作為鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑的芳基烷基胺化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年8月27日提交印度臨時(shí)專利申請(qǐng)988/K0L/2012和2012年9 月10日提交的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)1031/K0L/2012的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于治療、控制和/或減輕與鈣敏感受體（CaSR)的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病、 失調(diào)、綜合癥和/或病癥的嚴(yán)重性的芳基烷基胺化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合 物。本發(fā)明還涉及用于治療、控制和/或減輕與鈣敏感受體（CaSR)的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病、失 調(diào)、綜合癥和/或病癥的嚴(yán)重性的方法。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 已知的是，Ca2+是一種細(xì)胞內(nèi)第二信使，具有細(xì)胞外鈣敏感受體（CaSR)的分子識(shí) 別功能，進(jìn)一步發(fā)展了 Ca2+也可作為細(xì)胞外的信使的可能性。通過這種獨(dú)特的受體，將關(guān)于 Ca2+的細(xì)胞外濃度的局部變化的信息傳達(dá)至多種類型的細(xì)胞內(nèi)部。
[0005] 鈣敏感受體（CaSR)是一種G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)，其激活磷脂酶C的信號(hào)，而增 加肌醇-1，4, 5-三磷酸和細(xì)胞溶質(zhì)鈣的水平。CaSR屬于GPCR超家族的亞家族C。結(jié)構(gòu)上， CaSR具有非常大的氨基末端胞外（ECD)結(jié)構(gòu)域（約600個(gè)氨基酸），這是GPCR家族C的所 有成員共有的特征。
[0006] 在哺乳動(dòng)物中，CaSR的表達(dá)是相當(dāng)普遍，并且在甲狀旁腺中的存在在甲狀旁腺激 素（PTH)的分泌中起到重要作用。血清鈣的降低導(dǎo)致了 PTH的分泌。從而，PTH分泌通過 增加 Ca2+的腎臟保留和腸道吸收導(dǎo)致血清Ca2+的保存。這種情況通過活性維生素 D代謝物 2, 5-二羥維生素 D的PTH-誘導(dǎo)合成而間接地發(fā)生。另外，PTH的脈動(dòng)作用對(duì)骨發(fā)育具有合 成代謝作用，并且其持續(xù)水平可以導(dǎo)致分解代謝作用，其中，在骨質(zhì)疏松癥的情況下骨的分 解會(huì)釋放Ca 2+。所有的這些系統(tǒng)聚集一起維持原始的血清Ca2+，并且其涉及由顯著的受體 CaSR來介導(dǎo)血清PTH和細(xì)胞外鈣之間的緊密調(diào)節(jié)。
[0007] 在諸如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的情況下，由于腺體 的增生而過多分泌甲狀旁腺激素。引發(fā)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（PHPT)的最常見原因是 由克隆突變（?97% )和相關(guān)的高鈣血癥導(dǎo)致的甲狀旁腺腺瘤。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢 進(jìn)（SHPT)的情況下，最常見的是，患者患有慢性腎功能衰竭。腎臟不能將足夠的維生素 D 轉(zhuǎn)化成其活性形式，也不能充分地排出磷。過量的磷通過形成磷酸鈣（腎結(jié)石）進(jìn)一步耗 盡血清媽，而導(dǎo)致低媽血癥。
[0008] 被稱為擬鈣劑的小分子是正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其改善對(duì)細(xì)胞外離子鈣的現(xiàn)有環(huán)境狀 態(tài)的受體敏感性。這將最終導(dǎo)致血漿PTH水平的降低，從而改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鈣穩(wěn) 態(tài)和骨代謝的病癥。WO 2012/127388、W0 2012/120476、W0 2012/127385、W0 2012/069421、 TO 2012/069419、 TO 2012/069402、 US2011/0028452、 TO 2010/150837、 TO 2010/136037、 TO 2010/042642、W02010/038895、TO 2009/065406、TO 2008/059854、TO 2006/123725、 W02004/106280、W0 2004/069793、W0 2002/012181 和 US 2003/0199497 申請(qǐng)公開了與用于 由鈣敏感受體（CaSR)介導(dǎo)的各種疾病的治療的CaSR相關(guān)的化合物。并且，《藥物化學(xué)雜志》 2006 年，49 期，5119-5128 頁（J. Med. Chem. (2006)，盤，5119-5128)也公開了與鈣敏感受體 (CaSR)相關(guān)的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了具有式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有式（I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， W是CH或N; &，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述&獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、取代的烷基或 未取代的烷基、取代的鹵代烷基或未取代的鹵代烷基、取代的環(huán)烷基或未取代的環(huán)烷 基、-C(0) 0R5、- (CRaRb)r-C(0) 0R5、-0-C(0) 0R5、-0 (CRaRb)r-C(0) 0R5、-NR6R7、-C(0)R8、-C(0) NR6R7、-NR6C(0)R8、-s(0)q_2R5、-S(0) 2NR6R7和-NR6S(0) 2R8; R2是取代的芳基或未取代的芳基； R3是取代的烷基或未取代的烷基； r4，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述&獨(dú)立地選自鹵素、氰基、取代的烷基或未取代的 烷基、取代的鹵代烷基或未取代的鹵代烷基、-〇r5、-nr6r7、-c(o)r8、-c(o)nr6r7、-NR6C(0) R8、-s(0)q_2R5、-S(0) 2NR6R7和-nr5S(0) 2R8; X選自鍵、-(CRaRb)r-、-o-、-NR7-、-o(CRaRb)r-、-c(0)NR7-、-c(0)NR7 (CRaRb) r-、- (CRaRb)^亞環(huán)燒基-、亞環(huán)燒基、亞環(huán)燒基-(CRaRb)1-和-〇-亞環(huán)燒基； RdPRb，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述Ra和所述Rb獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、 