本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種通式(i)所示的四環(huán)類化合物、其制備方法、含有該類化合物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為pi3kα抑制劑的用途和在制備用于治療和/或預(yù)防通過對pi3kα的抑制而改善的疾病或病癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide?3-kinase，pi3k)是pi3k/akt/mtor信號通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激酶，參與調(diào)控細胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等過程。pi3k異常激活與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，不同類型的pi3k發(fā)揮著不同的功能。pi3k有四種亞型，分別是α、β、γ和δ，其中pi3kα在多種組織和器官中均有表達，其在乳腺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌等多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程起到至關(guān)重要的作用(nat?rev?clin?oncol,15(5),273-291)。

2、pi3kα激酶是由p85和p110α兩個亞基構(gòu)成的異源二聚體。其中p110α具有激酶結(jié)構(gòu)域，可以催化pip2生成pip3，進而活化akt/mtor信號通路，促進細胞的代謝、增殖、遷移等過程；p85作為調(diào)節(jié)亞基，抑制p110α的激酶活性，當(dāng)細胞表面的絡(luò)氨酸激酶受體(rtk)如igf-1r、her2等被激活后，p85會與rtk胞內(nèi)磷酸化區(qū)域結(jié)合，從而解除對p110α激酶活性的抑制。除此之外，p110α也具有ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可以被激活的ras帶到膜表面，從而催化生成pip3，激活下游通路(nat?rev?drug?discov,20(10),741-769)。pi3kα對調(diào)節(jié)正常生理功能發(fā)揮重要作用，如pi3kα位于胰島素受體下游，參與胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運體上膜的調(diào)節(jié)，抑制pi3kα信號通路會造成血糖升高(cell,170,605-635)。在腫瘤組織中，p110α常會發(fā)生自激活突變，其中位于激酶結(jié)構(gòu)域的h1047位點和位于螺旋結(jié)構(gòu)域的e542、e545位點的突變最為頻繁，約占到所有突變的80％(science,304,554)。

3、阿培利西(alpelisib)是第一個獲批上市的pi3kα選擇性抑制劑，2019年被批準(zhǔn)與氟維斯群聯(lián)用，用于hr+/her2-且存在pi3kα突變的晚期、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。盡管在這些患者中阿培利西取得了不錯的療效，但由于其對野生型pi3kα的抑制，也會產(chǎn)成高血糖、皮疹及胃腸道毒副作用，限制了其應(yīng)用，在相關(guān)病患人群中存在重大未滿足的醫(yī)學(xué)需求。為了進一步減低pi3kα抑制劑潛在的副作用，最近幾年很多公司在積極開發(fā)第二代突變選擇性pi3kα抑制劑，比較有代表性的有rly-2608、loxo-783和stx-478等，這些藥物目前分別處于臨床一期和臨床前階段。

4、目前已公開的pi3kα相關(guān)的專利有wo2021202964a1、wo2022235574a1、wo2022235575a1和wo2022251482a1等。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽：

2、

3、其中：

4、環(huán)a選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

5、r選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基；

6、各個r1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羧基、氰基、硝基、氨基、羥基、氧代基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-nr0(ch2)xc(o)or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nr0c(o)or8、-c(o)nr7ar7b、-s(o)yr8、-s(o)ynr7ar7b和-nr0s(o)yr8；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；

7、各個r2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羧基、氰基、硝基、氨基、羥基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-nr0(ch2)xc(o)or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nr0c(o)or8、-c(o)nr7ar7b、-s(o)yr8、-s(o)ynr7ar7b和-nr0s(o)yr8；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；

8、y1為n或cr3a；

9、y2為n或cr3b；

10、y3為n或cr3c；

11、y4為n或cr3d；

12、r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羧基、氰基、硝基、氨基、羥基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-nr0(ch2)xc(o)or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nr0c(o)or8、-c(o)nr7ar7b、-s(o)yr8、-s(o)ynr7ar7b和-nr0s(o)yr8；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；

13、x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-s-、-c(o)-、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；

14、各個r4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烯基、炔基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr7ar7b和-s(o)yr8；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；

15、各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr7ar7b和-s(o)yr8；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；

16、或者，同一個碳原子上的兩個r4與相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述的環(huán)烷基或雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；或者不同碳原子上的兩個r4與各自相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述的環(huán)烷基或雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；或者r4a、r4與各自相連的原子一起形成雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基任選被一個或多個ra取代；

17、r5和r6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr7ar7b和-s(o)yr8；或者r5和r6一起形成＝o；

18、或者r5和r6與相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述環(huán)烷基或雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個ra取代；

19、ra選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、氧代基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr7ar7b和-s(o)yr8；

20、r0選自氫原子、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；

21、各個r7a和r7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自氧代基、鹵素、氰基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和環(huán)烷基中的一個或多個相同或不同的取代基所取代；或者r7a和r7b與相連的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自氧代基、鹵素、氰基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基和鹵代烷氧基中的一個或多個相同或不同的取代基所取代；

22、各個r8選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自氧代基、鹵素、氰基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和環(huán)烷基中的一個或多個相同或不同的取代基所取代；

23、m為0、1、2或3；

24、n為0、1、2、3、4或5；

25、x為0、1、2、3或4；且

26、y為0、1或2。

27、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中：

28、所述烷基為c1-6烷基；

29、所述鹵代烷基為c1-6鹵代烷基；

30、所述羥烷基為c1-6羥烷基；

31、所述烷氧基為c1-6烷氧基；

32、所述烷氧基烷基為c1-6烷氧基c1-6烷基；

33、所述鹵代烷氧基為c1-6鹵代烷氧基；

34、所述烯基為c2-6烯基；

35、所述炔基為c2-6炔基；

36、所述環(huán)烷基為3至12元環(huán)烷基；

37、所述雜環(huán)基為3至12元雜環(huán)基；

38、所述芳基為6至10元芳基；

39、所述雜芳基為5至10元雜芳基；

40、所述環(huán)烷基烷基為3至12元環(huán)烷基c1-6烷基；

41、所述雜環(huán)基烷基為3至12元雜環(huán)基c1-6烷基；

42、所述芳基烷基為6至10元芳基c1-6烷基；

43、所述雜芳基烷基為5至10元雜芳基c1-6烷基；

44、所述環(huán)烷基氧基為3至12元環(huán)烷基氧基；

45、所述雜環(huán)基氧基為3至12元雜環(huán)基氧基。

46、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r6選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，r6為氫原子。

