本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及用作cdk2激酶抑制劑的一類三環(huán)類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，涉及包含這樣的化合物和鹽的藥物組合物，和涉及其用途，及其在調(diào)節(jié)cdk2激酶活性或預(yù)防和/或治療cdk2相關(guān)疾病方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和增殖中執(zhí)行基本功能的重要細(xì)胞酶。

2、cdks和調(diào)控亞基(細(xì)胞周期蛋白(cyclins))的異二聚，使其完全激活并調(diào)節(jié)包括細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞分裂在內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞過程。不受控制的增殖是癌細(xì)胞的特征。cdk活性的異常調(diào)控與細(xì)胞周期的異常調(diào)控相關(guān)，并且在幾乎所有形式的人類癌癥中都能檢測到。

3、cdk2在g1/s過渡和s期進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。cdk2與細(xì)胞周期蛋白e(ccne)復(fù)合物磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤口袋蛋白家族成員(p107,p130,prb)，釋放e2f轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)gl期向s期轉(zhuǎn)變。進(jìn)而激活cdk2/cyclin?a，使內(nèi)源性底物磷酸化，從而允許dna合成、復(fù)制和中心體復(fù)制。據(jù)報(bào)道，cdk2通路主要通過ccne1的擴(kuò)增和/或過表達(dá)以及cdk2內(nèi)源性抑制劑(如p27)的突變失活來影響腫瘤的發(fā)生。

4、ccne1拷貝數(shù)增加和過表達(dá)已在卵巢、胃、子宮內(nèi)膜、乳腺和其他腫瘤中被證實(shí)，并與這些腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。據(jù)報(bào)道，ccne1的擴(kuò)增和/或過表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致her2+乳腺癌中的曲妥珠單抗耐藥和雌激素受體陽性乳腺癌中cdk4/6抑制劑的耐藥。靶向cdk2的抑制劑已經(jīng)被證明可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤的增殖。

5、然而，由于cdks家族激酶結(jié)合atp的結(jié)構(gòu)域高度相似，目前還缺乏針對cdk2的選擇性抑制劑。多數(shù)小分子常能夠同時(shí)抑制多個(gè)cdk激酶亞型，乃至其他非cdk家族激酶。此類脫靶效應(yīng)在帶來強(qiáng)效的細(xì)胞殺傷或抑制的同時(shí)，也帶來較大的副作用。因此開發(fā)新的具有選擇性的cdk2激酶抑制劑具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種式(i)所示化合物及其制備方法和其在用于cdk2激酶抑制劑藥物方面的用途。

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種化合物，所述化合物為式(ⅰ)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥，

3、

4、其中：

5、環(huán)a為含1或2個(gè)選自n、o或s的雜原子的飽和或部分飽和的5-6元雜環(huán)烷基；

6、環(huán)b選自下組：c5-6芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元雜芳基；

7、各ra、rc、rd各自獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、羥基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基、c3-4環(huán)烷基；

8、為單鍵或雙鍵；

9、p、q、t、w各自獨(dú)立地選自下組：0、1、2、3、4；

10、s選自下組：1、2；

11、r1選自下組：-conr2r3、-coor2、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的7-10元雙環(huán)雜芳基，其中，所述3-6元雜環(huán)烷基、5-6元單環(huán)雜芳基、7-10元雙環(huán)雜芳基任選地被0、1、2、3、4、5或6個(gè)r4取代；

12、x1選自下組：ch2、o；或x1為不存在，使得形成四元環(huán)丁基

13、x2選自下組：o、-ch2o-、nh、-ch2nh-；

14、r2、r3各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12環(huán)烷基)、-l-(含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-12元雜環(huán)烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、氨基、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基、-s(o)2-c1-4烷基，

15、或者，r2和r3與其所連接的n一起形成含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，所述3-7元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

16、l為鍵或c1-6亞烷基，其中，所述c1-6亞烷基任選地被0、1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、羥基、鹵素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

17、各r4獨(dú)立地選自下組：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

18、r5、r6各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基；

19、各r7獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、c1-4烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基。

20、在另一優(yōu)選例中，選自下組：

21、

22、

23、

24、各ra1、rb1、rc1、rd1各自獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、羥基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基、c3-4環(huán)烷基；