取代的烷基或未取代的烷基、取代的鹵代烷基或未取代的鹵代烷基以及取代的環(huán)烷基或未 取代的環(huán)烷基；或者RJPRb與它們所連接的碳原子一起可形成取代的3至7元飽和碳環(huán)或 未取代的3至7元飽和碳環(huán)； Z是 _01?5或-NR6R7; R5，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述R5獨(dú)立地選自氫、取代的烷基或未取代的烷基、取 代的鹵代烷基或未取代的鹵代烷基以及取代的芳基或未取代的芳基； &和R7，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述R6和所述R7獨(dú)立地選自氫、取代的烷基或未取 代的烷基、_(CRaRb)「C(0)0R5、取代的環(huán)烷基或未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基烷基或未取 代的環(huán)烷基烷基、取代的芳基或未取代的芳基、取代的芳基烷基或未取代的芳基烷基、取代 的雜芳基或未取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基或未取代的雜芳基烷基、取代的雜環(huán)基或 未取代的雜環(huán)基以及取代的雜環(huán)基烷基或未取代的雜環(huán)基烷基；或者RjPR7與它們所連接 的碳原子一起可形成取代的飽和或不飽和3至10元環(huán)或未取代的飽和或不飽和3至10元 環(huán)，其中，不飽和環(huán)可具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵； 在每次出現(xiàn)時(shí)，馬是取代的烷基或未取代的烷基，或取代的芳基或未取代的芳基； 'n'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值； 'P'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值； 'q'是〇至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值；以及 'r'是1至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式（II):
其中， HX'Z、'p'和'q'如式（I)中的限定； R，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述R獨(dú)立地選自鹵素、羥基、取代的烷基或未取代的烷 基、取代的齒代烷基或未取代的齒代烷基以及取代的烷氧基或未取代的烷氧基；以及 't'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式（III):
其中， HX'Z、'p'和'q'如式（I)中的限定； R，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述R獨(dú)立地選自鹵素、羥基、取代的烷基或未取代的烷 基、取代的齒代烷基或未取代的齒代烷基以及取代的烷氧基或未取代的烷氧基；以及 't'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式（IV):
其中， HX'Z、'p'和'q'如式（I)中的限定； R，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述R獨(dú)立地選自鹵素、羥基、取代的烷基或未取代的烷 基、取代的齒代烷基或未取代的齒代烷基、以及取代的烷氧基或未取代的烷氧基；以及 't'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式（V):
其中， HX'Z、'p'和'q'如式（I)中的限定； R，每次出現(xiàn)時(shí)可相同或不同，所述R獨(dú)立地選自鹵素、羥基、取代的烷基或未取代的烷 基、取代的齒代烷基或未取代的齒代烷基、以及取代的烷氧基或未取代的烷氧基；以及 't'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2是取代的苯基或未取代的苯基，或者是取代 的萘基或未取代的萘基；其中，取代基選自鹵素、羥基、取代的烷基或未取代的烷基、取代的 鹵代烷基或未取代的齒代烷基以及取代的烷氧基或未取代的烷氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X是鍵、-(CRaRbh_、-0-、-〇(CRaRbh_、-C(0) NR7-、-C(0)NR7(CRaRb)r-、-(CRaRb),亞環(huán)烷基-、亞環(huán)烷基、亞環(huán)烷基-(CRaRb)r-以及-0-亞 環(huán)燒基；其中，RjPRb獨(dú)立地是氫，或者取代的燒基或未取代的燒基；R7是氫，或者取代的燒 基或未取代的烷基；以及'r'是1或2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z是-OR5;R5是氫，或者取代的烷基或未取代 的燒基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式（VI):
其中， W是CH或N; 札是氫或者鹵素； 馬是取代的芳基或未取代的芳基，其中，該芳基是取代的苯基或未取代的苯基，或者是 取代的萘基或未取代的萘基，且取代基是鹵素，或者是取代的烷氧基或未取代的烷氧基； R4是氫，或者是取代的烷基或未取代的烷基； X選自鍵、-CRaRb-、-〇-CRaRb-以及-C(0)NR7-CRaRb-; 艮和Rb是氫、取代的烷基或未取代的烷基； Z是 _01?5或-NR6R7; R5是氫，或者是取代的烷基或未取代的烷基； &和R7獨(dú)立地是氫或者取代的烷基或未取代的烷基； 'n'是0至3的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值；以及 'q'是〇至2的整數(shù)，包括兩端端點(diǎn)值。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其立體異構(gòu)體，所述化 合物選自： 3-(3-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）-1，2,3,4_四氫化萘-1-基）苯甲酸 鹽酸鹽、 2_氟-5-(3-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）-1，2,3,4_四氫化萘-1-基） 苯甲酸鹽酸鹽、 2- 甲基-5-(3-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）-1，2,3,4_四氫化萘-1-基） 苯甲酸鹽酸鹽、 3- 甲基-5-(3-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）-1，2,3,4_四氫化萘-1-基） 苯甲酸鹽酸鹽、 2,6-二甲基-3-(3-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）-1，2,3,4-四氫化 萘-1-基）苯甲酸鹽酸鹽、 2- 甲基-4-((3S)-3-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）-1，2,3,4_四氫化 萘-1-基）苯甲酸鹽酸鹽、 4- 甲基-3-((3S)-3-((((R)