本發(fā)明屬于化學制藥和精細化工制備，具體涉及一種二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物的選擇性合成方法。

背景技術：

1、含氮雜環(huán)是一類重要的有機化合物片段，廣泛存在于藥物分子、農用化學品和生物活性分子中。其中二氫異喹啉酮類化合物具有一個特征性的六元環(huán)內酰胺骨架，廣泛存在于天然產物和藥物分子中。例如式1所示，含二氫異喹啉酮的帕洛諾司酮是一種5-ht3受體的拮抗劑，用于治療化療引起的惡心和嘔吐；pf-06821497是組蛋白甲基化轉移酶2抑制劑的口服活性增強劑，可抑制腫瘤生長。異吲哚啉酮類化合物，含有獨特的五元環(huán)內酰胺結構，是一類重要的生物堿，在具有多種生物活性的藥物中發(fā)揮著不可替代的作用。dwp205109?是一種磷酸二酯酶抑制劑；stachybotrin?c在治療神經退行性疾病方面具有很強的潛力；吲哚布芬是一種抗血小板聚集的藥物，廣泛應用于人類心腦血管疾病領域；來那度胺是治療多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的知名免疫調節(jié)劑和重磅藥物，2018年的銷售額為96.8億美元。因此，各種含有二氫異喹啉酮的骨架和異吲哚啉酮生物骨架分子的合成受到廣泛的關注。

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3、式1?具有多種生物活性的二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物

4、二氫異喹啉酮類化合物的傳統(tǒng)合成方法主要依賴于四氫異喹啉的氧化和/或多步驟合成工藝。隨著科學技術的進步，新型、高效的合成方法如過渡金屬催化的偶聯(lián)反應、光催化合成等逐漸受到關注。這些方法不僅提高了二氫異喹啉酮類及其衍生物的合成效率，還降低了副產物的生成，為異喹啉酮及其衍生物的大規(guī)模生產提供了可能。

5、大多數異吲哚啉酮類化合物是從植物中分離提取的，其內酰胺骨架往往需要進一步結構修飾和優(yōu)化，以獲得具有生物活性和藥物應用的分子。因此，各種異吲哚啉酮骨架單元作為合成各種有用有機分子和天然產物的關鍵中間體而受到關注。目前合成異吲哚啉酮的方法主要有催化還原2-甲?；郊姿岷桶?、選擇性還原n-取代的異吲哚啉-1,3-二酮、催化還原鄰苯二甲醛和胺、2-烷基-n-芳基苯甲酰胺的分子內環(huán)化、鹵代苯甲酰胺的分子內環(huán)化、胺化和內酰胺化n-取代-1-苯基甲胺等。然而，尋找更加符合原子經濟性、操作便捷的方法合成異吲哚啉酮類化合物仍然迫在眉睫。

6、其中鈀催化的羰基化反應是合成含羰基化合物最高效、便捷的方法之一。如方程式（1）所示，使用苯乙胺作為原料，通過分子間c-h活化羰基化就可以合成二氫異喹啉酮。

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8、如方程式（2）所示，使用芐胺作為原料，通過分子間c-h活化羰基化就可以合成異吲哚啉酮。

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10、然而目前已報道的方法一般是以無色無味但劇毒的co氣體作為羰基源，或者氨基上必須有保護基團，這些條件大大限制了c-h活化羰基化反應在合成二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物上的應用。

技術實現思路

1、基于背景技術部分指出的二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物的重要性和目前合成方法的有限性，本發(fā)明旨在提供一種高度官能團化的二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物的選擇性合成方法。

2、本發(fā)明提供了一種二氫異喹啉酮類化合物或異吲哚啉酮類化合物的選擇性合成方法，在有機溶劑中，鈀催化劑、氧化劑、和/或有機配體存在下，以2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯為原料，六羰基鉬為羰基源，攪拌條件下反應，得到二氫異喹啉酮類化合物或異吲哚啉酮類化合物。

3、其中，2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯1的結構通式為：

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5、其中，r1為甲基、乙基中的任一種；r2，r3各自獨立的為甲基、甲氧基、叔丁基、苯基、酯基、氟、氯、三氟甲基中的任一種。

6、具體地，所述的鈀催化劑為醋酸鈀。所述的2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯在有機溶劑中的摩爾濃度為0.1?mol/l。所述的反應溫度為100~120℃。

7、本發(fā)明通過氧化劑的選用控制反應產物類型。當所述的氧化劑為對苯醌或四氯對苯醌時，反應得到二氫異喹啉酮類化合物；當所述的氧化劑為三氟乙酸銅水合物時，反應得到異吲哚啉酮類化合物。

8、在本發(fā)明的具體實施方式中考察了對苯醌、2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌、以及2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)對二氫異喹啉酮類化合物合成的影響，其中，在ddq參與條件下未能得到二氫異喹啉酮類化合物，因此，在二氫異喹啉酮類化合物的合成中，氧化劑優(yōu)選對苯醌或2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌。

9、在本發(fā)明的具體實施方式中，考察了三氟乙酸銅水合物、醋酸銅對異吲哚啉酮類化合物合成的影響，其中，在醋酸銅參與下，未能得到異吲哚啉酮類化合物，因此，氧化劑選擇三氟乙酸銅水合物。

