本發(fā)明涉及一類呋喃類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物在治療特應(yīng)性皮炎方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、特應(yīng)性皮炎(atopic?dermatitis,ad)是一種常見慢性、復(fù)發(fā)性、炎性、瘙癢性皮膚病，表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、滲出、脫屑和瘙癢，常在兒童期發(fā)病，并可持續(xù)到成年[1]。特應(yīng)性皮炎患病率近年持續(xù)上升，成人為2.1～4.9％，兒童達(dá)15％～20％，是疾病負(fù)擔(dān)最高的皮膚病[2]。ad是異質(zhì)性疾病，遺傳、皮膚屏障功能、免疫失調(diào)、環(huán)境因素、微生物失衡等多種因素都可引發(fā)疾病，并且患者臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)的個體差異大[3]。

2、藥物是治療ad的重要手段，外用藥物是一線療法，包括外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和磷酸二酯酶4(pde4)抑制劑等；對于重癥患者臨床采用系統(tǒng)治療，包括抗組胺藥物、免疫抑制劑、jak抑制劑、單抗等生物制劑[1，4]。雖然臨床有多種藥物供選擇，但調(diào)研結(jié)果顯示患者對現(xiàn)有藥物滿意度僅為14％-42％[5]。研發(fā)高效治療ad的新藥仍有重大需求和重要意義。

3、絲聚蛋白(filaggrin，flg)是表皮功能重要蛋白，其編碼基因位于常染色體1q21。flg首先在顆粒層角質(zhì)形成細(xì)胞中以絲聚蛋白原(profilaggrin)形式被合成，絲聚蛋白原高度磷酸化且不溶于水，分量約400kda，其n-端為鈣結(jié)合域和核定位元件，然后是10-12個串聯(lián)的flg單體，最后是與降解功能相關(guān)的c-端。絲聚蛋白原經(jīng)去磷酸化和蛋白水解后形成flg單體。絲聚蛋白對表皮屏障功能有重要作用，包括作為連接角蛋白纖維的重要分子參與形成角質(zhì)包膜，維持表皮的物理屏障功能；此外，在角質(zhì)層flg被蛋白酶降解生成天然保濕因子(氨基酸、吡咯烷酮-5-羧酸和反式尿素酸等)，參與皮膚水合作用，保持角質(zhì)層酸性環(huán)境，減少微生物在皮膚表面的駐留，維持皮膚正常功能[6]。研究顯示編碼絲聚蛋白基因突變與ad發(fā)病高度相關(guān)[1]。已鑒別的flg突變超過500種[7]。薈萃分析顯示，ad發(fā)病與flg突變相關(guān)性比值(or)為3.1–4.8，且攜帶flg突變基因患者病情更嚴(yán)重和持久[9]。

4、除flg突變與ad發(fā)病率高度相關(guān)外，約50％-90％?ad患者不攜帶突變flg基因，然而無論是否攜帶flg突變基因，所有ad患者的皮損區(qū)和非皮損區(qū)flg表達(dá)量都較健康人群下降[10],即特應(yīng)性皮炎與flg表達(dá)量低伴行。由于flg是維持表皮屏障的重要結(jié)構(gòu)和功能蛋白，角質(zhì)形成細(xì)胞flg表達(dá)下降既是ad發(fā)生的重要原因，也是ad的必然結(jié)果，提高flg的表達(dá)將有助于ad患者皮膚屏障重建，可用于野生型(flg+/+)和flg單等位基因突變基因型(flg+/-)ad患者的預(yù)防和治療。因此，尋找具有提高flg表達(dá)的新型小分子藥物已成為有關(guān)ad藥物研發(fā)的重要方向之一。

5、本發(fā)明應(yīng)用絲聚蛋白啟動子模型進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)化合物1-5可顯著提高人角質(zhì)形成細(xì)胞絲聚蛋白的表達(dá)，我們認(rèn)為化合物1-5用于治療特應(yīng)性皮炎的價值較高，具有應(yīng)用前景。

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類呋喃類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其藥物組合物和其在制備抗特應(yīng)性皮炎藥物中的應(yīng)用。

