本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及可抑制連接蛋白相關(guān)激酶1(adaptor?associatedkinase1)(aak1)的雜環(huán)類化合物和抑制連接蛋白相關(guān)激酶1活性介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、連接蛋白相關(guān)激酶1(aak1)為絲氨酸/蘇氨酸激酶的ark1/prk1家族的成員。aak1mrna以被稱為短形式和長形式的兩種剪切形式存在。長形式占主導(dǎo)且在腦和心臟中高度表達(dá)(henderson?and?conner,mol.biol.cell.2007,18,2698-2706)。aak1富集在突觸體制備物(synaptosomal?preparation)中且在培養(yǎng)的細(xì)胞中與細(xì)胞內(nèi)吞結(jié)構(gòu)共定位。aak1調(diào)節(jié)網(wǎng)格蛋白(clatherin)包覆的細(xì)胞內(nèi)吞作用，其為突觸小泡循環(huán)利用和受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞中重要的過程。aak1與ap2復(fù)合物結(jié)合，該復(fù)合物為使受體運(yùn)載物(cargo)與網(wǎng)格蛋白包覆物連接的異源四聚體。網(wǎng)格蛋白與aak1的結(jié)合刺激aak1激酶活性(conner?et.al.,traffic?2003,4,885-890；jacksonet.al.,j.cell.biol.2003,163,231-236)。aak1磷酸化ap-2的mu-2亞基，其促進(jìn)mu-2與運(yùn)載物受體上含酪氨酸的分選模序(sorting?motif)結(jié)合(ricotta?et.al.,j.cell?bio.2002,156,791-795；conner?and?schmid,j.cellbio.2002,156,921-929)。mu2磷酸化對于受體攝入不是必需的，但磷酸化提高了內(nèi)化的效率(motely?et.al.,mol.biol.cell.2006,17,5298-5308)。

2、aak1已被鑒定為pc12細(xì)胞中神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1/erbb4信號傳導(dǎo)的抑制劑。經(jīng)由rna干擾介導(dǎo)的基因沉默或用激酶抑制劑k252a(其抑制aak1激酶活性)處理使aak1表達(dá)喪失導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1誘導(dǎo)的神經(jīng)突過度增生(outgrowth)的增強(qiáng)。這些處理導(dǎo)致erbb4表達(dá)增加和erbb4在質(zhì)膜中或在質(zhì)膜附近累積增加(kuai?et.al.,chemistry?and?biology?2011,18,891-906)。nrg1和erbb4為推定的(putative)精神分裂癥敏感基因(susceptibilitygene)(buonanno,brain?res.bull.2010,83,122-131)。兩種基因中的snp與多種精神分裂癥內(nèi)表型有關(guān)(greenwoodet.al.,am.j.psychiatry?2011,168,930-946)。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1和erbb4ko小鼠模型已顯示精神分裂癥相關(guān)的形態(tài)變化和行為表型(jaaro-peled?et.al.,schizophrenia?bulletin2010,36,301-313；wenet.al.,proc.natl.acad.sci.usa.2010,107,1211-1216)。此外，aak1基因的內(nèi)含子中單核苷酸多態(tài)性(polymorphism)與帕金森病的發(fā)作年齡有關(guān)(latou?relleet.al.,bmc?med.genet.2009,10,98)。這些結(jié)果表明抑制aak1活性可用于治療精神分裂癥(schizophrenia)、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷(cognitivedeficit)、帕金森病(parkinson’s?disease)、神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic?pain)、雙相型精神障礙(bipolar?disorder)和阿爾茨海默病(alzheimers?disease)。

3、cn106458994a、cn108290843a、wo2023284838a等文獻(xiàn)公開了諸多aak1抑制劑化合物，j.med.chem.2022,65,4457-4480公開了抑制aak1活性的化合物bms-986176/lx-9211，但是均存在對aak1蛋白的結(jié)合能力不夠強(qiáng)、aak1抑制活性不足等問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明概述

2、本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明提供的化合物及其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，具有強(qiáng)烈的aak1抑制功能，克服了現(xiàn)有技術(shù)中aak1抑制功能的不足，同時我們還意外的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有良好的腦穿透性和鎮(zhèn)痛活性。本發(fā)明提供的含氮雜環(huán)化合物對aak1具有良好的抑制作用。