10、在氧化劑為三氟乙酸銅水合物的基礎上，進一步考察了有機配體對異吲哚啉酮類化合物合成的影響，在未使用有機配體時不能得到異吲哚啉酮類化合物；在配體為1,10-菲羅啉或1,1'-聯(lián)-2-萘酚時，其產率較低，而添加噁唑啉配體二氫噁唑配體l，其產率大大提高。

11、其中，二氫噁唑配體l的結構式為：

12、。

13、具體地，本發(fā)明提供的二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物的選擇性合成方法的反應方程式（3）如下：

14、

15、其中，r1為甲基、乙基中的任一種；r2，r3各自獨立的為甲基、甲氧基、叔丁基、苯基、酯基、氟、氯、三氟甲基中的任一種。

16、合成的二氫異喹啉酮類化合物2的結構通式為：

17、

18、其中，r1為甲基、乙基中的任一種；r2，r3各自獨立的為甲基、甲氧基、叔丁基、苯基、酯基、氟、氯、三氟甲基中的任一種。

19、二氫異喹啉酮類化合物2的具體合成方法：在封管中加入2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯1，六羰基鉬、鈀催化劑、苯醌或四氯對苯醌，將冰乙酸注射進入反應管內，攪拌條件下100~120℃進行反應，薄層色譜跟蹤反應，待反應結束后用氫氧化鈉水溶液中和至中性，用乙酸乙酯萃取，分離有機相后干燥、過濾，減壓蒸餾除去有機溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，經硅膠色譜柱分離，得到二氫異喹啉酮類化合物2。

20、其中，2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯1，六羰基鉬、鈀催化劑、苯醌摩爾比例為1：?1：0.1：2。反應時間為16小時。

21、合成的異吲哚啉酮類化合物3的結構通式為：

22、

23、其中，r1為甲基、乙基中的任一種；r2，r3各自獨立的為甲基、甲氧基、叔丁基、苯基、酯基、氟、氯、三氟甲基中的任一種。

24、異吲哚啉酮類化合物3的具體合成方法：在封管中加入2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯1，六羰基鉬、鈀催化劑、三氟乙酸銅水合物，二氫噁唑配體，將二氯苯或1,2-二氯乙烷注射進入反應管內，攪拌條件下100-120℃進行反應，薄層色譜跟蹤反應，待反應結束后直接濕法上樣，以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，經硅膠色譜柱分離，得到異吲哚啉酮類化合物3。

25、其中，2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯1，六羰基鉬、鈀催化劑、三氟乙酸銅水合物，二氫噁唑配體摩爾比例為1：1.5：0.1：1.2：0.12。反應時間為24小時。

26、本發(fā)明中所使用的2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯的制備方法參照文獻方法進行。以r1乙基為例，2-氨基-2,3-二苯基丙酸乙酯1的制備方法如反應方程式(4)所示，d-苯甘氨酸乙酯鹽酸鹽s1，室溫下在碳酸氫鈉水溶液中脫去鹽酸，得到苯甘氨酸乙酯s2。隨后在乙酸酐和甲酸的混合溶液中進行酰胺化得到中間體s3。中間體s3在堿性環(huán)境下以三氯氧磷作為脫水劑生成異腈s4，隨后加入溴芐發(fā)生親核取代得到中間體s5（參考文獻xilong?wang,?yuluo,?jing?li,?chaoqin?wang,?qianwen?liu,?yimiao?he,?shuang?luo,?and?qiangzhu.?parallel?kinetic?resolution?through?palladium-catalyzed?enantioselectivecycloimidoylation:?en?route?to?divergent?n-heterocycles?bearing?a?quaternarystereogenic?center.?acs?catal.?2022,?12,?24,?14918–14925.），最后在酸性環(huán)境中在室溫下水解得到2-氨基-2,3-二苯基丙酸乙酯1。

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28、本發(fā)明方法分別選擇性合成了高度官能化的二氫異喹啉酮類化合物和異吲哚啉酮類化合物，并且可以進一步官能團化，有利于制備相關結構藥物中間體。二氫異喹啉酮和異吲哚啉酮骨架用途很廣泛，將其作為藥物合成中間體，可以用于很多種藥物的合成。其中的環(huán)內酰胺nh可以發(fā)生多種反應引入各種官能團，對生物活性的探究以及藥物化學的發(fā)展起到一定的幫助。

29、本發(fā)明的有益效果是：以2-氨基-2,3-二苯基丙酸酯類化合物作為底物，通過不同的反應條件，可以選擇性的得到二氫異喹啉酮類化合物或異吲哚啉酮類化合物。以醋酸鈀作為催化劑，六羰基鉬作為羰基源，苯醌作為氧化劑，在乙酸中120℃的反應的條件下，經氨基導向pd(ii)選擇性活化芐基苯環(huán)上c-h，隨后再進行一氧化碳的插入，最后還原消除得到相應的二氫異喹啉酮類化合物，且二氫異喹啉酮骨架在藥物分子中非常常見。以醋酸鈀為催化劑，六羰基鉬作為羰基源，三氟乙酸銅水合物作為氧化劑，加入噁唑啉配體在鄰二氯苯中100℃的反應的條件下，經氨基導向pd(ii)選擇性活化苯環(huán)上c-h，隨后再進行一氧化碳的插入，最后還原消除得到相應的異吲哚啉酮類化合物，且異吲哚啉酮骨架在藥物分子中也非常常見。該反應原料制備簡單，反應條件溫和，操作簡單，反應適用性、區(qū)域選擇性好，合成的產物均是潛在的醫(yī)藥合成結構單元，可用于多種化學轉化，具有重要的應用價值。