本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及抗癌小分子。

背景技術(shù)：

1、鉑類藥物開(kāi)發(fā)于20世紀(jì)60年代，自1978年第一代鉑類抗腫瘤藥物--順鉑在美國(guó)上市至今，鉑類藥物研究開(kāi)發(fā)經(jīng)歷了近40年的發(fā)展歷程[1]。鉑類藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制和廣泛的抗癌譜，已成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，作為基本藥物被廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤等常見(jiàn)惡性腫瘤的治療。

2、目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第三代抗腫瘤藥物奧沙利鉑是唯一明顯對(duì)結(jié)腸癌治療有效，并且它在體內(nèi)外均有廣譜的抗腫瘤活性。與第一、第二代的鉑類化療藥相比，奧沙利鉑的不良反應(yīng)更少、更輕。但是存在神經(jīng)毒性等副作用和耐藥等問(wèn)題，因此發(fā)展新型鉑類藥物具有突出的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3、[1]kelland,l.the?resurgence?of?platinum-based?cancer?chemotherapy.natrev?cancer.,2007,7,573-584.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有鉑類抗癌藥物合成難度大，藥效有待提高的問(wèn)題，本發(fā)明第一目的在于，提供一種二價(jià)鉑類抗癌活性成分，旨在提供一種利于合成且具有優(yōu)異抗癌活性的藥效活性成分。

2、本發(fā)明第二目的在于，提供一種二價(jià)鉑類抗癌活性成分的制備方法及其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

3、本發(fā)明第三目的在于，提供一種包含所述二價(jià)鉑類抗癌活性成分的抗癌藥物組合物。

4、本發(fā)明第四目的在于，提供所述的抗癌藥物組合物在制備經(jīng)靜脈注射給藥的抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

5、一種二價(jià)鉑類抗癌活性成分，為具有式1結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的結(jié)晶、溶劑化物及鹽；

6、

7、式1中，ra、rb獨(dú)自為h、c1～c10的烷基，或者ra、rb通過(guò)飽和和/或不飽和碳鏈連接；

8、r1為吸電子基團(tuán)或者為c3～c10的供電子基團(tuán)a；所述的r2為h、吸電子基團(tuán)、c1～c10的供電子基團(tuán)b；

9、所述的吸電子基團(tuán)為鹵素、三氟甲基、磺酰基、磺酸基、酯基、氰基或氨酰基；

10、所述的供電子基團(tuán)a、供電子基團(tuán)b獨(dú)自為烷基、烷氧基、巰基、硅烷基或氨基，所述的烷基、烷氧基的碳鏈上允許帶有取代基，所述的取代基為烷氧基、氰基、三氟甲基、環(huán)烷基。

11、本發(fā)明提供了一種全新的二價(jià)鉑類抗癌活性成分，其易于合成，不僅如此，優(yōu)選化合物還能夠表現(xiàn)出優(yōu)異的癌細(xì)胞毒殺作用。

12、本發(fā)明所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分，所述的ra、rb通過(guò)飽和和/或不飽和碳鏈連接形成式1-a結(jié)構(gòu)的化合物；

13、

14、所述的式1-a中，rc～rd獨(dú)自為h、c1～c3的烷基，或者相鄰取代基環(huán)合成環(huán)，所述的環(huán)為飽和烷烴環(huán)、飽和雜環(huán)、部分不飽和烷烴環(huán)、部分不飽和雜環(huán)、芳香環(huán)(如苯環(huán)、萘環(huán)等)或芳雜環(huán)(如呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、苯環(huán)和五元雜環(huán)或六元雜環(huán)并合的環(huán))，所述的環(huán)上允許帶有取代基。所述的取代基同式1中的取代基的描述。

15、優(yōu)選地，所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分為式1-b結(jié)構(gòu)化合物；

16、

17、本發(fā)明中，優(yōu)選的式1-b結(jié)構(gòu)中的剛性聯(lián)苯結(jié)構(gòu)、環(huán)己二胺、二價(jià)pt的共配位及其r1、r2取代基團(tuán)的聯(lián)合控制協(xié)同改善藥效分子的抗癌活性的關(guān)鍵。本發(fā)明研究還發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步對(duì)式1-b中的取代基的類型進(jìn)行優(yōu)選控制，有助于進(jìn)一步協(xié)同改善分子內(nèi)的協(xié)同作用，有助于進(jìn)一步協(xié)同改善抗癌活性。

