本發(fā)明涉及一類(lèi)3-芳基喹喔啉酮衍生物的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

喹喔啉酮是藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的常見(jiàn)藥效團(tuán)，含有該結(jié)構(gòu)母核的衍生物具有多種藥理活性，被廣泛用作抗腫瘤劑、抗菌劑、hiv-i逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、降血糖劑等，是一?lèi)潛在的多用途先導(dǎo)化合物。3-芳基喹喔啉酮衍生物作為重要的結(jié)構(gòu)單元，也具有重要的生物活性，如醛糖還原酶抑制劑、fxa凝固抑制劑、scd抑制劑、stk33抑制劑、抗菌和抗腫瘤作用。比如結(jié)構(gòu)式如下的含有3-芳基喹喔啉酮結(jié)構(gòu)單元的化合物，其具有一定生物活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)，以3-芳基喹喔啉酮為單體形成的聚合物在材料科學(xué)上可用作半導(dǎo)體材料。因此，3-芳基喹喔啉酮衍生物的研究與開(kāi)發(fā)具有廣闊的應(yīng)用前景，目前受到越來(lái)越多的關(guān)注。

3-芳基喹喔啉酮衍生物作為喹喔啉酮類(lèi)衍生物中重要一類(lèi)，近年來(lái)，其合成方法與生物活性研究受到重視。目前，以喹喔啉-2-酮衍生物為原料合成3-芳基喹喔啉酮衍生物主要通過(guò)二種方法：金屬催化下和非金屬催化下c-h直接官能團(tuán)化。(1)在過(guò)渡金屬催化下對(duì)喹喔啉-2-酮衍生物進(jìn)行芳基化。以3-氯喹喔啉-2-酮衍生物與芳基硼酸為反應(yīng)原料，在pd(oac)2催化下，pph3為配體，caco3為堿，在90-100℃下通過(guò)suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(qinxy,haox,hanh,etal.j.med.chem.,2015,58,1254-1267.)；messaoudi等以喹喔啉-2-酮與芳基硼酸為原料，pd(oac)2為催化劑，鄰菲咯啉為配體，o2為氧化劑，在100℃下反應(yīng)20小時(shí)合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(carrera,brionjd,messaoudis,etal.org.lett.,2013,15,5606-5609.)；這類(lèi)合成方法需要金屬催化劑和配體，原料和催化劑較貴，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。(2)在非金屬催化下對(duì)喹喔啉-2-酮衍生物進(jìn)行芳基化。zhang等以喹喔啉-2-酮衍生物與四氟硼酸二芳基碘鎓鹽(ar2ibf4)為原料，cs2co3為堿，在n2保護(hù)下，室溫反應(yīng)72h，合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(yink,zhangrh,org.lett.,2017,19,1530-1533.)；lee等以喹喔啉-2-酮衍生物與芳基肼(arnhnh2)為原料，亞碘酰苯(phio)為氧化劑，室溫反應(yīng)9h，合成目標(biāo)產(chǎn)物(pauls,hajh,parkge,etal.adv.synth.catal.,2017,359,1515-1521)；該類(lèi)合成方法雖然不需要金屬催化劑，但是所需碘試劑不易得到或價(jià)格較貴，需要合成；且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，底物的適用范圍也有限。

可以看出，傳統(tǒng)的合成方法一般需要過(guò)渡金屬催化劑來(lái)催化反應(yīng)，底物或催化劑價(jià)格較為昂貴，反應(yīng)條件比較苛刻，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，底物適用范圍有限等。這對(duì)于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)而言，從經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)保等方面考慮，并不是十分理想。因此，尋找一條反應(yīng)條件溫和、收率高，成本低且符合綠色化學(xué)要求，能有效合成3-芳基喹喔啉酮衍生物的途徑就成為了有機(jī)化學(xué)家一直以來(lái)追求的目標(biāo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于上述研究背景，本發(fā)明的目的在于提供一種原料廉價(jià)、無(wú)金屬催化、條件溫和及收率高，通過(guò)一步反應(yīng)得到3-芳基喹喔啉酮衍生物的合成新方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

所述一類(lèi)3-芳基喹喔啉酮衍生物，其結(jié)構(gòu)用下述式(i)表示：

式中，r¹代表如下基團(tuán)：氫基、c1-5烷基或芐基；r²代表如下基團(tuán)：氫基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、鹵基、硝基或乙?；?；r³代表如下基團(tuán)：氫基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、硝基、氨基、羥基、乙?；Ⅺu基、氰基或三氟甲基。

