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色胺組合物和方法與流程

文檔序號(hào):39384661發(fā)布日期:2024-09-13 11:46閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物,

2.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8和r9中的至少一者包含氘。

3.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2、r4、r5、r6和r7是氫。

4.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2、r4、r5、r6和r7中的至少一者是氘。

5.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8和r9是-ch3。

6.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8和r9獨(dú)立地選自由以下組成的組:-cdh2、-cd2h和-cd3。

7.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8和r9是-cd3。

8.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述式(i)化合物選自由以下組成的組:

9.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述式(i)化合物是

10.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是結(jié)晶的,如通過x射線粉末衍射(xrpd)確定的。

11.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其具有約10mg/ml至約400mg/ml的水溶性。

12.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其具有約100℃至約210℃的熔融起始溫度,如通過差示掃描量熱法(dsc)確定的。

13.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其具有約110j·g-1至約180j·g-1的融合焓,如通過差示掃描量熱法(dsc)確定的。

14.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其在暴露于>95%rh的相對(duì)濕度(rh)時(shí)具有小于1%w/w的重量增加,如通過動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(dvs)確定的。

15.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是所述式(i)化合物與有機(jī)酸的加成鹽。

16.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是所述式(i)化合物的富馬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽或琥珀酸鹽。

17.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是所述式(i)化合物的富馬酸鹽。

18.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是所述式(i)化合物的苯甲酸鹽。

19.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是所述式(i)化合物的水楊酸鹽。

20.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是所述式(i)化合物的琥珀酸鹽。

21.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8a)的富馬酸鹽。

22.如權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其呈結(jié)晶固體形式,其特征在于在選自以下的衍射角(2θ±0.2°)處含有至少三個(gè)特征峰的x射線粉末衍射圖:7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°,如通過xrpd使用cukα輻射源確定的。

23.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8b)的苯甲酸鹽。

24.如權(quán)利要求23所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其呈結(jié)晶固體形式,其特征在于在選自以下的衍射角(2θ±0.2°)處含有至少三個(gè)特征峰的x射線粉末衍射圖:9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°、32.3°、35.1°和36.1°,如通過xrpd使用cukα輻射源確定的。

25.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8c)的水楊酸鹽。

26.如權(quán)利要求25所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其呈結(jié)晶固體形式,其特征在于在選自以下的衍射角(2θ±0.2°)處含有至少三個(gè)特征峰的x射線粉末衍射圖:9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°,如通過xrpd使用cukα輻射源確定的。

27.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽,其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8d)的琥珀酸鹽。

28.一種藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的媒劑。

29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其中具有氘的所述式(i)化合物中的任何位置在氘位點(diǎn)處具有至少50原子%的最小氘并入。

30.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其適于經(jīng)由吸入施用。

31.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其適于口服施用。

32.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其適于靜脈內(nèi)施用。

33.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其適于皮下施用。

34.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其適于肌內(nèi)施用。

35.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物,其適于經(jīng)鼻施用。

36.一種液體劑型,其通過在藥學(xué)上可接受的液體介質(zhì)中將如權(quán)利要求28所述的藥物組合物復(fù)原成固體劑型來制備。

37.一種將如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽遞送至有需要的患者的方法,其包括:

38.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)由肺吸收被遞送至所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

39.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述載體是空氣、氧氣或氦氣和氧氣的混合物。

40.如權(quán)利要求39所述的方法,其中所述載體是氦氣和氧氣的混合物。

41.如權(quán)利要求40所述的方法,其中所述氦氣和所述氧氣的混合物被加熱至約50℃至約60℃。

42.如權(quán)利要求40所述的方法,其中所述氦氣以約50體積%至90體積%存在于所述氦氣和所述氧氣的混合物中,并且所述氧氣以約50體積%至10體積%存在于所述氦氣和所述氧氣的混合物中。

43.如權(quán)利要求37所述的方法,其還包括在施用包含所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述載體的所述氣霧劑之前施用預(yù)處理吸入療法。

44.如權(quán)利要求43所述的方法,其中所述預(yù)處理吸入療法包括經(jīng)由吸入向所述患者施用加熱至約90℃至約120℃的氦氣和氧氣的混合物。

45.如權(quán)利要求44所述的方法,其包括(i)經(jīng)由吸入向所述患者施用加熱至約90℃至約120℃的所述氦氣和所述氧氣的混合物,和(ii)經(jīng)由吸入向所述患者施用包含加熱至約50℃至約60℃的氦氣和氧氣的混合物中的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的氣霧劑。