3、本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決了以上的技術(shù)問題。

4、一方面，本發(fā)明提供了如式i所示的化合物、立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

5、

6、其中，

7、r1選自氫、鹵素、氨基、-co2h、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羥基、氨?；?、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、含有1-3個選自n、s、o的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、nhc(o)oc1-6烷基；

8、n選自0、1、2、3、4，當(dāng)n大于1時，r1可以相同或不同；

9、環(huán)a選自5-10元芳基、5-10元含有1-3個選自n、s、o的雜原子的雜芳基；

10、x1選自n或者cra；

11、x2選自n或者crb；

12、x3選自n或者crc；

13、ra、rb、rc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基；

14、y選自-co、-ch2；

15、r2選自-nh2；

16、r3選自

17、r5、r6、r7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、羥基c1-6烷基、含有1-3個選自n、s、o的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基；

18、或者，r2、r3與它們所鍵合的碳原子共同形成飽和雜環(huán)或經(jīng)任選被一個或多個取代基取代的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)為含有1或者2個雜氮原子的五、六或七元雜環(huán)，所述取代基選自含有1至6個碳原子的烷基、鹵素；

19、r4選自c1-6烷基。

20、第二方面，本發(fā)明提供了如式(ⅰ-1)、(ⅰ-2)、(ⅰ-3)、(ⅰ-4)、(ⅱ-1)、(ⅱ-2)、(ⅱ-3)、(ⅱ-4)、(ш-1)、(ш-2)、(ш-3)、(ш-4)、(ш-5)所示的化合物、立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

21、

22、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、環(huán)a、n、y、ra、rb、rc、x1、x2、x3如上面所定義；

23、r8選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基，優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選為氟；

24、m選自0、1、2、3、4，當(dāng)n大于1時，r8可以相同或不同。

25、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中環(huán)a選自6-10元芳基、5-9元含有1-3個選自n的雜原子的雜芳基，進(jìn)一步為

26、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中r1選自氫、氨基、-co2h、鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羥基、氨酰基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、nhc(o)oc1-6烷基，進(jìn)一步為氫、鹵素、c1-6烷基、二氟甲基、nhc(o)oc1-6烷基，更進(jìn)一步為氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、nhc(o)o-甲基。

27、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中ra、rb、rc各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基，進(jìn)一步為氫、氟、氯、甲基。

28、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中r5、r6、r7各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基，進(jìn)一步為氫、氯、氟、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基，更進(jìn)一步為優(yōu)選為氫、氯、氟、甲基、環(huán)丙基。

29、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，任選地，r2、r3與它們所鍵合的碳原子共同形成任選被一個或多個取代基取代的含有1或者2個雜氮原子的五元雜環(huán)，所述取代基選自含有1至6個碳原子的烷基、鹵素，進(jìn)一步的所述五元雜環(huán)為含有1個雜氮原子的五元雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、甲基，更進(jìn)一步的所述五元雜環(huán)為含有1個雜氮原子的五元雜環(huán)，所述取代基選自氟。

30、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中r4選自甲基。

31、第三方面，本發(fā)明提供了如下所述化合物，包括但不限于以下結(jié)構(gòu)：

32、

33、

34、第四方面，本發(fā)明提供了上述任意一項所述的化合物、立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制連接蛋白相關(guān)激酶1活性介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。

35、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述疾病或病癥選自神經(jīng)性疼痛。

36、進(jìn)一步所述疾病或病癥選自糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。

37、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該類化合物是高效的aak1抑制劑，具有極強(qiáng)的aak1抑制活性，可以用于制備預(yù)防和/或治療aak1抑制有關(guān)的適應(yīng)癥，包括阿爾茨海默病、雙相型精神障礙、金森病、精神分裂癥、糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、纖維肌痛或周邊神經(jīng)病等，同時我們還意外的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有出乎意料的腦穿透性和鎮(zhèn)痛活性。本發(fā)明基于以上發(fā)現(xiàn)而得以完成。

38、發(fā)明詳述

39、下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進(jìn)一步的描述。

40、本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。下面是本發(fā)明所用多種術(shù)語的定義，這些定義適用于本技術(shù)整個說明書中所用的術(shù)語，除非在具體情況中另作說明。

41、根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，那么本發(fā)明包括全部互變異構(gòu)形式。

42、本發(fā)明的化合物具有不對稱中心，本發(fā)明中含有不對稱取代原子的化合物可以被分離成光學(xué)活性或消旋形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何制備光學(xué)活性形式，比如通過消旋體拆分或者由光學(xué)活性的起始原料合成。除非特別說明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，本發(fā)明包括所有手性、非對映異構(gòu)體和消旋體。制備本發(fā)明化合物的方法及其中間體屬于本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體也屬于是本發(fā)明的一部分。

