作為聚(adp-核糖)聚合酶-1的選擇性抑制劑的取代的酞嗪-1(2h)-酮衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式（I)的新化合物、其立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體（位置異構(gòu)體， regioisomer)、互變異構(gòu)形式及其合成中涉及的新中間體、其藥用鹽、藥用溶劑化物和含有 它們的藥物組合物。本發(fā)明也涉及制備通式（I)的新化合物、其立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、 其互變異構(gòu)形式、其藥用鹽、藥用溶劑化物、含有它們的藥物組合物、及其合成中涉及的新 中間體的方法。
[0002]
[0003] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及導(dǎo)致聚（ADP-核糖）聚合酶-1受到選擇性抑制作用的化合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 開(kāi)發(fā)合成致死的關(guān)系是一種靶向腫瘤和正常細(xì)胞之間遺傳差異的值得信賴(lài)的 治療策略，其最終會(huì)為癌癥治療提供大的治療窗口。聚（ADP-核糖）聚合酶-1(PARP-1， 113kDa)是17個(gè)成員的PARP蛋白超家族的原型成員。PARP-I是一種其鋅指DNA結(jié)合域 將PARP-I定位于DNA損傷位點(diǎn)的核蛋白。這種NAD依賴(lài)性酶會(huì)催化蛋白質(zhì)的聚（ADP-核 糖基化），涉及于DNA損傷的檢測(cè)和修復(fù)中。它在決定細(xì)胞在應(yīng)力環(huán)境中是存活或是死亡 中扮演了正面作用[Senthil kumar B.，Rajmohan，et al.，Mol.Cell.Biol.2009,29(15)， 4116-4129]。酶的一級(jí)結(jié)構(gòu)在具有與小鼠酶在氨基酸序列水平下92 %的同源性的人酶和在 脊椎動(dòng)物之間顯示出100%同源性的50個(gè)氨基酸區(qū)塊（block)的真核生物中是高度保守的 [Virag Laszlo and Szabo Csaba，Pharmacol. Reviews 2002,54(3)，375_429]。關(guān)于PARP-1 的分子機(jī)理的研宄表明，它參與了各種DNA相關(guān)的功能，包括基因擴(kuò)增、細(xì)胞分裂、分化、凋 亡、DNA堿基切除修復(fù)并也對(duì)端粒長(zhǎng)度和染色體穩(wěn)定性產(chǎn)生影響[d'Add di Fagogna et al.，Nature Gen. 1999, 23(10)，76-80]〇
[0005] 據(jù)報(bào)道，PARP-I調(diào)節(jié)DNA修復(fù)和其它過(guò)程，并能夠在以其活性為中心的細(xì) 胞核中產(chǎn)生長(zhǎng)鏈的聚（ADP-核糖）[Althaus，F(xiàn). R. ;Richter，C. Mol. Biol.，Biochem. Biophys. 1987,37，1-237]。關(guān)于敲除小鼠模型的不同研宄報(bào)道認(rèn)為，刪除PARP-I會(huì)損傷 DNA修復(fù)，但不是胚胎性致命的。在早期胚胎生成期間雙敲除PARP-I和PARP-2的小鼠會(huì) 死亡，這表明作為PARP-I最接近同源物（在其催化域中與PARP-I具有62%的同一性）的 PARP-2在不存在PARP-I酶期間的DNA修復(fù)中同樣起著關(guān)鍵作用[Ratnam Kapil and Law Jenifer A. Clin. Cancer Res. 2007,17(5)，1383-1388]。來(lái)自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和康斯坦茨大 學(xué)的科學(xué)家小組，在fcitish Journal of Cancer2009，101(2)，256-26中，聲稱(chēng)首次以系統(tǒng) 的方式直接比較了 PARP-I基因多態(tài)性、PARP-I蛋白的細(xì)胞水平和PARP活性并表明PARP活 性除了蛋白的水平和活性位點(diǎn)SNP之外還取決于其它因素。
[0006] 在根據(jù) Free Radical Biology&Medicine 2009,47,13-26 的近期綜述中表明， PARP抑制劑能夠不僅用作化療/放療敏化劑，也可作為單藥以選擇性殺死在DNA修復(fù)中的 缺陷而導(dǎo)致的癌，特別是具有乳腺癌相關(guān)基因中的突變（BRCA1和BRCA2)的癌。PARP響應(yīng) 氧化性DNA損傷而被活化并且耗盡細(xì)胞能量池（pool)，從而導(dǎo)致各種組織中的細(xì)胞功能障 礙。PARP的活化也可以誘發(fā)各種細(xì)胞死亡過(guò)程，并促進(jìn)與多器官功能衰竭相關(guān)的炎癥反應(yīng)。