47、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽：

48、

49、其中：

50、n1為0、1、2、3或4；

51、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(i)中所定義。

52、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

53、

54、其中：

55、r5選自鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr7ar7b和-s(o)yr8；

56、環(huán)a、r、r1、r2、r7a、r7b、r8、r0、x、y、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im)中所定義。

57、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基或5或6元雜芳基；在一些實施方案中，環(huán)a為苯基或6元雜芳基；在一些實施方案中，環(huán)a選自苯基、吡啶基和嘧啶基；在一些實施方案中，環(huán)a為苯基或吡啶基；在一些實施方案中，環(huán)a為6元雜芳基；在一些實施方案中，環(huán)a為苯基；在本公開一些實施方案中，環(huán)a為吡啶基；在一些實施方案中，環(huán)a為嘧啶基。

58、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、-c(o)nh2、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、-c(o)nh2和鹵素；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、鹵素和c1-6烷基；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地為羧基或鹵素；在一些實施方案中，r1為羧基；在一些實施方案中，r1為-c(o)nh2；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地為-c(o)nh2或鹵素。

59、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地為鹵素或c1-6烷基；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地為鹵素；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地為f或cl。

60、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為1或2；在一些實施方案中，n為1；在一些實施方案中，n為2。

61、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n1為0或1；在一些實施方案中，n1為0；在一些實施方案中，n1為1。

62、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、-c(o)nh2、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；和/或n為1或2；在一些實施方案中，各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；和/或n為1或2；在一些實施方案中，r1為羧基或鹵素；和/或n為1或2；在一些實施方案中，r1為-c(o)nh2或鹵素；和/或n為1或2；在一些實施方案中，r1為羧基；和/或n為1；在一些實施方案中，r1為-c(o)nh2；和/或n為1；。

63、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r1選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；和/或n1為0或1；在一些實施方案中，r1為鹵素或c1-6烷基；和/或n1為0或1；在一些實施方案中，r1為鹵素；和/或n1為0或1；在一些實施方案中，r1為鹵素；和/或n1為1；在一些實施方案中，r1為cl；和/或n1為1。

64、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為1。

65、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，各個r2相同或不同，且各自獨立地為c1-6烷基；在一些實施方案中，r2為甲基。

66、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r2選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；和/或m為1；在一些實施方案中，r2為c1-6烷基；和/或m為1；在一些實施方案中，r2為甲基；和/或m為1。

67、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，y1為ch；y2為ch；y3為ch；y4為ch；

68、在一些實施方案中，y1為n；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；r3b、r3c和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為n；y3為cr3c；y4為cr3d；r3a、r3c和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n；y4為cr3d；r3a、r3b和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為n；r3a、r3b和r3c如通式(i)中所定義；

69、在一些實施方案中，y1為n；y2為cr3b；y3為n；y4為cr3d；r3b和r3d如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為n；y3為cr3c；y4為n；r3a和r3c如通式(i)中所定義；

70、在一些實施方案中，y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；或者y1為n；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；或者y1為cr3a；y2為n；y3為cr3c；y4為cr3d；或者y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n；y4為cr3d；或者y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為n；或者y1為n；y2為cr3b；y3為n；y4為cr3d；或者y1為cr3a；y2為n；y3為cr3c；y4為n；r3a、r3b、r3c和r3d如通式(i)中所定義。

71、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽：

72、

73、其中：

74、r2a為氫原子或r2；

75、z1為n或crz1；

76、z2為n或crz2；

77、z3為n或crz3；

78、z4為n或crz4；

79、rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或r1；

80、r、r1、r2、r3a、r3b、r3c、r3d、r5、x1、x2和x3如通式(i)中所定義。

81、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)或通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

82、

83、其中：

84、r5選自鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(ch2)xor8、-(ch2)xnr7ar7b、-nr0c(o)r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr7ar7b和-s(o)yr8；

85、r、r2a、r3a、r3b、r3c、r3d、r7a、r7b、r8、r0、x、y、x1、x2、x3、z1、z2、z3和z4如通式(ii)中所定義。

86、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r2選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，r2為c1-6烷基；在一些實施方案中，r2為甲基。

87、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r2a選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，r2a選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，r2a為c1-6烷基；在一些實施方案中，r2a為甲基。

88、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素(優(yōu)選f或cl)；在一些實施方案中，r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、f、cl和三氟甲基；在一些實施方案中，r3a、r3b、r3c和r3d為氫原子。

89、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r5為c1-6烷基；在一些實施方案中，r5為甲基。

90、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為氫原子或c1-6烷基；在一些實施方案中，r為c1-6烷基；在一些實施方案中，r為甲基；在一些實施方案中，r為氫原子。

91、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，r1相同或不同，且各自獨立地為鹵素或c1-6烷基；在一些實施方案中，r1相同或不同，且各自獨立地為鹵素；在一些實施方案中，r1相同或不同，且各自獨立地為f或cl；在一些實施方案中，r1為cl。

92、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6烷基；在一些實施方案中，rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；在一些實施方案中，rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、f和cl；在一些實施方案中，rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或cl；在一些實施方案中，rz1、rz2、rz3和rz4均為氫原子。

93、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為n或crz1；z2為n或crz2；z3為n或crz3；z4為n或crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素(優(yōu)選為f或cl，更優(yōu)選cl)；在一些實施方案中，z1為crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，z1為crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；在一些實施方案中，z1為crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；在一些實施方案中，z1為crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、f和cl；在一些實施方案中，z1為ch；z2為ch；z3為ch；z4為ch；在一些實施方案中，z1選自n、ch和c-f，z2為ch或c-cl，z3為ch；z4為ch；在一些實施方案中，z1為n，z2為c-cl，z3為ch；z4為ch。