43、單數(shù)形式“一個”，“一種”和“該”涵蓋復(fù)數(shù)指代，除非上下文另外明確指出。

44、如本文所用，術(shù)語“可選的”或“可選地”意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的情況以及其中事件或情況不發(fā)生的情況。例如，“可選地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代的事件或情況。

45、術(shù)語“取代的”是指具有置換主鏈的一個或多個碳上的氫的取代基的部分。應(yīng)理解，“取代”或“由...取代”包括隱含的條件，即這樣的取代與被取代的原子和取代基的允許化合價一致，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如其不會自發(fā)地經(jīng)歷例如通過重排、環(huán)化、消除等的轉(zhuǎn)化。如本文所用，術(shù)語“取代的”預(yù)期包括有機(jī)化合物的所有可允許的取代基。在廣義方面，可允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族取代基。對于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，允許的取代基可以是一個或多個并且相同或不同。為了本發(fā)明的目的，雜原子例如氮可以具有氫取代基和/或本文所述的有機(jī)化合物的任何可允許的取代基，其滿足雜原子的化合價。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氨基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，如果合適，取代基自身可以被取代。

46、術(shù)語“雜芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元單環(huán)基團(tuán)、9元或10元二環(huán)基團(tuán)、以及11元至14元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個選自o、s和n的雜原子。含有雜原子的雜芳基的每個環(huán)可以含有一個或兩個氧或硫原子和/或一至四個氮原子，條件是每個環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個或更少，并且每個環(huán)具有至少一個碳原子。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。作為二環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包括至少一個完全芳香族環(huán)，但是其他一個或多個稠環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的。雜芳基可以被附接在任何環(huán)的任何可用氮或碳原子上。在化合價允許的情況下，如果所述另一環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)，則其另外任選地被＝o(氧代)取代。雜芳基的實例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、1h-四唑基、惡二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9h-咔唑基、α-咔啉、中氮茚基、苯并異噻唑基、苯并惡唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并惡二唑基、苯并三唑基。

47、如本文所述的，術(shù)語“鹵素”、“鹵代”等表示氟、氯、溴或碘，特別是表示氟、氯、溴，特別優(yōu)選氟、氯。

48、cx-y基團(tuán)的表達(dá)是指包含x至y個碳原子的基團(tuán)，比如“c1-6烷基”指包含1-6個碳原子的烷基。

49、如本文所述的，術(shù)語“烷基”是指具有指定數(shù)目碳原子數(shù)的烷基，其為直鏈或支鏈的烷基，并且其可包括其子基團(tuán)，例如提及“c1-c6烷基”時，其還可以包括c1-c4烷基、c1-c3烷基、c2-c6烷基、c2-c4烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及具體基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

50、“鹵代c1-6烷基”是指含有1-6個碳原子的烷基，其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘)取代，鹵素取代基數(shù)目的上限等于烷基中可被取代的氫的數(shù)目的總和。沒有特別的限制，鹵素取代基的數(shù)目是1至該上限之間的任何整數(shù)，優(yōu)選1-5個鹵素取代基、1-3個鹵素取代基、1-2個鹵素取代基或1個鹵素取代基；當(dāng)鹵素取代基的數(shù)目大于1時，它們可以被相同或不同的鹵素取代：包括但不限于-cf3，-ch2cl，-ch2cf3，-ccl2，cf3等。

51、“羥基烷基”是指被羥基取代的烷基，烷基定義如上。

52、術(shù)語“烷氧基”屬于慣用表達(dá)，是指通過一個氧原子連接到分子的其余部分的烷基基團(tuán)，是指包含氧原子的烷基，這類基團(tuán)的實例包括甲氧基、乙氧基或丙氧基等。

53、“鹵代烷氧基”是指-o-鹵代烷基，當(dāng)沒有特別限制時，它是-o-鹵代c1-8烷基，優(yōu)選-o-鹵代c1-6烷基，更優(yōu)選-o-鹵代的c1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選-o-鹵代的c1-2烷基；鹵素取代基數(shù)目的上限等于可被取代基團(tuán)取代的氫數(shù)目的總和，在該限制下沒有特別考慮，鹵素取代基的數(shù)目是1至該上限之間的任何整數(shù)，優(yōu)選1-5個鹵素取代、1-3個鹵素取代、1-2個鹵素取代和1個鹵素取代基；當(dāng)鹵素取代基的數(shù)目大于1時，可以被相同或不同的鹵素取代；非限制性實例包括單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基等。

