一種(異)抗壞血酸酯類衍生物的綠色生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體講是屬于一種（異）抗壞血酸酯類衍生物的 綠色生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] (異）抗壞血酸酯類衍生物，如L-抗壞血酸脂肪酸酯和D-異抗壞血酸脂肪酸酯系 列等，是一大類以可再生資源為原料的可降解的綠色脂溶性抗氧化劑和表面活性劑，在食 品、醫(yī)藥和精細(xì)化工中應(yīng)用非常廣泛。
[0003] 許多抗壞血酸酯類衍生物同時也是重要的藥用輔料，其中有些，如L-抗壞血酸布 洛芬酯、L-抗壞血酸雙氯芬酸酯和L-抗壞血酸吲哚美辛酯，本身就可作為原料藥使用。因 此，研宄和改進(jìn)（異）抗壞血酸酯類衍生物的生產(chǎn)工藝，實現(xiàn)這些表面活性劑的綠色化，環(huán) 境友好化生產(chǎn)，具有非常重要的意義。
[0004] 關(guān)于（異）抗壞血酸酯類衍生物的合成，傳統(tǒng)的化學(xué)合成工藝有酰氯法、濃硫酸催 化法、堿催化法等，這幾種工藝在回收產(chǎn)品時都需要用飽和食鹽水將產(chǎn)品洗至中性，因此會 產(chǎn)生大量的高COD高含鹽廢水，不僅會對設(shè)備造成腐蝕，而且對環(huán)境造成極其嚴(yán)重的污染。
[0005] 傳統(tǒng)的化學(xué)工業(yè)給環(huán)境帶來的污染已十分嚴(yán)重，給環(huán)境造成危害，并威脅著人類 的生存。20世紀(jì)90年代，有識之士提出了綠色化學(xué)的號召，并立即得到了全世界的積極響 應(yīng)。綠色化學(xué)的核心就是要利用化學(xué)原理從源頭消除污染。即利用化學(xué)的技術(shù)和方法，減 少對環(huán)境有害的原輔料的應(yīng)用，并盡可能實現(xiàn)零排放。本發(fā)明提供了這樣一種綠色合成工 -H- 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本專利涉及一種環(huán)境友好的，以非水相酶促有機合成結(jié)合溶劑結(jié)晶法分離純化的 方式進(jìn)行的，相對廉價的，高產(chǎn)率的，普遍適用的（異）抗壞血酸酯類衍生物的綠色生產(chǎn)工 藝。更為獨特的是，它涉及一種經(jīng)過改進(jìn)的工藝，這種工藝以有機酸低碳醇酯替代有機酸， 經(jīng)固定化脂肪酶催化下的酯交換而不是酯化，得到（異）抗壞血酸酯類衍生物，從而避免了 反應(yīng)過程中水的生成。然后充分利用反應(yīng)混合物體系在特定結(jié)晶溶劑中的不同溫度下的溶 解度差異，通過溶解、過濾、結(jié)晶、過濾等系列操作，使反應(yīng)產(chǎn)物與反應(yīng)混合物體系中其他組 分加以分離，避免了水洗步驟和分離純化工藝廢水的產(chǎn)生，為產(chǎn)品的分離純化和反應(yīng)混合 物體系中其他各組分的循環(huán)回用提供了簡便易行的解決方案。按照本專利進(jìn)行操作，與此 前的傳統(tǒng)方法相比，能夠以經(jīng)濟可行的方法分離純化，并能夠使反應(yīng)混合物體系中的其他 各組分全部循環(huán)回用，徹底根除了（異）抗壞血酸酯類衍生物生產(chǎn)過程中的廢水產(chǎn)生，實現(xiàn) 了（異）抗壞血酸酯類衍生物生產(chǎn)的環(huán)境友好化，并顯著改善產(chǎn)率及產(chǎn)品的純度。以上這 些改進(jìn)對于（異）抗壞血酸酯類衍生物生產(chǎn)的綠色、可持續(xù)與環(huán)境友好化而言是至關(guān)重要 的。