94、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，各個r4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；在一些實施方案中，r4為氫原子。

95、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c1-6烷基、-c(o)r8和-c(o)nr7ar7b；r7a、r7b和r8如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、甲基、-c(o)環(huán)丙基、-c(o)nh2和-c(o)nhch3；在一些實施方案中，各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、-c(o)環(huán)丙基和-c(o)nhch3；在一些實施方案中，各個r4a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；在一些實施方案中，r4a為氫原子；在一些實施方案中，r4a為c1-6烷基；在一些實施方案中，r4a為甲基；在一些實施方案中，r4a為氫原子或甲基。

96、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；r4a和r4如通式(i)中所定義；在一些實施方案中，x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c1-6烷基、-c(o)r8和-c(o)nr7ar7b；r7a和r7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；r8為c1-6烷基或3至6元環(huán)烷基；在一些實施方案中，x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；在一些實施方案中，x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；r4為氫原子；在一些實施方案中，x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nh-、-nch3-和-ch2-；在一些實施方案中，x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nh-和-ch2-；在一些實施方案中，x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nh-、-ch2-、

97、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中選自在一些實施方案中，選自在一些實施方案中，選自在一些實施方案中，為在一些實施方案中，選自在一些實施方案中，為

98、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中為z1、z2、z3和z4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，為z1、z2、z3和z4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，為z1為n或crz1；rz1、rz2、rz3和rz4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，為rz2為鹵素；在一些實施方案中，為

99、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中為z1、z2、z3和z4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，為z1為n或crz1；rz1、rz2、rz3和rz4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，為rz2為鹵素；在一些實施例方案中，為

100、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中為z1為n或crz1；rz1、rz2、rz3和rz4如通式(ii)中所定義；在一些實施方案中，為rz2為鹵素(優(yōu)選為cl)；在一些實施例方案中，為

101、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r7a和r7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；在一些實施方案中，r7a和r7b為氫原子；在一些實施方案中，r7a為氫原子，r7b為c1-6烷基；在一些實施方案中，r7a為氫原子，r7b為甲基。

102、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r8為c1-6烷基或3至6元環(huán)烷基；在一些實施方案中，r8為c1-6烷基；在一些實施方案中，r8為甲基；在一些實施方案中，r8為3至6元環(huán)烷基；在一些實施方案中，r8為環(huán)丙基。

103、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x為0或1。

104、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基或吡啶基；各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、-c(o)nh2、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；n為1或2；r2選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c1-6烷基、-c(o)r8和-c(o)nr7ar7b；r7a和r7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；r8為c1-6烷基或3至6元環(huán)烷基；r5為c1-6烷基；r6為氫原子；r為氫原子。

105、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基或吡啶基；各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、-c(o)nh2、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；n為1或2；r2選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c1-6烷基、-c(o)r8和-c(o)nr7ar7b；r7a和r7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；r8為c1-6烷基或3至6元環(huán)烷基；r5為c1-6烷基；r6為氫原子；r為氫原子。在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中為z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；r2為c1-6烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6鹵代烷基；r5為c1-6烷基；r6為氫原子；r為氫原子；選自

106、在本公開一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基；各個r1相同或不同，且各自獨立地選自羧基、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和氰基；n為1或2；r2選自鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；r5為c1-6烷基；r6為氫原子；r為氫原子。

107、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中為z1為n或crz1；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；r2為c1-6烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6鹵代烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；選自

108、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基或吡啶基；r1為鹵素；n1為0或1；r2為c1-6烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為n或cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6鹵代烷基；選自r5為c1-6烷基；r為氫原子。

109、在本公開一些實施方案中，所述的通式(im)、通式(im-1)或通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基；r1為鹵素或c1-6烷基；n1為0或1；r2為c1-6烷基；m為1；y1為cr3a；y2為cr3b；y3為cr3c；y4為cr3d；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子。

110、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；r2a為c1-6烷基；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6鹵代烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；選自

111、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、甲基、-c(o)環(huán)丙基、-c(o)nh2和-c(o)nhch3；各個r4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；r2a為c1-6烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基。

112、在本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nr4a-和-c(r4)2-；各個r4a相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c1-6烷基；各個r4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；r2a為c1-6烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基。

113、本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為n或crz1；z2為crz2；z3為crz3；z4為crz4；rz1、rz2、rz3和rz4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；選自

114、r2a為c1-6烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；r3a、r3b、r3c和r3d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c1-6鹵代烷基。

115、本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為ch；z2為ch；z3為ch；z4為ch；選自r2a為c1-6烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；r3a、r3b、r3c和r3d為氫原子。

116、本公開一些實施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z1為ch；z2為ch；z3為ch；z4為ch；x1、x2和x3相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-o-、-nh-、-nch3-和-ch2-；r2a為c1-6烷基；r5為c1-6烷基；r為氫原子；r3a、r3b、r3c和r3d為氫原子。

117、表a本公開的典型化合物包括但不限于：

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、本公開的目的在于提供一種通式(ia)所示的化合物或其鹽：

129、

130、其中：

131、x為鹵素，優(yōu)選為br；

132、r2、r5、r6、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(i)中所定義。另一方面，本公開提供一種通式(ima)所示的化合物或其鹽：

133、

134、其中：

135、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

136、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(im)中所定義。另一方面，本公開提供一種通式(im-1a)所示的化合物或其鹽：

137、

138、其中：

139、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

140、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(im-1)中所定義。另一方面，本公開提供一種通式(im-2a)所示的化合物或其鹽：

141、

142、其中：

143、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

144、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(im-2)中所定義。另一方面，本公開提供一種通式(iia)所示的化合物或其鹽：

