噻吩并吡啶衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及具有促性腺素釋放激素（GnRH)枯抗作用的喔吩并化巧衍生物的制備方 法。 (發(fā)明背景） 垂體前葉激素的分泌，通過各種激素的祀器官分泌的周圍激素W及下丘腦的分泌-調(diào) 節(jié)激素進(jìn)行反饋控制，下丘腦是垂體前葉的上部中也器官（在下文中，本說明書將該些激 素統(tǒng)稱為"下丘腦激素"）。目前，對(duì)于下丘腦激素，已經(jīng)確定存在九種激素，包括，例如，促 甲狀腺素釋放激素（TRH)和促性腺素釋放激素[GnRH，有時(shí)稱為LH-RH(促黃體素釋放激 素）]。通過防止LH-RH與垂體前葉中的LH-RH受體結(jié)合，W及抑制垂體前葉分泌促黃體生 成激素和卵泡刺激激素（FSH)，促性腺素釋放激素的枯抗劑可W控制LH和FSH對(duì)卵巢的影 響、降低血液中雌激素的水平（已知該些與子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤的形成有關(guān)），并且期 望改善該些病癥的癥狀。 對(duì)于具有促性腺素釋放激素枯抗作用的喔吩并化巧衍生物和其制備方法，例如，專利 文獻(xiàn)1和2W及非專利文獻(xiàn)1所描述的那些方法是已知的方法。 文獻(xiàn)列表 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :W0 00/56739 專利文獻(xiàn) 2 :WO2004/067535 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 1 :J.Med.Chem.，2011，vol. 54, 4998-5012 頁 本發(fā)明概述 本發(fā)明解決的問題 需要高產(chǎn)率地安全制備高品質(zhì)（例如，高純度）的具有促性腺素釋放激素枯抗作用的 喔吩并化巧衍生物或其鹽的方法。 解決問題的方法 為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，并且發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的制備方 法，可W更安全地W高產(chǎn)率獲得高品質(zhì)的化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲 基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基] 苯基}-3-甲氧基脈或其鹽，由此完成了本發(fā)明。 相應(yīng)地，本發(fā)明涉及 山制備1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其鹽的方法，所述方法包括：將6- (4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲 基-3- (6-甲氧基化嗦-3-基）喔吩并[2, 3-d]嚼巧-2, 4加，3H)-二麗或其鹽、1，1' -撰基 二咪哇或其鹽和甲氧基胺或其鹽反應(yīng)；
[2]上述[1]的方法，其中，相對(duì)于6-(4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基 氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）喔吩并[2,3-d]嚼巧-2,4(1H，3H)-二麗或其鹽， 1，1' -撰基二咪哇或其鹽的使用量為1. 6至2. 5當(dāng)量，相對(duì)于1，1' -撰基二咪哇或其鹽，甲 氧基胺或其鹽的使用量為1. 0至1. 5當(dāng)量； 巧八]制備1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并[2, 3-d]嚼巧-6-基]苯基}-3-甲 氧基脈或其鹽的四氨巧喃溶劑化物的晶體的方法，所述方法包括：將6-(4-氨基苯 基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）喔吩并巧，3-d] 嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二麗或其鹽、1，1' -撰基二咪哇或其鹽和甲氧基胺或其鹽反應(yīng)，并向所 得到的反應(yīng)混合物（可W是反應(yīng)溶液）中加入四氨巧喃，或從所得到的反應(yīng)混合物（可W 是反應(yīng)溶液）中分離出化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其鹽；
[3] 制備化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1,2, 3, 4-四氨喔吩并[2, 3-d]嚼巧-6-基]苯基}-3-甲氧基 脈或其鹽的晶體的方法，所述方法包括；使用烷基醇W及一種選自二甲亞諷、二甲基甲醜 胺（N，N'-二甲基甲醜胺，在本說明書中，還稱為DM巧和二甲基己醜胺（N，N'-二甲基己醜 胺，在本說明書中，還稱為DMAc)中的溶劑，將化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲 基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基] 苯基}-3-甲氧基脈或其鹽的四氨巧喃溶劑化物的晶體進(jìn)行重結(jié)晶；
[4] 制備化6-二氣予基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基氨基甲 醜基）-5-(4-硝基苯基）喔吩-2-基]氨基甲酸己醋或其鹽的方法，所述方法包括：在 丙基麟酸酢和堿的存在下，將2-[ (2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-二甲基氨基甲 基-5-(4-硝基苯基）喔吩-3-駿酸或其鹽與3-氨基-6-甲氧基化嗦或其鹽反應(yīng)；
[引制備1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其鹽的方法，所述方法包括： 在丙基麟酸酢和堿的存在下，將2-[(2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-二甲基氨 基甲基-5-(4-硝基苯基）喔吩-3-駿酸或其鹽與3-氨基-6-甲氧基化嗦或其鹽反應(yīng)， 使所獲得的化6-二氣予基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基氨基甲 醜基）-5-(4-硝基苯基）喔吩-2-基]氨基甲酸己醋或其鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)， 使所獲得的1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-6- (4-硝基苯基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二麗或其鹽進(jìn)行還原反 應(yīng)，和 使所獲得的6- (4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 化嗦-3-基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二麗或其鹽、1，1'-撰基二咪哇或其鹽W 及甲氧基胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)；
[6]制備4-漠甲基-2-[化6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-5-(4-硝基苯基）喔 吩-3-甲酸己醋或其鹽的方法，所述方法包括：在2, 2' -偶氮二化4-二甲基戊膳）和H 氣甲基苯的存在下，將2-[ (2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基） 喔吩-3-甲酸己醋或其鹽與N-漠代玻巧醜亞胺反應(yīng)；
[7]制備1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其鹽的方法，所述方法包括： 在2, 2'-偶氮二化4-二甲基戊膳）和H氣甲基苯的存在下，將2-[ (2, 6-二氣予基） 己氧基撰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基）喔吩-3-甲酸己醋或其鹽與N-漠代玻巧醜 亞胺反應(yīng)， 使所獲得的4-漠甲基-2-[化6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-5-(4-硝基苯基）喔 吩-3-甲酸己醋或其鹽與二甲胺或其鹽反應(yīng)， 使所獲得的2-[ (2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基 苯基）喔吩-3-甲酸己醋水解， 在丙基麟酸酢和堿的存在下，使所獲得的2-[(2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨 基]-4-二甲基氨基甲基-5- (4-硝基苯基）喔吩-3-駿酸或其鹽與3-氨基-6-甲氧基化 嗦或其鹽反應(yīng)， 使所獲得的化6-二氣予基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基氨基甲 醜