[0007] 具體來說，首先，我們發(fā)現(xiàn)，有機酸低碳醇酯與多元醇（L-抗壞血酸或D-異抗壞血 酸中的一種）進(jìn)行酶促轉(zhuǎn)酯化過程中所產(chǎn)生的低碳醇，在連續(xù)脫除的條件下，不會造成脂 肪酶的失活，且可保證反應(yīng)能夠達(dá)到滿意的轉(zhuǎn)化率。也就是說，"脂肪酶催化的有機酸低碳 醇酯轉(zhuǎn)酯化"可以達(dá)到跟"脂肪酶催化的有機酸酯化"等同的產(chǎn)物合成效果。由此奠定了酶 催化的、無水生成的以有機酸低碳醇酯為原料生產(chǎn)（異）抗壞血酸酯類衍生物的綠色生產(chǎn) 工藝的基礎(chǔ)。
[0008] 其次，我們發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)體系在濾除固定化脂肪酶及其它固體，蒸餾脫除反應(yīng)溶劑 后，會形成一個由單有機酸多元醇酯、多元醇和有機酸低碳醇酯組成的三組分體系固溶 體。在將固溶體的量的0. 5~10倍（w/w)的同種類的有機酸低碳醇酯，作為溶劑，在45~ 100°C，最好是50~80°C，的溫度下添加后，可將該固溶體轉(zhuǎn)化為流體，使其得以被輸送和 過濾。用作溶劑的有機酸低碳醇酯可循環(huán)回用。
[0009] 再次，我們發(fā)現(xiàn)，單有機酸多元醇酯在特定結(jié)晶溶劑中的溶解度隨溫度的變化相 當(dāng)大，相比之下，多元醇和有機酸低碳醇酯在同一結(jié)晶溶劑中的溶解度隨溫度的變化則不 大，多元醇一直很低，有機酸低碳醇酯則一直較高，通過冷洗、熱溶、熱濾、冷結(jié)晶等系列單 元操作，可以有效地將多元醇和有機酸低碳醇酯從反應(yīng)產(chǎn)物單有機酸多元醇酯中徹底除 去，得到純度極高的反應(yīng)產(chǎn)物，同時可以將分離出的剩余反應(yīng)原料，在脫除結(jié)晶溶劑后，循 環(huán)回用。由此奠定了分離純化全過程免除水洗步驟的以有機酸低碳醇酯為原料生產(chǎn)（異） 抗壞血酸酯類衍生物的綠色生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)。
[0010] 我們發(fā)現(xiàn)，該工藝對于單有機酸多元醇酯的生產(chǎn)具有普遍適用性，適用于以具有 如式（I)所示結(jié)構(gòu)特征的化合物，可以是其中的一種，也可以是幾種的混合物，為原料，生 產(chǎn)各種單有機酸多元醇酯：
[0011]
[0012] R1 = CnH2n+1，η = 1-4
[0013] R2= C7-C21的脂肪烴鏈，直鏈的或支鏈的，飽和的或不飽和的，或具有
[0014] 下列母環(huán)結(jié)構(gòu)特征的基團(tuán)，其對映體、外消旋混合物或非對映異構(gòu)體
[0015]
[0016] 適用的多元醇可以是L-抗壞血酸，也可以是D-異抗壞血酸。適用的反應(yīng)溶劑可 以是叔丁醇，也可以是叔戊醇、丙酮或其中的幾種的混合物。適用的結(jié)晶溶劑可以是乙酸乙 酯，也可以是乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚或其中的幾種的混合物。酯交換應(yīng) 當(dāng)在溫度為30~100°C，壓力為0. 0001~3. 5MPa的條件下進(jìn)行，酯交換反應(yīng)體系的組成應(yīng) 當(dāng)為有機酸低碳醇酯：多元醇=1:0. 5~50 (摩爾比），固定化脂肪酶的添加量應(yīng)當(dāng)為有機 酸低碳醇酯的投料量的〇. 1~15% (w/w)，反應(yīng)溶劑的用量應(yīng)當(dāng)為2-10L/kg有機酸低碳醇 酯。