25、n、m、r各自獨(dú)立地選自下組：0、1、2、3。

26、在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

27、

28、其中，環(huán)a、環(huán)b、r1、ra、rc、rd、p、q、t如權(quán)利要求1所定義。

29、在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

30、

31、

32、其中，環(huán)a、環(huán)b、ra、rc、rd、p、q、t如權(quán)利要求1所定義；

33、r2、r3各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12環(huán)烷基)、-l-(含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-12元雜環(huán)烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基，

34、或者，r2和r3與其所連接的n一起形成含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，所述3-7元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

35、l如權(quán)利要求1所定義；

36、環(huán)c選自下組：含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的7-10元雙環(huán)雜芳基，其中，所述3-6元雜環(huán)烷基、5-6元單環(huán)雜芳基、7-10元雙環(huán)雜芳基被0、1、2、3、4、5或6個(gè)r4取代；

37、各r4獨(dú)立地選自下組：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

38、r5、r6各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基。

39、在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

40、

41、其中，環(huán)a、環(huán)b、ra、rc、rd、p、q、t如權(quán)利要求1所定義；

42、r2、r3各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12環(huán)烷基)、-l-(含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-12元雜環(huán)烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基，

43、或者，r2和r3與其所連接的n一起形成含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，所述3-7元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

44、l如權(quán)利要求1所定義；

45、環(huán)c選自下組：含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的7-10元雙環(huán)雜芳基，其中，所述3-6元雜環(huán)烷基、5-6元單環(huán)雜芳基、7-10元雙環(huán)雜芳基被0、1、2、3、4、5或6個(gè)r4取代；

46、各r4獨(dú)立地選自下組：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

47、r5、r6各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基。

48、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為

49、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為

50、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為

51、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為

52、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為

53、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為

54、在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，優(yōu)選為在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

55、

56、其中，

57、r1選自下組：-conr2r3、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的7-10元雙環(huán)雜芳基，其中，所述3-6元雜環(huán)烷基、5-6元單環(huán)雜芳基、7-10元雙環(huán)雜芳基被0、1、2、3、4、5或6個(gè)r4取代；

58、r2、r3各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12環(huán)烷基)、-l-(含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-12元雜環(huán)烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基，

59、或者，r2和r3與其所連接的n一起形成含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，所述3-7元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

60、l如權(quán)利要求1所定義；

61、各r4獨(dú)立地選自下組：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

62、r5、r6各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基；

63、ra1選自下組：氫、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c3-4環(huán)烷基；

64、各rc1獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、羥基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基；

65、各rd1獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、氰基、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基；

66、m、r各自獨(dú)立地選自下組：0、1、2、3。

67、在另一優(yōu)選例中，ra1選自下組：c1-4烷基、氘代c1-4烷基。

68、在另一優(yōu)選例中，各rc1獨(dú)立地選自下組：氫、鹵素、羥基、＝o。

69、在另一優(yōu)選例中，各rd1獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基。

70、在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

71、

72、

73、其中，

74、r1選自下組：-conr2r3、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的7-10元雙環(huán)雜芳基，其中，所述3-6元雜環(huán)烷基、5-6元單環(huán)雜芳基、7-10元雙環(huán)雜芳基被0、1、2、3、4、5或6個(gè)r4取代；

75、r2、r3各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12環(huán)烷基)、-l-(含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-12元雜環(huán)烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基，

76、或者，r2和r3與其所連接的n一起形成含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，所述3-7元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

77、l如權(quán)利要求1所定義；

78、各r4獨(dú)立地選自下組：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

79、r5、r6各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基；

80、ra1選自下組：氫、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基；

81、各rc1獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、羥基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基；

82、各rd1獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、氰基、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基；

83、m、r各自獨(dú)立地選自下組：0、1、2、3。

84、在另一優(yōu)選例中，r1為-conr2r3。

85、在另一優(yōu)選例中，r1為含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基。

86、在另一優(yōu)選例中，r1為含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基。

87、在另一優(yōu)選例中，ra1選自下組：c1-4烷基、氘代c1-4烷基。

88、在另一優(yōu)選例中，ra1為-ch3。

89、在另一優(yōu)選例中，ra1為-cd3。

90、在另一優(yōu)選例中，rc1選自下組：氫、鹵素、羥基、＝o。

91、在另一優(yōu)選例中，rc1為氫。

92、在另一優(yōu)選例中，rc1為鹵素。

93、在另一優(yōu)選例中，rc1為f。

94、在另一優(yōu)選例中，rc1為＝o。

95、在另一優(yōu)選例中，rd1選自下組：氫、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基。