145、

146、其中：

147、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

148、r2a、r5、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii)中所定義。

149、另一方面，本公開提供一種通式(ii-1a)所示的化合物或其鹽：

150、

151、其中：

152、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

153、r2a、r5、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)中所定義。

154、另一方面，本公開提供一種通式(ii-2a)所示的化合物或其鹽：

155、

156、其中：

157、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

158、r2a、r5、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-2)中所定義。

159、另一方面，本公開提供一種通式(ia)所示的化合物或其鹽：

160、

161、其中：

162、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

163、n1為0、1、2、3或4；

164、環(huán)a、r、r1、r2、r5、r6、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(i)中所定義。

165、另一方面，本公開提供一種通式(ima)所示的化合物或其鹽：

166、

167、其中：

168、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

169、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im)中所定義。

170、另一方面，本公開提供一種通式(im-1a)所示的化合物或其鹽：

171、

172、其中：

173、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

174、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)中所定義。

175、另一方面，本公開提供一種通式(im-2a)所示的化合物或其鹽：

176、

177、其中：

178、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

179、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-2)中所定義。

180、另一方面，本公開提供一種通式(iia)所示的化合物或其鹽：

181、

182、其中：

183、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

184、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii)中所定義。

185、另一方面，本公開提供一種通式(ii-1a)所示的化合物或其鹽：

186、

187、其中：

188、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

189、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)中所定義。

190、另一方面，本公開提供一種通式(ii-2a)所示的化合物或其鹽：

191、

192、其中：

193、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

194、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-2)中所定義。

195、表b本公開的典型中間體化合物包括但不限于：

196、

197、

198、

199、

200、

201、

202、

203、

204、

205、另一方面，本公開提供一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

206、

207、通式(ia)所示的化合物或其鹽和通式(ib)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；

208、其中：

209、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

210、環(huán)a、r、r1、r2、r5、r6、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n如通式(i)中所定義。

211、另一方面，本公開提供一種通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

212、

213、通式(ima)所示的化合物或其鹽和通式(imb)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽；

214、其中：

215、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

216、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im)中所定義。

217、另一方面，本公開提供一種通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

218、

219、通式(im-1a)所示的化合物或其鹽和通式(imb)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

220、其中：

221、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

222、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)中所定義。

223、另一方面，本公開提供一種通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

224、

225、通式(im-2a)所示的化合物或其鹽和通式(imb)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

226、其中：

227、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

228、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-2)中所定義。

229、另一方面，本公開提供一種通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

230、

231、通式(iia)所示的化合物或其鹽和通式(iib)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；

232、其中：

233、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

234、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii)中所定義。

235、另一方面，本公開提供一種通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

236、

237、通式(ii-1a)所示的化合物或其鹽和通式(iib)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

238、其中：

239、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

240、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)中所定義。

241、另一方面，本公開提供一種通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

242、

243、通式(ii-2a)所示的化合物或其鹽和通式(iib)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

244、其中：

245、x為鹵素，優(yōu)選為br或cl，更優(yōu)選為br；

246、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-2)中所定義。

247、另一方面，本公開提供一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

248、

249、通式(ia)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；

250、其中：

251、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

252、n1為0、1、2、3或4；

253、n為1、2、3、4或5；

254、環(huán)a、r、r1、r2、r5、r6、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(i)中所定義；條件為，通式(i)中至少有一個r1為-cooh。

255、另一方面，本公開提供一種通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

256、

257、通式(ima)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽；

258、其中：

259、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

260、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im)中所定義。

261、另一方面，本公開提供一種通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

262、

263、通式(im-1a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

264、其中：

265、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

266、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)中所定義。

267、另一方面，本公開提供一種通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

268、

269、通式(im-2a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

270、其中：

271、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

272、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-2)中所定義。

273、另一方面，本公開提供一種通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

274、

275、通式(iia)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；

276、其中：

277、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

278、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii)中所定義。

279、另一方面，本公開提供一種通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

280、

281、通式(ii-1a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

282、其中：

283、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

284、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)中所定義。

285、另一方面，本公開提供一種通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

286、

287、通式(ii-2a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

288、其中：

289、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

290、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-2)中所定義。

291、另一方面，本公開提供一種通式(im-1)和通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

292、

293、通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽經(jīng)過拆分，得到通式(im-1)和通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

294、其中：

295、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)或通式(im-2)中所定義。

296、另一方面，本公開提供一種通式(ii-1)和通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

297、

298、通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽經(jīng)過拆分，得到通式(ii-1)和通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

299、其中：

300、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)或通式(ii-2)中所定義。

301、本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本公開通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

302、本公開進一步涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，在制備pi3k抑制劑中的用途。

303、本公開進一步涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，在制備用于抑制pi3k的藥物中的用途。

304、本公開進一步涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，在制備用于治療和/或預(yù)防與調(diào)節(jié)pi3k相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。

305、本公開進一步涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途；所述腫瘤優(yōu)選為癌癥；所述癌癥優(yōu)選選自子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳腺癌、腦瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、食道癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和膽管癌，更優(yōu)選為乳腺癌。

306、本公開還涉及一種抑制pi3k的方法，其包括給予所需患者通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a或所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

307、本公開還涉及一種治療和/或預(yù)防與調(diào)節(jié)pi3k相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括給予所需患者通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

308、本公開還涉及一種治療和/或預(yù)防腫瘤的方法，其包括給予所需患者通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物；所述腫瘤優(yōu)選為癌癥，所述癌癥優(yōu)選選自子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳腺癌、腦瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、食道癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和膽管癌，更優(yōu)選為乳腺癌。

309、本公開進一步涉及一種通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用作藥物。

310、本公開還涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作pi3k抑制劑。

311、本公開還涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作治療和/或預(yù)防與調(diào)節(jié)pi3k相關(guān)的疾病或病癥的藥物。

312、本公開還涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物；所述的腫瘤優(yōu)選為癌癥；所述癌癥優(yōu)選選自子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳腺癌、腦瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、食道癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和膽管癌，更優(yōu)選為乳腺癌。