18、本發(fā)明中，所述的吸電子基團(tuán)中，所述的磺?；鐬閞-so2-，所述的酯基例如為ro-co-。所述的氨?；鐬閞nhco-。本發(fā)明中，所述的r可以為c1～c6的烷基。

19、本發(fā)明中，所述的供電子基團(tuán)a和供電子基團(tuán)b的基團(tuán)類型相同，區(qū)別在于，供電子基團(tuán)a要求基團(tuán)的碳數(shù)在3～10之間，供電子基團(tuán)b的碳數(shù)為1～10之間。

20、例如，所述的供電子基團(tuán)a可以為在c1～c4的烷基碳鏈或者烷氧基碳鏈上帶有取代基，且總碳數(shù)達(dá)到3～10的取代基。所述的供電子基團(tuán)b可以為c1～c6的烷基、烷氧基或者為供電子基團(tuán)a。優(yōu)選地，所述的供電子基團(tuán)a為c5～c9的聚醚基(如ch3[och2ch2]no-，所述的n為2～4)、氰基取代的c3～c4烷基、環(huán)丁基取代的c1～c3的烷基。所述的供電子基團(tuán)b可以為c1～c3的烷基、c1～c3的烷氧基或供電子取代基a。

21、優(yōu)選地，所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分為具有式1-c的化合物：

22、

23、式1-c中，所述的r1、r2中，至少一個(gè)取代基為鹵素、三氟甲基或r-so2-、帶有取代基的c1～c4的烷氧基；所述的r為c1～c6的烷基，所述的取代基為c3～c5的環(huán)烷基、氰基或烷氧基(優(yōu)選為聚醚基)；剩余的取代基為h或c1～c3的烷基；

24、優(yōu)選地，所述的鹵素為f、cl、br或i。

25、進(jìn)一步優(yōu)選，所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分包括以下結(jié)構(gòu)式化合物中的至少一種；

26、(式1-c-1，也稱為化合物139)；

27、(式1-c-2，也稱為化合物151)

28、(式1-c-3，也稱為化合物70)

29、(式1-c-4，也稱為化合物143)

30、(式1-c-5，也稱為化合物167)

31、(式1-c-6，也稱為化合物146)

32、(式1-c-7，也稱為化合物155)

33、

34、式1-a-1(也稱為化合物181)。

35、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的式1-c特別是式1-c-1～式1-c-7的分子具有更優(yōu)的抗癌活性，例如，所述的式1-c-1～式1-c-3具有優(yōu)異的抗結(jié)腸癌活性，式1-c-4～式1-c-7、式1-a-1意外地具有優(yōu)異的抗肺癌活性。

36、本發(fā)明還提供了所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分，將式2和式3化合物進(jìn)行配位反應(yīng)制得；

37、

38、(優(yōu)選可以為進(jìn)一步可以為)

39、所述的式2中的r1、r2同式1，所述的m為na或k或h，式3中的ra、rb同式1。

40、本發(fā)明中，配位反應(yīng)的溶劑為含水溶劑；

41、優(yōu)選地，式2和式3的摩爾比為1:0.95～1.1；

42、所述的配位反應(yīng)體系中還添加有ag離子源，進(jìn)一步可以為硝酸銀、高氯酸銀、氟化銀、雷酸銀、硫酸銀、碳酸氫銀、鉻酸銀中至少一種。

43、優(yōu)選地，所述的ag離子源與式2的摩爾比為0.1～0.2:1；

44、優(yōu)選地，配位反應(yīng)的溫度為20～70℃；

45、配位反應(yīng)的時(shí)間可根據(jù)現(xiàn)有反應(yīng)監(jiān)控手段控制。

46、所述的式2中，m為na或k的原料可以通過(guò)式2-a(式2中，m＝h的化合物)和含有m的堿進(jìn)行反應(yīng)制得。所述的堿例如為碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、碳酸鈉中至少一種。

47、所述的式3可以通過(guò)環(huán)己二胺和氯亞鉑酸鉀、碘化物反應(yīng)制備。所述的碘化物例如為碘化鈉、碘化鉀、碘化鎘、碘化銀、碘酸、碘化汞中至少一種。