96、在另一優(yōu)選例中，rd1為氫。

97、在另一優(yōu)選例中，rd1為-ch3。

98、在另一優(yōu)選例中，rd1為-cf3。

99、在另一優(yōu)選例中，rd1為-chf2。

100、在另一優(yōu)選例中，m為0。

101、在另一優(yōu)選例中，m為1。

102、在另一優(yōu)選例中，m為2。

103、在另一優(yōu)選例中，r為0。

104、在另一優(yōu)選例中，r為1。

105、在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

106、

107、

108、其中，

109、r1選自下組：-conr2r3、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-6元雜環(huán)烷基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基、含1、2、3或4個(gè)選自n、o或s的雜原子的7-10元雙環(huán)雜芳基，其中，所述3-6元雜環(huán)烷基、5-6元單環(huán)雜芳基、7-10元雙環(huán)雜芳基被0、1、2、3、4、5或6個(gè)r4取代；

110、r2、r3各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12環(huán)烷基)、-l-(含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-12元雜環(huán)烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基，

111、或者，r2和r3與其所連接的n一起形成含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，所述3-7元雜環(huán)烷基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

112、l如權(quán)利要求1所定義；

113、各r4獨(dú)立地選自下組：氘、羥基、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6雜烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基任選地被0、1、2、3或4個(gè)選自下組的取代基取代：氘、＝o、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷基、鹵代c1-4烷氧基；

114、r5、r6各自獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、氘代c1-4烷基、鹵代c1-4烷基；

115、各rd1獨(dú)立地選自下組：氫、氘、鹵素、氰基、c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c1-4雜烷基、鹵代c1-4烷基、含1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的鹵代c1-4雜烷基、c1-4烷氧基、鹵代c1-4烷氧基；

116、r選自下組：0、1。

117、在另一優(yōu)選例中，結(jié)構(gòu)選自下組：

118、在另一優(yōu)選例中，各rd1獨(dú)立地選自下組：氫、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基。

119、在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自下組：

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、

129、

130、

131、

132、本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包含預(yù)防和/或治療有效量的一種或多種本發(fā)明第一方面所述化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。

133、本發(fā)明的第三方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述化合物的用途，用于制備藥物，所述藥物用于調(diào)節(jié)cdk活性或用于預(yù)防和/或治療cdk相關(guān)疾病。

134、在另一優(yōu)選例中，所述cdk為cdk2。

135、在另一優(yōu)選例中，所述cdk相關(guān)疾病為cdk2高表達(dá)的疾病。

136、在另一優(yōu)選例中，所述cdk相關(guān)疾病為cycline異常表達(dá)或擴(kuò)增而導(dǎo)致的疾病。

137、在另一優(yōu)選例中，所述cdk相關(guān)疾病為癌癥。

138、在另一優(yōu)選例中，所述癌癥為cycline異常表達(dá)或擴(kuò)增而導(dǎo)致的癌癥。

139、在另一優(yōu)選例中，所述癌癥選自下組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、腦瘤、食道癌、胃癌、肝癌(包括hcc)、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌(包括nsclc、sclc、鱗狀細(xì)胞癌或腺癌)、腎癌(包括rcc)、皮膚癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性髓細(xì)胞白血病(cml)、急性髓細(xì)胞白血病(aml)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細(xì)胞瘤、睪丸腫瘤、子宮癌、頭頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、白血病、甲狀腺癌、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、兒科腫瘤。

140、本發(fā)明的第四方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述化合物的用途，用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞周期蛋白相關(guān)疾病。

141、在另一優(yōu)選例中，所述細(xì)胞周期蛋白為細(xì)胞周期蛋白e。

142、在另一優(yōu)選例中，所述細(xì)胞周期蛋白e選自下組：細(xì)胞周期蛋白e1、細(xì)胞周期蛋白e2。

143、在另一優(yōu)選例中，所述細(xì)胞周期蛋白相關(guān)疾病為癌癥。

144、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。