優(yōu)選：r¹代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、芐基等；r²代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、甲氧基、鹵基、硝基等；r³代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、甲氧基、硝基、氨基、羥基、乙?；?、鹵基。

上述3-芳基喹喔啉酮衍生物的制備方法，包括下述步驟：

將取代喹喔啉-2-酮衍生物與取代苯胺溶于溶劑中，然后再加入甲磺酸和叔丁氧基亞硝酸酯，在室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱色譜分離，或進(jìn)行重結(jié)晶分離得到3-芳基喹喔啉酮衍生物(i)。

所述的喹喔啉-2-酮衍生物與取代苯胺的摩爾比選1:1～2，優(yōu)選1:1；所述的喹喔啉-2-酮衍生物與甲磺酸的摩爾比選1:1～1.5，優(yōu)選1:1；所述的喹喔啉-2-酮衍生物與叔丁氧基亞硝酸酯的摩爾比選1:1～1.5，優(yōu)選1:1.2。

所述的反應(yīng)溶劑為乙腈、丙酮、二甲亞砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一種或多種，優(yōu)選丙酮為反應(yīng)溶劑。

所述的反應(yīng)溫度為室溫；所述的反應(yīng)時(shí)間為0.5-2.0小時(shí)，優(yōu)選1.5小時(shí)。

本發(fā)明的合成路線如下：

式中r¹，r²和r³表述同上。

所述的分離、提純過(guò)程是：(1)將反應(yīng)液減壓下除去溶劑，向殘液中加入適量水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的碳酸氫鈉、飽和的食鹽水洗滌。萃取液經(jīng)過(guò)干燥、濃縮后通過(guò)柱色譜分離提純，產(chǎn)率為85-92％；(2)向上述減壓蒸除溶劑后的殘液中加入冰水中攪拌，然后向水中加入乙醚或石油醚萃??；萃取液蒸干溶劑后晾干后得到粗品，粗品采用乙酸乙酯與氯仿的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。

本發(fā)明所用試劑均市售可得。

本發(fā)明原理在于：苯胺首先與叔丁氧基亞硝酸酯反應(yīng)形成叔丁氧基苯基重氮鹽a；a與甲磺酸反應(yīng)脫去叔丁醇，生成苯基重氮甲磺酸鹽b；b分解脫去氮?dú)夂图谆撬岣杂苫?，生成中間體苯基自由基c；1-甲基喹喔啉-2-酮與其發(fā)生質(zhì)子化生成d；苯基自由基c與d的3位碳原子反應(yīng)，生成中間體e；e脫去一個(gè)質(zhì)子，生成中間體f；f通過(guò)一個(gè)單電子轉(zhuǎn)移生成中間體g；g脫去1個(gè)質(zhì)子后生成目標(biāo)產(chǎn)物1-甲基-3-苯基喹喔啉-2-酮。該反應(yīng)的原理是自由基反應(yīng)。

本發(fā)明有益效果在于：本發(fā)明3-芳基喹喔啉酮衍生物的合成方法原料廉價(jià)易得，通過(guò)一步反應(yīng)得到目標(biāo)物，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高，達(dá)85％以上。有利于工業(yè)化生產(chǎn)，為制備具有功能性作用的3-芳基喹喔啉酮衍生物提供了一條新的途徑。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不意味著本發(fā)明的內(nèi)容局限于實(shí)施例。

實(shí)施例1.r¹＝r²＝-h，r³＝-ch3時(shí)，3-(對(duì)甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)和對(duì)甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入3ml丙酮為溶劑。在室溫下反應(yīng)1.5h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分離提純，得到無(wú)色固體0.040g，產(chǎn)率85.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:12.54(s,1h),8.27(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.82(d,jh-h＝7.8hz,1h),7.53(td,jh-h＝1.0hz,jh-h＝7.7hz,1h),7.34-7.29(m,4h),2.38(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:155.1,154.3,140.5,133.4,132.5,132.4,130.5(ch),129.6(ch),129.0(ch),128.9(ch),123.8(ch),115.5(ch),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:237.1025[m+h]+(calcdforc15h13n2o⁺237.1022).

實(shí)施例2.r¹＝r²＝-h，r³＝-br時(shí)，3-(4-溴苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)和對(duì)溴苯胺(0.24mmol,41.0mg)，再加入甲磺酸(0.24mmol,23.0mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.3mmol,30.9mg)，最后加入4ml甲醇為溶劑。在室溫下反應(yīng)2.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分離提純，得到無(wú)色固體0.052g，產(chǎn)率87.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:12.64(s,1h),8.31(d,jh-h＝8.6hz,2h),7.84(d,jh-h＝7.8hz,1h),7.70(d,jh-h＝8.6hz,2h),7.56(td,jh-h＝1.2hz,jh-h＝7.7hz,1h),7.34(t,jh-h＝7.8hz,2h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:154.9,153.2,135.2,132.6,131.6(ch),131.4(ch),131.0(ch),129.3(ch),124.5,123.9(ch),115.6(ch).hrms(esi)m/z:300.9968[m+h]+(calcdforc14h10brn2o⁺300.9971).