313、本公開還涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于抑制pi3k。

314、本公開還涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與調(diào)節(jié)pi3k相關(guān)的疾病或病癥。

315、本公開還涉及通式(i)、通式(im)、通式(im-1)、通式(im-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)或表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防腫瘤，所述的腫瘤優(yōu)選為癌癥，所述癌癥優(yōu)選選自子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳腺癌、腦瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、食道癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和膽管癌，更優(yōu)選為乳腺癌。

316、優(yōu)選地，本公開所述的“與調(diào)節(jié)pi3k相關(guān)的疾病或病癥”為腫瘤，優(yōu)選為癌癥，所述癌癥優(yōu)選選自子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳腺癌、腦瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、食道癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和膽管癌，更優(yōu)選為乳腺癌。

317、優(yōu)選地，本公開所述的“與調(diào)節(jié)pi3k相關(guān)的疾病或病癥”為丁香綜合征(先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過度生長綜合征(pros)。

318、本公開所述的pi3k優(yōu)選為pi3kα；更優(yōu)選地，所述pi3k具有h1047r突變。

319、優(yōu)選地，本公開所述的癌癥為激素受體陽性(hr+)、人表皮生長因子受體2-陰性(her2-)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

320、本公開所述的癌癥優(yōu)選選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多癥、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睪丸腫瘤、白血病、頭頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腦瘤、cns癌、骨髓瘤、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、膠質(zhì)母細胞瘤和膠質(zhì)瘤(以上所述的瘤均為相應(yīng)的惡性腫瘤)，所述的白血病優(yōu)選選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(all)、急性髓細胞樣白血病(aml)、慢性髓細胞樣白血病(cml)和毛細胞性白血病，所述的淋巴瘤優(yōu)選選自小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、淋巴質(zhì)漿細胞淋巴瘤、結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤、t細胞淋巴瘤、b細胞淋巴瘤和彌漫性大b細胞淋巴瘤，所述的肺癌優(yōu)選為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，所述的骨髓瘤優(yōu)選為多發(fā)性骨髓瘤(mm)，所述的自身免疫性疾病優(yōu)選選自哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性播散性腦脊髓炎(adem)、艾迪生病、斑禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征(aps)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內(nèi)耳疾病、天皰瘡、類天皰瘡、白塞病、乳糜瀉、抗-谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內(nèi)膜異位、肺出血-腎炎綜合征、格雷夫斯病、格林-巴利綜合征(gbs)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白腎病變、免疫性血小板減少紫斑癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)、間質(zhì)性膀胱炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、膜性腎病、混合性結(jié)締組織疾病、硬斑病、多發(fā)性硬化病(ms)、重肌無力癥、猝睡癥、神經(jīng)性肌強直、惡性貧血、牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、精神分裂癥、硬皮癥、口眼干燥綜合癥、舍格倫綜合征、僵人綜合征、顳動脈炎、潰瘍性結(jié)腸炎、血管炎、白斑和韋格納肉芽腫，所述的狼瘡優(yōu)選為紅斑性狼瘡或系統(tǒng)性紅斑狼瘡，所述的天皰瘡優(yōu)選為尋常性天皰瘡。

321、可將活性化合物制成適合于通過任何適當(dāng)途徑給藥的形式，通過常規(guī)方法使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體來配制本公開的組合物。因此，本公開的活性化合物可以配制成用于口服給藥、注射(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本公開的化合物也可以配制成持續(xù)釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

322、本公開治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴(yán)重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導(dǎo)，活性化合物優(yōu)選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。合適的單位劑量可以是0.1～1000mg。

323、本公開的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

324、片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。

325、也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。

326、水混懸液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

327、油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油，或礦物油配制而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑保存這些組合物。

328、本公開的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

329、本公開的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿娜苊交蛉軇┯兴?、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中?；蛘?，最好按可保持本公開化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實例是deltec?cadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。

330、本公開的藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸也可以制備注射劑。

331、可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。

332、可通過加入水來制備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本公開化合物?？赏ㄟ^將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來制備這些藥物組合物。

333、如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來驗證。

334、術(shù)語說明

335、除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

336、術(shù)語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即c1-20烷基)。所述烷基優(yōu)選具有1至12個碳原子的烷基(即c1-12烷基)，更優(yōu)選具有1至6個碳原子的烷基(即c1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

337、術(shù)語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即c2-12烯基)。所述烯基優(yōu)選具有2至6個碳原子的烯基(即c2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

338、術(shù)語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即c2-12炔基)。所述炔基優(yōu)選具有2至6個碳原子的炔基(即c2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

339、術(shù)語“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

340、術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和的單環(huán)全碳環(huán)(即單環(huán)環(huán)烷基)或多環(huán)系統(tǒng)(即多環(huán)環(huán)烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即3至20元環(huán)烷基)。所述環(huán)烷基優(yōu)選具有3至12個環(huán)原子的環(huán)烷基(即3至12元環(huán)烷基)，進一步優(yōu)選具有3至8個環(huán)原子的環(huán)烷基(即3至8元環(huán)烷基)，更優(yōu)選具有4至7個環(huán)原子的環(huán)烷基(即4至7元環(huán)烷基)，更優(yōu)選具有3至6個環(huán)原子的環(huán)烷基(即3至6元環(huán)烷基)，最優(yōu)選具有5或6個環(huán)原子的環(huán)烷基(即5或6元環(huán)烷基)。

341、所述的單環(huán)環(huán)烷基，非限制性的實例包括：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基和環(huán)辛基等。