46.如權(quán)利要求45所述的方法,其還包括將步驟(i)和(ii)重復(fù)1次至5次。

47.如權(quán)利要求37所述的方法,其中將所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽遞送至所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而提供與口服遞送相比至少25%的藥物生物利用度改善、與口服遞送相比至少25%的cmax增加、與口服遞送相比至少50%的tmax減少或它們的組合。

48.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述氣霧劑是霧。

49.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述氣霧劑通過霧化所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽來制備。

50.如權(quán)利要求49所述的方法,其中所述霧化用選自由噴射噴霧器、超聲波噴霧器、呼吸致動(dòng)的噴霧器和振動(dòng)網(wǎng)狀噴霧器組成的組的裝置進(jìn)行。

51.如權(quán)利要求49所述的方法,其中所述霧化使用包含一氧化二氮的驅(qū)動(dòng)氣體進(jìn)行,以夾帶霧化形式的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

52.如權(quán)利要求51所述的方法,其中相對(duì)于所述驅(qū)動(dòng)氣體的總體積,所述一氧化二氮以15體積%至25體積%的濃度存在于所述驅(qū)動(dòng)氣體中。

53.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述氣霧劑施用20分鐘至60分鐘。

54.一種治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥和/或心理病癥的患者的方法,其包括:

55.如權(quán)利要求54所述的方法,其中所述cns病癥和/或心理病癥是選自由以下組成的組的至少一種:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、重度抑郁障礙(mdd)、難治性抑郁癥(trd)、自殺意念、自殺行為、憂郁癥、非典型抑郁癥、心境惡劣、非自殺式自傷障礙(nssid)、雙相障礙和相關(guān)障礙、強(qiáng)迫癥(ocd)、廣泛性焦慮癥(gad)、急性致幻危機(jī)、社交焦慮障礙、酒精使用障礙、阿片類物質(zhì)使用障礙、安非他命使用障礙、尼古丁使用障礙、可卡因使用障礙、阿爾茨海默病、叢集性頭痛和偏頭痛、注意力缺陷多動(dòng)障礙(adhd)、疼痛、失語癥、童年發(fā)生的言語流暢障礙、嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知障礙、輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙、慢性疲勞綜合征、萊姆病、賭博障礙、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、暴食障礙、戀童障礙、暴露障礙、窺陰障礙、戀物障礙、性虐待癥和性受虐障礙、易裝障礙、性功能障礙和肥胖癥。

56.如權(quán)利要求54所述的方法,其中所述cns病癥和/或心理病癥是酒精使用障礙。

57.如權(quán)利要求54所述的方法,其中所述cns病癥和/或心理病癥是廣泛性焦慮癥(gad)。

58.如權(quán)利要求54所述的方法,其中所述cns病癥和/或心理病癥是社交焦慮障礙。

59.如權(quán)利要求54所述的方法,其中所述cns病癥和/或心理病癥是難治性抑郁癥(trd)。

60.一種藥物組合物,其包含:

61.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物,其中所述活性鹽混合物包含(i)基于所述活性鹽混合物的總重量,60重量%至98重量%的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的所述藥學(xué)上可接受的鹽,和(ii)基于所述活性鹽混合物的總重量,合計(jì)2重量%至40重量%的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

62.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物,其中所述活性鹽混合物包含(i)基于所述活性鹽混合物的總重量,90重量%至98重量%的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的所述藥學(xué)上可接受的鹽,和(ii)基于所述活性鹽混合物的總重量,合計(jì)2重量%至10重量%的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

63.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物,其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8a)的富馬酸鹽,和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10a)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11a)中的一者或多者的富馬酸鹽。

64.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物,其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8b)的苯甲酸鹽,和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10b)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11b)中的一者或多者的苯甲酸鹽。

65.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物,其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8c)的水楊酸鹽,和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10c)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11c)中的一者或多者的水楊酸鹽。

66.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物,其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8d)的琥珀酸鹽,和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10d)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11d)中的一者或多者的琥珀酸鹽。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了色胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、此類鹽形式在治療與血清素5?HT2受體相關(guān)的疾病中的用途、含有所述鹽形式的藥物組合物(如適于吸入施用的那些藥物組合物)、遞送所述藥學(xué)上可接受的鹽形式的方法(例如,經(jīng)由吸入)以及用所述鹽形式治療與血清素5?HT2受體相關(guān)的疾病或病癥(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥或心理病癥)的方法。

技術(shù)研發(fā)人員:K·L·艾弗里,J·H·黃,A·尼沃羅日金,P·M·帕瑟雷,M·I·舒庫爾
受保護(hù)的技術(shù)使用者:賽本愛爾蘭有限公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2024/9/12
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