反應(yīng)溶劑的蒸餾回收應(yīng)當(dāng)在溫度為30~80 °C，壓力為0.0 OOlMPa~常壓的條件下進(jìn) 行。向固溶體中加入有機酸低碳醇酯的量應(yīng)當(dāng)為固溶體的量的〇. 5~10倍（w/w)。有機酸 低碳醇酯的添加以及隨后的過濾應(yīng)當(dāng)在45~KKTC，最好是50~80°C，的溫度下進(jìn)行。用 冷的結(jié)晶溶劑洗滌所述的濾餅時加入的冷結(jié)晶溶劑的量應(yīng)當(dāng)為所述濾餅的量的5~20倍 (w/v)。洗滌應(yīng)當(dāng)在0~KTC，最好是4~8°C，的溫度下進(jìn)行。用熱的結(jié)晶溶劑溶解所述 的單有機酸多元醇酯粗品時加入的熱結(jié)晶溶劑的量應(yīng)當(dāng)為所述單有機酸多元醇酯粗品的 量的5~20倍（w/v)。溶解以及隨后的過濾應(yīng)當(dāng)在30~100°C，最好是50~80°C，的溫度 下進(jìn)行。向所述的溶液中添加結(jié)晶溶劑時加入的結(jié)晶溶劑的量應(yīng)當(dāng)為所述溶液的量的〇~ 5倍（v/v)。結(jié)晶以及隨后的過濾、洗滌應(yīng)當(dāng)在0~10°C，最好是4~8°C，的溫度下進(jìn)行。 干燥應(yīng)當(dāng)在溫度為30~80°C，壓力為0.0 OOlMPa~常壓的條件下進(jìn)行。
[0017] 本發(fā)明中所提及的所有重要參數(shù)全部最優(yōu)化后原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的得率均可 達(dá)到90%以上。產(chǎn)品的純度可提高至99% (色譜純度）以上。
[0018] 本發(fā)明中所使用的溶劑回收技術(shù)基本沿用傳統(tǒng)方法。
【具體實施方式】
[0019] 下面的實例將具體說明本發(fā)明的操作方法，但不能作為對本發(fā)明的限定。
[0020] 實施例1，L-抗壞血酸硬脂酸酯的制備
[0021] 取250mL三口圓底燒瓶，加入29.8g(0.1mol)硬脂酸甲酯，17.6g L-抗壞血酸， 1. 49g固定化脂肪酶，150mL叔丁醇，攪拌，水浴加熱，在55°C，0. 06MPa下反應(yīng)12hrs。反應(yīng) 結(jié)束后，將反應(yīng)混合物濾除仍未溶解在反應(yīng)液中的L-抗壞血酸固體和固定化脂肪酶，然后 傾入一 250ml的圓底燒瓶中，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上65°C，0.0 OlMPa下旋蒸回收叔丁醇至回收瓶 中不再有溶劑滴下，然后再繼續(xù)旋蒸2hrs，得到一固態(tài)混合物。向該固態(tài)混合物中加入30g 硬脂酸甲酯，置65°C水浴上攪拌、加熱，固態(tài)混合物與硬脂酸甲酯液體混合后形成一種漿狀 物，趁熱對該漿狀物進(jìn)行抽濾，得到13. 3g濾餅。濾液作為反應(yīng)底物或化解固態(tài)混合物的溶 劑循環(huán)回用，濾餅做進(jìn)一步的分離提純。
[0022] 將濾餅置冰箱中放冷，然后用140ml溫度為4°C的冷乙酸乙酯分?jǐn)?shù)次洗滌濾餅，得 到L-抗壞血酸硬脂酸酯粗產(chǎn)品。將此粗產(chǎn)品溶于70ml溫度為55°C的熱乙酸乙酯中，并趁 熱過濾，濾除不溶性雜質(zhì)，得到澄清透明的無色濾液。不溶性雜質(zhì)主要由L-抗壞血酸構(gòu)成， 與洗滌液合并，一道回收、脫除乙酸乙酯，然后作為反應(yīng)原料循環(huán)回用。濾液做下一步的結(jié) 晶。