342、所述的多環(huán)環(huán)烷基包括：螺環(huán)烷基、稠環(huán)烷基和橋環(huán)烷基。

343、術(shù)語“螺環(huán)烷基”指環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)系統(tǒng)，其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個雙鍵，或其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，條件是至少含有一個全碳環(huán)且連接點在該全碳環(huán)上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即5至20元螺環(huán)烷基)。所述螺環(huán)烷基優(yōu)選具有6至14個環(huán)原子的螺環(huán)烷基(即6至14元螺環(huán)烷基)，更優(yōu)選具有7至10個環(huán)原子的螺環(huán)烷基(即7至10元螺環(huán)烷基)。所述螺環(huán)烷基包括單螺環(huán)烷基和多螺環(huán)烷基(如雙螺環(huán)烷基等)，優(yōu)選單螺環(huán)烷基或雙螺環(huán)烷基，更優(yōu)選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元單螺環(huán)烷基。非限制性的實例包括：

344、其連接點可在任意位置；

345、等。

346、術(shù)語“稠環(huán)烷基”指環(huán)之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環(huán)系統(tǒng)，其為單環(huán)環(huán)烷基與一個或多個單環(huán)環(huán)烷基稠合，或者單環(huán)環(huán)烷基與雜環(huán)基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環(huán)環(huán)烷基上，其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即5至20元稠環(huán)烷基)。所述稠環(huán)烷基優(yōu)選具有6至14個環(huán)原子的稠環(huán)烷基(即6至14元稠環(huán)烷基)，更優(yōu)選具有7至10個環(huán)原子的稠環(huán)烷基(即7至10元稠環(huán)烷基)。所述稠環(huán)烷基包括雙環(huán)稠環(huán)烷基和多環(huán)稠環(huán)烷基(如三環(huán)稠環(huán)烷基、四環(huán)稠環(huán)烷基等)，優(yōu)選雙環(huán)稠環(huán)烷基或三環(huán)稠環(huán)烷基，更優(yōu)選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元雙環(huán)稠環(huán)烷基。非限制性的實例包括：其連接點可在任意位置；

347、

348、等。

349、術(shù)語“橋環(huán)烷基”指環(huán)之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)系統(tǒng)，其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20元橋環(huán)烷基)。所述橋環(huán)烷基優(yōu)選具有6至14個碳原子的橋環(huán)烷基(即6至14元橋環(huán)烷基)，更優(yōu)選具有7至10個碳原子的橋環(huán)烷基(即7至10元橋環(huán)烷基)。所述橋環(huán)烷基包括雙環(huán)橋環(huán)烷基和多環(huán)橋環(huán)烷基(如三環(huán)橋環(huán)烷基、四環(huán)橋環(huán)烷基等)，優(yōu)選雙環(huán)橋環(huán)烷基或三環(huán)橋環(huán)烷基。非限制性的實例包括：

350、其連接點可在任意位置。

351、環(huán)烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

352、術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)(即單環(huán)雜環(huán)基)或多環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)(即多環(huán)雜環(huán)基)，其環(huán)內(nèi)至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即3至20元雜環(huán)基)。所述雜環(huán)基優(yōu)選具有3至12個環(huán)原子的雜環(huán)基(即3至12元雜環(huán)基)，例如至少含有一個氮原子的4至12元雜環(huán)基；進一步優(yōu)選具有3至8個環(huán)原子的雜環(huán)基(即3至8元雜環(huán)基)；更優(yōu)選具有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)基(即3至6元雜環(huán)基)；更優(yōu)選具有4至7個環(huán)原子的雜環(huán)基(即4至7元雜環(huán)基)；最優(yōu)選具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基(即5或6元雜環(huán)基)。

353、所述的單環(huán)雜環(huán)基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和高哌嗪基等。

354、所述的多環(huán)雜環(huán)基包括螺雜環(huán)基、稠雜環(huán)基和橋雜環(huán)基。

355、術(shù)語“螺雜環(huán)基”指環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個雙鍵，且其環(huán)內(nèi)至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，條件是至少含有一個單環(huán)雜環(huán)基且連接點在該單環(huán)雜環(huán)基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即5至20元螺雜環(huán)基)。所述螺雜環(huán)基優(yōu)選具有6至14個環(huán)原子的螺雜環(huán)基(即6至14元螺雜環(huán)基)，更優(yōu)選具有7至11個環(huán)原子的螺雜環(huán)基(即7至11元螺雜環(huán)基)。所述螺雜環(huán)基包括單螺雜環(huán)基和多螺雜環(huán)基(如雙螺雜環(huán)基等)，優(yōu)選單螺雜環(huán)基或雙螺雜環(huán)基，更優(yōu)選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元單螺雜環(huán)基。非限制性的實例包括：

356、等。

357、術(shù)語“稠雜環(huán)基”指環(huán)之間共享毗鄰的兩個原子的多環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個雙鍵，且其環(huán)內(nèi)至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其為單環(huán)雜環(huán)基與一個或多個單環(huán)雜環(huán)基稠合，或者單環(huán)雜環(huán)基與環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環(huán)雜環(huán)基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即5至20元稠雜環(huán)基)。所述稠雜環(huán)基優(yōu)選具有6至14個環(huán)原子的稠雜環(huán)基(即6至14元稠雜環(huán)基)，更優(yōu)選具有7至10個環(huán)原子的稠雜環(huán)基(即7至10元稠雜環(huán)基)，進一步優(yōu)選具有9個環(huán)原子的稠雜環(huán)基(即9元稠雜環(huán)基)。所述稠雜環(huán)基包括雙環(huán)和多環(huán)稠雜環(huán)基(如三環(huán)稠雜環(huán)基、四環(huán)稠雜環(huán)基等)，優(yōu)選雙環(huán)稠雜環(huán)基或三環(huán)稠雜環(huán)基，更優(yōu)選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。非限制性的實例包括：