54、“環(huán)烷基”是指取代或未取代的、飽和或部分不飽和的非芳香烴環(huán)，其可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，并且雙環(huán)或多環(huán)可以是平行環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)，當(dāng)沒有特別說明時，通常具有3至20個碳原子；當(dāng)它是單環(huán)環(huán)烷基時，它優(yōu)選具有3-15個碳原子，優(yōu)選3-10個碳原子，更優(yōu)選3-8個碳原子，更優(yōu)選3-6個碳原子，進(jìn)一步優(yōu)選3-4個碳原子；當(dāng)雙環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基時，優(yōu)選4-12個碳原子，優(yōu)選4-11個碳原子，更優(yōu)選5-11個碳原子，更優(yōu)選6-11個碳原子，進(jìn)一步優(yōu)選6-10個碳原子；非限制性例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、

55、“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵(c＝c)的直鏈烴基或支鏈烴基。除非另有說明，它主要含有2至18個(例如2至8個，進(jìn)一步例如2至6個，進(jìn)一步例如2至4個)碳原子，包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、2-己烯基；烯基可以任選被任何基團(tuán)進(jìn)一步取代。

56、“雜環(huán)烷基”是指含有至少一個雜原子的取代或未取代的飽和或部分不飽和的非芳香環(huán)。除非另有說明，雜環(huán)烷基是3-20元環(huán)，當(dāng)它是單環(huán)雜環(huán)烷基時，它優(yōu)選是3-15元，優(yōu)選3-10元，更優(yōu)選3-8元，進(jìn)一步優(yōu)選3-6元；當(dāng)它是雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)烷基時，它優(yōu)選是4?-12元，優(yōu)選4-11元，更優(yōu)選5-11元，更優(yōu)選6-11元，進(jìn)一步優(yōu)選6-10元；雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)。環(huán)可以是橋環(huán)、平行環(huán)和螺環(huán)，其中的雜原子選自n、s、o、p、si雜原子及其氧化態(tài)；當(dāng)雜環(huán)烷基是雙環(huán)或多環(huán)時，至少一個環(huán)包含至少一個雜原子，其可以是由含雜原子的環(huán)和無雜原子的環(huán)形成的雙環(huán)或多環(huán)；當(dāng)與其他基團(tuán)連接時，可以是雜原子或碳原子作為連接點；非限制性實例包括氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、氮雜環(huán)戊烯基、氮雜環(huán)己基烯基、氧雜環(huán)戊烯基、氧雜環(huán)戊烯基等。

57、“氘”是指氫(h)的同位素氘。

58、如本文所用，術(shù)語“氰基”是指其中碳原子與氮原子三鍵合的基團(tuán)。

59、如本文所用，單獨或與其它術(shù)語組合的術(shù)語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”意指-oh。

60、“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物保持了游離酸或游離堿的生物有效性和特征，并且游離酸與無毒的無機(jī)堿或有機(jī)堿混合，游離堿與無毒的無機(jī)堿或有機(jī)堿混合。無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)生成的無毒鹽。

61、“立體異構(gòu)體”是指一個分子中原子在空間的不同排列所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

62、術(shù)語“疾病”是指所述受試者的一種身體狀態(tài)，該身體狀態(tài)與本發(fā)明所述疾病有關(guān)。例如，本發(fā)明所述阿爾茨海默病、雙相型精神障礙、金森病、精神分裂癥、糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、纖維肌痛或周邊神經(jīng)病相關(guān)疾病。

63、“載體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，并能改變藥物進(jìn)入人體的方式和在體內(nèi)的分布、控制藥物的釋放速度并將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實施例包括脂質(zhì)體、納米粒等。

64、本發(fā)明中的化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、靜脈滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

65、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

66、為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

67、本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。

68、有益技術(shù)效果

69、本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中的化合物具有出乎意料的良好的akk1抑制活性，ic50或ec50相當(dāng)于或小于陽性對照藥即bms-986176/lx-9211。本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)的akk1抑制劑化合物，該類化合物在預(yù)防和/或治療akk1抑制有關(guān)的適應(yīng)癥比如阿爾茨海默病、雙相型精神障礙、金森病、精神分裂癥、糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、纖維肌痛或周邊神經(jīng)病等具有良好的應(yīng)用前景。