本發(fā)明屬于創(chuàng)新藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種氘代吲唑類化合物、藥物組合物及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、2型糖尿病(t2dm)是一種表現(xiàn)為血糖濃度增高的慢性代謝性疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。全球2型糖尿病的患病率正以驚人的速度上升。2019年，超過(guò)4.63億人患有糖尿病，以t2dm為主。肥胖被認(rèn)為是t2dm的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，大約85％的t2dm患者超重或肥胖。此外，在超重/肥胖人群中，適度減輕體重可以預(yù)防t2dm的發(fā)生，并減少已確診的t2dm患者對(duì)抗糖尿病藥物的需求。胰高血糖素樣肽-1(glp-1)是當(dāng)營(yíng)養(yǎng)素通過(guò)消化道時(shí)，由小腸l細(xì)胞分泌的腸降血糖素，glp-1通過(guò)激活glp-1受體發(fā)揮多種生理作用，包括葡萄糖依賴胰島素分泌和生物合成，抑制胰高血糖素釋放，胰腺β細(xì)胞生存，提高胰島素敏感性，延緩胃功能清空。盡管glp-1類似物已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療糖尿病，但是glp-1類似物必須經(jīng)過(guò)皮下注射給藥，病人依從性較差。而開發(fā)非多肽類glp-1受體小分子激動(dòng)劑，改善病人依從性具有重要意義，并成為糖尿病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。目前，已經(jīng)有g(shù)lp-1受體激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床治療t2dm。另外，glp-1受體激動(dòng)劑還能誘導(dǎo)飽腹感，并能減輕人的體重。然而，在大多數(shù)肥胖患者中，目前批準(zhǔn)的glp-1受體激動(dòng)劑受劑量依賴的胃腸道副作用的限制，只能達(dá)到中等的減肥效果。ly3502970是一種glp-1受體激動(dòng)劑，目前處于臨床ii研究階段。

2、氘代藥物是指將藥物分子中的部分氫原子替換為氘。由于氘在藥物分子中形狀和體積與氫接近，氘代藥物一般會(huì)保留原來(lái)藥物的生物活性和選擇性。由于c-d鍵比c-h鍵更穩(wěn)定，使得氘代藥物在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中，c-d鍵更不容易斷裂，其半衰期會(huì)延長(zhǎng)。自2000年以來(lái)，氘代策略便被廣泛應(yīng)用于藥物的研究中。

3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物或水合物，其結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、其中，r1為氫或氘，

4、r2、r3、r4、r5、r6或r7獨(dú)立地選自cd3或ch3，

5、當(dāng)r1為氫時(shí)，r2、r3、r4、r5、r6或r7至少有一個(gè)為cd3。

6、在一些實(shí)施方案中，所述的r1為氘。

7、在一些實(shí)施方案中，所述的r2為cd3。

8、在一些實(shí)施方案中，所述化合物由以下任一結(jié)構(gòu)式表示：

9、

10、本發(fā)明提供了一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物或水合物在制備glp-1受體激動(dòng)劑中的應(yīng)用。

11、本發(fā)明提供了一種i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物或水合物在制備用于非依賴性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或癡呆的藥物中的應(yīng)用。

12、在一些實(shí)施方案中，所述的非依賴性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或癡呆為與glp-1受體活性異常相關(guān)的非依賴性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或癡呆。

13、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有如式i所示化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物或水合物，及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

14、在所述的藥物組合物中，所述的如式i所示化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物或水合物用量為治療有效量。

15、本發(fā)明提供了一種藥物組合物在制備中g(shù)lp-1受體激動(dòng)劑中的應(yīng)用。

16、本發(fā)明提供了一種藥物組合物在制備用于非依賴性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或癡呆的藥物中的應(yīng)用。

17、在一些實(shí)施方案中，所述的非依賴性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或癡呆為與glp-1受體活性異常相關(guān)的非依賴性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或癡呆。