358、

359、等。

360、術(shù)語“橋雜環(huán)基”指環(huán)之間共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其環(huán)內(nèi)可以含有一個或多個雙鍵，并且其環(huán)內(nèi)至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環(huán)原子(即5至20元橋雜環(huán)基)。所述橋雜環(huán)基優(yōu)選具有6至14個環(huán)原子的橋雜環(huán)基(即6至14元橋雜環(huán)基)，更優(yōu)選具有7至10個環(huán)原子的橋雜環(huán)基(即7至10元橋雜環(huán)基)，進一步優(yōu)選具有7至8個環(huán)原子的橋雜環(huán)基(即7至8元橋雜環(huán)基)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)橋雜環(huán)基和多環(huán)橋雜環(huán)基(如三環(huán)橋雜環(huán)基、四環(huán)橋雜環(huán)基等)，優(yōu)選雙環(huán)橋雜環(huán)基或三環(huán)橋雜環(huán)基。非限制性的實例包括：

361、

362、等。

363、雜環(huán)基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

364、術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環(huán)全碳芳環(huán)(即單環(huán)芳基)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)(即多環(huán)芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環(huán)原子(即6至14元芳基)。所述芳基優(yōu)選具有6至10個環(huán)原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的單環(huán)芳基，例如苯基。所述的多環(huán)芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多環(huán)芳基還包括苯基與雜環(huán)基或環(huán)烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環(huán)基或環(huán)烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，并且在這種情況下，環(huán)原子個數(shù)繼續(xù)表示多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)原子個數(shù)，非限制性的實例包括：

365、等。

366、芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

367、術(shù)語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環(huán)雜芳環(huán)(即單環(huán)雜芳基)或多環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)(即多環(huán)雜芳基)，其環(huán)內(nèi)至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環(huán)原子(即5至14元雜芳基)。所述雜芳基優(yōu)選具有5至10個環(huán)原子的雜芳基(即5至10元雜芳基)，更優(yōu)選具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳基(即5或6元雜芳基)或具有9至10個環(huán)原子的雙環(huán)雜芳基(即9至10元雙環(huán)雜芳基)，最優(yōu)選環(huán)內(nèi)含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基或環(huán)內(nèi)含有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子的9至10元雙環(huán)雜芳基。

368、所述的單環(huán)雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、n-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、n-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、噠嗪基等。

369、所述的多環(huán)雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多環(huán)雜芳基還包括單環(huán)雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環(huán)上，并且在這種情況下，環(huán)原子個數(shù)繼續(xù)表示多環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)原子個數(shù)。所述多環(huán)雜芳基還包括單環(huán)雜芳基與環(huán)烷基或雜環(huán)基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環(huán)雜芳環(huán)上，并且在這種情況下，環(huán)原子個數(shù)繼續(xù)表示多環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)原子個數(shù)。非限制性的實例包括：

370、

371、等。

372、雜芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優(yōu)選選自d原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

373、術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指烷基被一個或多個環(huán)烷基取代，其中烷基和環(huán)烷基如上所定義。

374、術(shù)語“雜環(huán)基烷基”指烷基被一個或多個雜環(huán)基取代，其中烷基和雜環(huán)基如上所定義。

375、術(shù)語“芳基烷基”指烷基被一個或多個芳基取代，其中烷基和芳基如上所定義。

376、術(shù)語“雜芳基烷基”指烷基被一個或多個雜芳基取代，其中烷基和雜芳基如上所定義。

377、術(shù)語“環(huán)烷基氧基”指環(huán)烷基-o-，其中環(huán)烷基如上所定義。

378、術(shù)語“雜環(huán)基氧基”指雜環(huán)基-o-，其中雜環(huán)基如上所定義。

379、術(shù)語“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定義。

380、術(shù)語“雜芳基氧基”指雜芳基-o-，其中雜芳基如上所定義。

381、術(shù)語“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

382、術(shù)語“鹵代烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

383、術(shù)語“烷氧基烷基”指烷基被一個或多個烷氧基取代，其中烷基和烷氧基如上所定義。

384、術(shù)語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

385、術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

386、術(shù)語“羥基”指-oh。

387、術(shù)語“氨基”指-nh2。

388、術(shù)語“氰基”指-cn。

389、術(shù)語“硝基”指-no2。

390、術(shù)語“氧代”或“氧代基”指“＝o”。

391、術(shù)語“羰基”指c＝o。

392、術(shù)語“羧基”指-c(o)oh。

393、在一些實施方案中，所述的藥物組合物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

394、在某些實施方案中，基于組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有1％-99％的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有2％-98％的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。

395、在某些實施方案中，基于組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01％-99.99％的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有0.1％-99.9％的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有0.5％-99.5％的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有1％-99％的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有2％-98％的藥學(xué)上可接受的賦形劑。

396、本公開化合物可以存在特定的立體異構(gòu)體形式。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指結(jié)構(gòu)相同但原子在空間中的排列不同的異構(gòu)體。其包括順式和反式(或z和e)異構(gòu)體、(-)-和(+)-異構(gòu)體、(r)-和(s)-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(d)-和(l)-異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物(如外消旋體、非對映異構(gòu)體的混合物)。本公開化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本公開的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^手性合成、手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的(-)-和(+)-異構(gòu)體、(r)-和(s)-對映異構(gòu)體以及(d)-和(l)-異構(gòu)體。本公開某化合物的一種異構(gòu)體，可以通過不對稱合成或者手性助劑來制備，或者，當(dāng)分子中含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域所公知的常規(guī)方法進行非對映異構(gòu)體拆分，得到純的異構(gòu)體。此外，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的分離通常是通過色譜法完成。

397、本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鍵表示未指定構(gòu)型，即如果化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性異構(gòu)體，鍵可以為或者同時包含兩種構(gòu)型。對于所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構(gòu)型，z型和e型均包括在內(nèi)。

398、本公開的化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這樣的形式包含在本公開的范圍內(nèi)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)體形式”是指平衡存在并且容易從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。其包括所有可能的互變異構(gòu)體，即以單一異構(gòu)體的形式或以所述互變異構(gòu)體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺等。內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺的平衡實例如下所示：