實(shí)施例3.r²＝-h，r¹＝r³＝-ch3時(shí)，1-甲基-3-(對(duì)甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,32.0mg)和對(duì)甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入3ml水為溶劑。在室溫下反應(yīng)1.5h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到無(wú)色固體0.045g，產(chǎn)率90.0％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)d:8.31-8.28(m,2h),7.94(dd,jh-h＝8.0hz,jh-h＝1.2hz,1h),7.55(td,jh-h＝7.8hz,jh-h＝1.4hz,1h),7.48-7.47(m,3h),7.36(td,jh-h＝7.7hz,jh-h＝1.0hz,1h),7.32(d,jh-h＝8.4hz,1h),3.75(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)d:154.7,154.2,136.0,133.4,133.1,130.5(ch),130.3(ch),129.6(ch),128.1(ch),123.7(ch),113.6(ch),29.3(ch3).ms(esi)m/z:237.2[m+h]+(calcdforc15h13n2o⁺237.1).實(shí)施例4.r²＝-h，r¹＝-ch2c6h5，r³＝-ch3時(shí)，1-芐基-3-(對(duì)甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入1-芐基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.2mg)和對(duì)甲苯胺(0.3mmol,32.1mg)，再加入甲磺酸(0.3mmol,28.8mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.3mmol,30.9mg)，最后加入5ml二甲基亞砜為溶劑。在室溫下反應(yīng)1.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/8)分離提純，得到無(wú)色固體0.060g，產(chǎn)率92.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:8.30(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.93(dd,jh-h＝1.3hz,jh-h＝8.0hz,1h),7.41(td,jh-h＝1.4hz,jh-h＝7.8hz,1h),7.32-7.23(m,9h),5.56(s,2h),2.42(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:154.8,154.0,140.8,135.4,133.4,133.3,132.7,130.5(ch),130.0(ch),129.6(ch),128.9(ch),128.8(ch),127.7(ch),126.9(ch),123.7(ch),114.3(ch),46.1(ch2),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:327.1490[m+h]+(calcdforc22h19n2o⁺327.1492).

實(shí)施例5.r²＝-br，r¹＝-ch3，r³＝-ch3時(shí)，6-溴-1-甲基-3-(對(duì)甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入6-溴-1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.6mg)和對(duì)甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入2ml丙酮和2ml水為混合溶劑。在室溫下反應(yīng)1.5h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)分離提純，得到無(wú)色固體0.058g，產(chǎn)率89.0％。

¹hnmr(400mhz,dmso)d:8.22(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.75(d,jh-h＝8.4hz,1h),7.46-7.43(m,2h),7.27(d,jh-h＝8.2hz,2h),3.71(s,3h),2.41(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)d:154.4,154.1,140.9,134.2,132.9,131.9,131.4(ch),129.5(ch),128.8(ch),126.9(ch),124.0,116.6(ch),29.4(ch3),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:329.0287[m+h]+(calcdforc16h14brn2o⁺329.0284).

實(shí)施例6.r²＝-no2，r¹＝-ch3，r³＝-h時(shí)，6-硝基-1-甲基-3-苯基喹喔啉-2-酮衍生物的制備

在25ml圓底燒瓶中加入6-硝基-1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,41.0mg)和苯胺(0.2mmol,18.6mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亞硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入2ml甲醇和2ml水為混合為溶劑。在室溫下反應(yīng)1.5h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的碳酸氫鈉20ml洗滌二次，飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到無(wú)色固體0.048g，產(chǎn)率85.0％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)d:8.79(d,jh-h＝2.5hz,1h),8.39(dd,jh-h＝9.2hz,jh-h＝2.5hz,1h),8.34(dd,jh-h＝7.8hz,jh-h＝1.7hz,2h),7.53-7.48(m,3h),7.41(d,jh-h＝9.2hz,1h),3.80(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)d:156.1,154.3,143.5,137.8,134.9,132.1,131.3(ch),129.7(ch),128.3(ch),125.9(ch),124.6(ch),114.2(ch),29.9(ch3).hrms(esi)m/z:282.0875[m+h]+(calcdforc15h12n3o3⁺282.0873).。