2、為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了如下群組所示的化合物：

4、

5、發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制備方法。

6、

7、

8、4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑6與(e)-3-(二甲基氨基)-1-(4-異丁基苯基)-烯酮7在rh催化下經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)得到2-(4-異丁基苯基)-5-苯基呋喃化合物1；4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑6與(e)-3-(二甲基氨基)-1-(4-戊基苯基)-烯酮8在rh催化下經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)得到2-(4-戊基苯基)-5-苯基呋喃2；4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑6與(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯丙基--烯酮9在rh催化下經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)得到2,5-二苯基呋喃化合物3；4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑6與(e)-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-(二甲基氨基)-烯酮10在rh催化下經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)得到2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-5-苯基呋喃化合物4；4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑6與(e)-1-(4-(叔丁基)苯基)-3-(二甲基氨基)-烯酮11在rh催化下經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)得到2-(4-(叔丁基)苯基)-5-苯基呋喃化合物5。

9、本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供了一種含有如結(jié)構(gòu)1，2，3，4和5所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有作為有效成分的如群組中包含的化合物1，2，3，4和5所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及任選的含有藥用載體。

10、通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1-95％重量的本發(fā)明化合物。

11、本發(fā)明化合物的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥或獸藥使用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?/p>

12、本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等，優(yōu)選口服。

13、本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射等。

14、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。

15、本發(fā)明提取物或化合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。

16、為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

17、例如為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。

18、例如為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分本發(fā)明提取物或化合物與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。

19、例如，將本發(fā)明提取物或化合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、ph調(diào)節(jié)劑等。助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；ph調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。

20、此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

21、為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

22、本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供了本發(fā)明呋喃類化合物1-5及其藥學(xué)上可接受的鹽在在制備預(yù)防或治療免疫疾病等引起的特應(yīng)性皮炎藥物中的應(yīng)用。

23、在將本發(fā)明的呋喃類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明的組合物用于治療上述疾病時，其用藥量可參照使用呋喃類衍生物進(jìn)行治療時的用量。

24、本發(fā)明化合物、藥物組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的性別、年齡、體重、性格及個體反應(yīng)，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明中藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明化合物組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明的預(yù)防或治療目的。本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍本發(fā)明的提取物或化合物的用量為0.001-150mg/kg體重，優(yōu)選為0.01-100mg/kg體重，更優(yōu)選為0.01-60mg/kg體重，最優(yōu)選為0.1-10mg/kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥這受限于給藥醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。

25、每一種治療所需總劑量可分成多次或按一次劑量給藥。本發(fā)明的化合物、組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用并調(diào)整劑量。

26、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物1，2，3，4和5及藥學(xué)上可接受的鹽具一定的治療特應(yīng)性皮炎作用。因此，本發(fā)明的化合物1，2，3，4和5及藥學(xué)上可接受的鹽另一方面涉及治療、改善與特應(yīng)性皮炎相關(guān)的疾病的方法。所述方法包括對需要治療的患者給予治療有效量的式化合物1，2，3，4和5或藥學(xué)上可接受的鹽的化合物或其藥物組合物。

27、本發(fā)明顯示化合物1，2，3，4和5可提高人角質(zhì)形成細(xì)胞絲聚蛋白的表達(dá)，具有治療特應(yīng)性皮炎的用途?；衔?，2，3，4和5藥學(xué)上可接受的鹽未見公開報道，且化合物1，2，3，4和5的治療特應(yīng)性皮炎活性未見公開報道。

28、有益技術(shù)效果

29、本發(fā)明的發(fā)明人在對烯胺酮類化合物的研究過程中，通過化學(xué)方法合成了新化合物1和新化合物2，已知化合物3，已知化合物4和已知化合物5。利用抗特應(yīng)性皮炎活性評價經(jīng)典的細(xì)胞模型：flg基因上游啟動子雙熒光素酶檢測模型對化合物1，2，3，4和5上調(diào)flg基因轉(zhuǎn)錄的能力進(jìn)行了評價，結(jié)果顯示化合物1，2，3，4和5具有顯著的上調(diào)flg基因轉(zhuǎn)錄的作用，即表現(xiàn)出了優(yōu)異的治療特應(yīng)性皮炎活性。屬于治療特應(yīng)性皮炎藥物研發(fā)過程中具有價值的新的先導(dǎo)化合物。