399、

400、如當(dāng)提及吡唑基時，應(yīng)理解為包括如下兩種結(jié)構(gòu)中的任何一種或兩種互變異構(gòu)體的混合物：

401、

402、所有的互變異構(gòu)形式在本公開的范圍內(nèi)，且化合物的命名不排除任何互變異構(gòu)體。

403、本公開的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術(shù)語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同的原子替代的化合物?？梢氲奖竟_化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩(wěn)定和放射性的同位素，例如分別為2h(氘，d)、3h(氚，t)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i等，優(yōu)選氘。

404、相比于未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩(wěn)定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優(yōu)勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的范圍之內(nèi)。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

405、本公開的化合物，當(dāng)其一個位置被特別地指定為“氘”或“d”時，該位置應(yīng)理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即至少15％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即至少30％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即至少45％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即至少50.1％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即至少52.5％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即至少60％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即至少67.5％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即至少75％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即至少82.5％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即至少90％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即至少95％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即至少97％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即至少99％的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘摻入)。

406、“任選地”或“任選”是指意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如“任選地(任選)被鹵素或者氰基取代的c1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

407、“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為1至6個，更優(yōu)選為1至3個氫原子彼此獨立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下(通過實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的。

408、“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。

409、“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用于哺乳動物體內(nèi)時具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性?？梢栽诨衔锏淖罱K分離和純化過程中，或通過使合適的基團與合適的堿或酸反應(yīng)來單獨制備。通常用于形成藥學(xué)上可接受的鹽的堿包括無機堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機堿，例如氨。通常用于形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

410、本文所使用的，單數(shù)形式的“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

411、當(dāng)將術(shù)語“約”應(yīng)用于諸如ph、濃度、溫度等的參數(shù)時，表明該參數(shù)可以變化±10％，并且有時更優(yōu)選地在±5％之內(nèi)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，當(dāng)參數(shù)不是關(guān)鍵時，通常僅出于說明目的給出數(shù)字，而不是限制。

412、本公開化合物的合成方法

413、為了完成本公開的目的，本公開采用如下技術(shù)方案：

414、方案一

415、本公開通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

416、

417、通式(ia)所示的化合物或其鹽和通式(ib)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；

418、其中：

419、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

420、環(huán)a、r、r1、r2、r5、r6、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n如通式(i)中所定義。

421、方案二

422、本公開通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

423、

424、通式(ima)所示的化合物或其鹽和通式(imb)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽；

425、其中：

426、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

427、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im)中所定義。

428、方案三

429、本公開通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

430、

431、通式(im-1a)所示的化合物或其鹽和通式(imb)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

432、其中：

433、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

434、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)中所定義。

435、方案四

436、本公開通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

437、

438、通式(im-2a)所示的化合物或其鹽和通式(imb)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

439、其中：

440、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

441、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-2)中所定義。

442、方案五

443、本公開通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

444、

445、通式(iia)所示的化合物或其鹽和通式(iib)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；

446、其中：

447、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

448、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii)中所定義。

449、方案六

450、本公開通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

451、

452、通式(ii-1a)所示的化合物或其鹽和通式(iib)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

453、其中：

454、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

455、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)中所定義。

456、方案七

457、本公開通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

458、

459、通式(ii-2a)所示的化合物或其鹽和通式(iib)所示的化合物或其鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

460、其中：

461、x為鹵素，優(yōu)選為br和cl，更優(yōu)選為br；

462、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-2)中所定義。

463、方案八

464、本公開通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

465、

466、通式(ia)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；

467、其中：

468、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

469、n1為0、1、2、3或4；

470、n為1、2、3、4或5；

471、環(huán)a、r、r1、r2、r5、r6、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4和m如通式(i)中所定義；條件為，通式(i)中至少有一個r1為-cooh。

472、方案九

473、本公開通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

474、

475、通式(ima)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽；

476、其中：

477、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

478、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im)中所定義。

479、方案十

480、本公開通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

481、

482、通式(im-1a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(im-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

483、其中：

484、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

485、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)中所定義。

486、方案十一

487、本公開通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

488、

489、通式(im-2a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

490、其中：

491、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

492、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-2)中所定義。

493、方案十二

494、本公開通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

495、

496、通式(iia)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；

497、其中：

498、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

499、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii)中所定義。

500、方案十三

501、本公開通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

502、

503、通式(ii-1a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

504、其中：

505、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

506、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)中所定義。

507、方案十四

508、本公開通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

509、

510、通式(ii-2a)所示的化合物或其鹽發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

511、其中：

512、rw為烷基，優(yōu)選為叔丁基；

513、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-2)中所定義。

514、方案十五

515、本公開通式(im-1)和通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

516、

517、通式(im)所示的化合物或其可藥用的鹽經(jīng)過拆分，得到通式(im-1)和通式(im-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

518、其中：

519、環(huán)a、r、r1、r2、r5、x1、x2、x3、y1、y2、y3、y4、m和n1如通式(im-1)或通式(im-2)中所定義。

520、方案十六

521、本公開通式(ii-1)和通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

522、

523、通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽經(jīng)過拆分，得到通式(ii-1)和通式(ii-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

524、其中：

525、r、r2a、r5、z1、z2、z3、z4、x1、x2、x3、r3a、r3b、r3c和r3d如通式(ii-1)或通式(ii-2)中所定義。

526、方案一至方案七中所述的親核取代反應(yīng)，在堿性條件或非堿性條件下，均可進行反應(yīng)。

527、方案八至方案十四的合成方案中所述的水解反應(yīng)，既可以在酸性條件下進行，也可以在堿性條件下進行，優(yōu)選在酸性條件下進行；其中提供酸性條件的試劑包括但不限于氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液、三氟醋酸(三氟乙酸)、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、me3sicl、tmsotf及其混合物；優(yōu)選地，提供酸性條件的試劑為三氟醋酸。

528、以上合成方案中提供堿性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述的有機堿類包括但不限于三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯，所述的無機堿類包括但不限于氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎘、氫氧化鈉、一水合氫氧化鋰、氫氧化鋰和氫氧化鉀；優(yōu)選地，方案一至七中提供堿性條件的試劑為n,n-二異丙基乙胺。

529、上述步驟的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞砜、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。