48、本發(fā)明還提供了一種所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

49、本發(fā)明提供了一種全新的二價(jià)鉑類抗癌活性成分，且其具有優(yōu)異的抗癌活性，不僅如此，其還利于合成制備。

50、本發(fā)明所述的應(yīng)用，所述的抗癌藥物為抗結(jié)腸癌、肺癌、肝癌中的至少一種癌癥的藥物；

51、優(yōu)選地，將式1-c-1、式1-c-2、式1-c-3中的至少一種化合物用于制備抗結(jié)腸癌的藥物；或者，將所述的式1-c-4、式1-c-5、式1-c-6、式1-c-7、式1-a-1中的至少一種化合物用于制備抗肺癌的藥物。本發(fā)明研究表明，式1-c-1、式1-c-2、式1-c-3意外地在抗結(jié)腸癌方面具有優(yōu)異的抗癌活性，且所述的式1-c-4、式1-c-5、式1-c-6、式1-c-7、式1-a-1意外地在抗肺癌方面具有優(yōu)異的抗癌活性。

52、本發(fā)明中，所述的抗結(jié)腸癌的藥物為抗ht-29結(jié)腸癌細(xì)胞的藥物；所述的抗肺癌的藥物為抗a549肺癌細(xì)胞的藥物；所述的抗肝癌的藥物為抗hep?g2肝癌細(xì)胞的藥物。

53、本發(fā)明還提供了一種抗癌藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分。

54、本發(fā)明所述的抗癌藥物組合物，其還包含藥學(xué)上可接受的輔料。

55、本發(fā)明所述的抗癌藥物組合物，其具有藥學(xué)上可接受的劑型，例如，其可以為口服制劑、注射制劑等，優(yōu)選為注射制劑。

56、優(yōu)選地，所述的注射制劑為經(jīng)靜脈和/或腹腔注射給藥的注射制劑。

57、優(yōu)選地，所述的注射制劑為可供注射的粉針劑或注射溶液制劑；

58、優(yōu)選地，所述的注射制劑中包含助劑；所述的助劑優(yōu)選包括環(huán)糊精，進(jìn)一步優(yōu)選為hp-β-cd、sbe-β-cd中的至少一種。研究表明，采用所述的助劑，有助于進(jìn)一步從制劑層面充分釋放所述的活性成分的活性，特別是優(yōu)選的sbe-β-cd成分，其可以和本發(fā)明的活性成分獲得更優(yōu)的適配效果。

59、優(yōu)選地，所述的注射制劑中，助劑的含量為1～40wt.％；進(jìn)一步可以為10～25wt.％。

60、本發(fā)明中，包含所述的活性成分和助劑的固體粉料可作為注射粉針劑。

61、優(yōu)選地，所述的注射溶液制劑中溶劑包括水溶性有機(jī)溶劑、水、pbs緩沖液中的至少一種；所述的水溶性有機(jī)溶劑包括dmf、dmso、peg中的至少一種；

62、優(yōu)選地，所述的注射溶液制劑中，所述的助劑的含量為1～40wt％，優(yōu)選為10～30wt％；

63、優(yōu)選地，所述的溶劑包括dmf和pbs緩沖液；優(yōu)選地，二者的體積比為1:5～15，進(jìn)一步可以為1:8～11；

64、優(yōu)選地，所述的注射制劑中，所述的二價(jià)鉑類抗癌活性成分為式1-c-1、式1-c-2中的至少一種，優(yōu)選包含式1-c-1。

65、本發(fā)明中，所述的注射制劑中，除了包含所述的助劑以及溶劑外，也可根據(jù)需要添加其他穩(wěn)定劑等允許添加的輔料。

66、本發(fā)明還提供了所述的抗癌藥物組合物在制備經(jīng)靜脈注射給藥的抗腫瘤藥物的應(yīng)用，所述的抗腫瘤藥物為抗結(jié)腸癌藥物。

67、本發(fā)明通過(guò)研究表明，本發(fā)明所述的式1結(jié)構(gòu)的活性成分經(jīng)注射特別是靜脈注射，可以意外地進(jìn)一步發(fā)揮式1結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，可進(jìn)一步改善抗腫瘤活性。

68、有益效果：

69、本發(fā)明提供了一種全新的化合物，且所述的化合物具有優(yōu)異的抗癌方式；另外，優(yōu)選的化合物還具有優(yōu)異的抗癌活性優(yōu)勢(shì)和/或合成優(yōu)勢(shì)。