)反應(yīng)置于氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行時(shí)，反應(yīng)是不能夠發(fā)生的；當(dāng)反應(yīng)置于空氣氣氛條件下進(jìn)行時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率顯著地降低(實(shí)施例7-8)。使用乙酸乙酯作為反應(yīng)溶劑可以獲得與四氫呋喃作溶劑時(shí)基本相當(dāng)?shù)哪繕?biāo)產(chǎn)物收率，但是其它的反應(yīng)溶劑例如甲苯、二氧六環(huán)等則是反應(yīng)不發(fā)生或者僅取得很低的收率。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)規(guī)模為使用的原料2-吲哚酮(1a)投料量為1g(7.52mmol)級時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率仍然高達(dá)70％，說明本發(fā)明工藝適合用于大規(guī)模生產(chǎn)?；趯?shí)施例3的條件下反應(yīng)效果最好，發(fā)明人在此基礎(chǔ)上選擇不同取代基的原料以制備各種靛紅衍生物。實(shí)施例13n-甲基靛紅的合成向10mlschlenk瓶中加入n-甲基-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-甲基-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基靛紅，i-2，分離產(chǎn)率73％，1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.65-7.58(m，2h)，7.14(t，j＝7.5hz，1h)，6.91(d，j＝8.1hz，1h)，3.26(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3)δ：183.4，158.3，151.5，138.5，125.3，123.9，117.5，110.0，26.3；lrms(ei，70ev)m/z(％)：161(m+，82)，133(40)，104(100).實(shí)施例14n-芐基靛紅的合成向10mlschlenk瓶中加入n-芐基-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-芐基-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-芐基靛紅，i-3，分離產(chǎn)率55％，1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.58(d，j＝7.2hz，1h)，7.47(t，j＝7.5hz，1h)，7.30(t，j＝13.5hz，5h)，7.08(t，j＝7.8hz，1h)，6.78(t，j＝7.8hz，1h)，4.92(s，2h)；13cnmr(75mhz，cdcl3)δ：183.3，158.3，150.7，138.4，134.6，129.1，128.2，127.5，125.4，123.9，117.7，111.1，44.1；lrms(ei，70ev)m/z(％)：237(m+，79)，180(58)，146(100).實(shí)施例15n-苯基靛紅的合成向10mlschlenk瓶中加入n-苯基-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-苯基-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-苯基靛紅，i-4，分離產(chǎn)率66％，1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.68(d，j＝7.5hz，1h)，7.58-7.52(m，3h)，7.48-7.41(m，3h)，7.17(t，j＝7.5hz，1h)，6.90(d，j＝8.1hz，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3)δ：183.0，157.4，151.7，138.5，132.9，130.0，128.9，126.0(2)，124.4，117.5，111.4；lrms(ei，70ev)m/z(％)：223(m+，18)，195(100)，167(42).實(shí)施例16n-boc靛紅的合成向10mlschlenk瓶中加入n-boc-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-boc-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-boc靛紅，i-5，分離產(chǎn)率57％，1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：8.23(d，j＝6.9hz，1h)，7.89(d，j＝8.4hz，1h)，7.44(t，j＝7.8hz，1h)，7.21(t，j＝7.5，1h)，1.67(s，9h)；13cnmr(75mhz，cdcl3)δ：184.1，162.3，148.8，142.9，140.3，132.6，127.9，125.0，115.3，85.1，28.1；lrms(ei，70ev)m/z(％)：247(m+，1)，146(100)，118(52).實(shí)施例175-氯靛紅的合成向10mlschlenk瓶中加入5-氯-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料5-氯-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-氯靛紅，i-6，分離產(chǎn)率74％，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.15(s，1h)，7.61(d，j＝8.4hz，1h)，7.54(s，1h)，6.92(d，j＝8.4hz，1h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：183.8，159.6，149.6，137.7，127.3，124.6，119.6，114.3；lrms(ei，70ev)m/z(％)：183(m+2，16)，181(m+，49)，153(100)，125(39).實(shí)施例185-溴靛紅的合成向10mlschlenk瓶中加入5-溴-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.6mmol)和thf(2ml)，然后在氧氣氣氛(1atm)下，將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料5-溴-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，回收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-溴靛紅，i-6，分離產(chǎn)率76％，1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：11.15(s，1h)，7.71(d，j＝8.4hz，1h)，7.62(s，1h)，6.88(d，j＝8.4hz，1h)；13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：183.7，159.4，150.1，140.5，127.4，119.9，114.8(2)；lrms(ei，70ev)m/z(％)：227(m+2，35)，225(m+，36)，197(100)，153(78).申請人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的合成方法，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的制備方法及操作進(jìn)行的各種常規(guī)替換、選擇和/或調(diào)整，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12