18、所述的藥用輔料可為藥物生產(chǎn)領(lǐng)域中廣泛采用的那些輔料。輔料主要用于提供一個(gè)安全、穩(wěn)定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥后活性成分以所期望速率溶出，或促進(jìn)受試者接受組合物給藥后活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩(wěn)定該組合物的整體ph值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強(qiáng)劑、吸附劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

19、本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)公開的內(nèi)容使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)制備。例如，常規(guī)混合、溶解、造粒、乳化、磨細(xì)、包封、包埋或凍干工藝。

20、本發(fā)明所述的藥物組合物可以任何形式給藥，包括注射(靜脈內(nèi))、粘膜、口服(固體和液體制劑)、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外(輸注、注射、植入、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi))給藥。本發(fā)明的藥物組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型(例如脂質(zhì)體或微球)。固體口服制劑的實(shí)例包括但不限于粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或粘膜給藥的液體制劑實(shí)例包括但不限于懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用制劑的實(shí)例包括但不限于乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清制劑。胃腸外給藥的制劑實(shí)例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受載體中的干制劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的藥物組合物的其它合適制劑的實(shí)例包括但不限于滴眼液和其他眼科制劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適于胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。

21、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的游離體形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨或鎂鹽或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的游離體形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸鹽或碳酸氫鹽)、磷酸(形成磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸(形成硫酸鹽或硫酸氫鹽)、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；有機(jī)酸鹽還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任一堿或酸加成鹽。優(yōu)選地，以常規(guī)方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的游離體形式?；衔锏挠坞x體形式與其各種鹽的形式的不同之處在于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度不同。

22、本發(fā)明的“藥學(xué)上可接受的鹽”可由含有酸根或堿基的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來(lái)制備。一般地，優(yōu)選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)。

23、術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)式而有不同的原子排列的化合物。

24、術(shù)語(yǔ)“代謝產(chǎn)物”是指式i所示化合物或其鹽通過(guò)體內(nèi)代謝產(chǎn)生的藥學(xué)活性產(chǎn)物。這種產(chǎn)物可以從例如所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺、酯化、脫酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的代謝產(chǎn)物，包括使本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物接觸足夠得到其代謝產(chǎn)物的一段時(shí)間的方法而產(chǎn)生的化合物。

25、代謝產(chǎn)物的鑒定典型地通過(guò)制備本發(fā)明化合物的放射性標(biāo)記的同位素、將其以可檢測(cè)的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)非腸道給予動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允許充分的時(shí)間以發(fā)生代謝(典型地約30秒到30小時(shí))和從尿、血液或其它生物樣本分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物容易分離，因?yàn)樗鼈兪潜粯?biāo)記的(其它通過(guò)利用能夠結(jié)合存在于代謝物中的抗原表位的抗體分離)。以常規(guī)的方式確定代謝物結(jié)構(gòu)，例如，通過(guò)ms，lc/ms或nmr分析。通常，代謝物的分析是以與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方法進(jìn)行的。只要代謝物產(chǎn)物不是以其它方式在體內(nèi)不能被發(fā)現(xiàn)，否則它們可用于本發(fā)明化合物的治療劑量給藥的檢定測(cè)定法。本發(fā)明的化合物可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無(wú)論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

26、除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性物質(zhì)(即式i所示化合物)的任何化合物是在本發(fā)明的范圍和主旨內(nèi)的前藥。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通過(guò)在體內(nèi)水解以得到式i所示化合物本身而充當(dāng)前藥。所述前藥優(yōu)選口服給藥，這是因?yàn)樗庠谠S多情況下主要在消化酶的影響下發(fā)生。當(dāng)酯本身具有活性或水解發(fā)生在血液中時(shí)，可使用腸胃外給藥。

27、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

28、(1)本發(fā)明化合物對(duì)glp-1受體具有顯著的激動(dòng)活性。

29、(2)本發(fā)明化合物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)顯著提高，半衰期延長(zhǎng)，具有很好的口服生物利用度較高，

30、(3)本發(fā)明化合物對(duì)2型糖尿病和肥胖癥具有良好的治療作用。