[0007] 最近一些研宄者已經(jīng)在 Biochem. Pharmacol. 2009, 77,1348-1357 中證明，PARP 抑 制劑結(jié)合DNA損傷誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑比如紫杉醇能夠通過(guò)活化PI-3-激酶-Akt途徑而 導(dǎo)致有效的腫瘤治療。
[0008] 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology)在佛羅里達(dá)州 奧蘭多舉行了其年度會(huì)議（2009年5月29日至6月2日），并在Eur. J. Cancer 2009,45， 1897-1901中報(bào)道認(rèn)為，來(lái)自新類(lèi)型的稱(chēng)之為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的靶向 藥物的兩種藥物Olaparib (奧拉帕尼）和BSI-201根據(jù)兩個(gè)單獨(dú)的II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果 已經(jīng)證明對(duì)難以治療的乳腺癌具有顯著活性。
[0009] 幾個(gè)特異性地靶向PARP-I酶的小分子作為抑制劑正在接受研宄，并且其中BSI 201 (BiPar)已處于臨床 III 期試驗(yàn)中而 AG 14699 (Cancer Res. UK)、AZD 2281 (KuDOS)、ABT 888 (Abbott)都處于臨床II期試驗(yàn)中，都具有很有前景的初步結(jié)果。然而，必須特別注意， 增強(qiáng)治療功效的可能性或許伴隨著更大的脫靶效應(yīng)（off-target effect)，因?yàn)樵谡＝M 織中也會(huì)對(duì)DNA修復(fù)機(jī)理產(chǎn)生作用。
[0010] 最近的研宄結(jié)果已經(jīng)將聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)推到了作為如Nature Reviews Cancer 4 2010年3月，1-9中描述的潛在化療靶的風(fēng)頭上。人PARP2在具有PARP 抑制劑ABT-888的復(fù)合物中的催化域的晶體結(jié)構(gòu)由[Herwig Schuler et al.，Pharmacol. Biochemistry 2010,49,1056-1058]進(jìn)行報(bào)道。
[0011] 屬于選擇性PARP-I抑制劑的新化合物、其制備方法和其在醫(yī)藥中的用途已經(jīng)報(bào) 道于 WO 2002036576、WO 2006039545、WO 2007062413、WO 2004080976、WO 2009093032、 WO 2008047082、WO 2001042219、WO 2005066163、WO 2006106326、WO 2008146035、 WO 2006021801、US 20090192156、WO 2012019427、WO 2012071684、WO 2012019426、WO 2012072033中，這些文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0012] 以下通式的對(duì)于治療癌癥或者電離輻射或化學(xué)治療劑的腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)具有抑制 PARP潛力的酞嗪酮衍生物的合成已經(jīng)公開(kāi)于US2009/0192156 Al和WO 2009/093032 Al 中。
[0013] O
[0014] 作為CHK和PARP抑制劑的組合用于治療癌癥的噻吩羧酰胺類(lèi)化合物的合成公開(kāi) 于TO 2008146035 Al和WO 2005066163 A2中。代表性化合物具有以下通式，
[0015]
[0016] 其中X選自NH、S和0。Y選自CH或N。
[0017] 合成具體的酞嗪酮衍生物的結(jié)晶形式和改進(jìn)的方法以及所述結(jié)晶形式作為 PARP-I抑制劑的用途已經(jīng)報(bào)道于WO 2008047082中。代表性化合物在具有以下結(jié)構(gòu)：
[0018]
[0019] 4-雜芳基甲基取代的酞嗪酮衍生物的合成已經(jīng)公開(kāi)于W02006021801 Al和WO 2004080976 Al中而適用于治療癌癥或由PARP抑制作用改善的其他疾病。
[0020]
[0021] 其中，A和B-起表示可選取代的稠合芳環(huán)；X可以是NRx或CRxR y;如果X = NRx則 η為1或2而如果X = CRxR，j η為I ;RX選自由H、可選取代的C _烷基、C 芳基、C (3_2Q) 雜環(huán)基、硫代酰胺基、酯、?；突腔鶊F(tuán)組成的組中；Ry選自H、羥基、氨基；Ry可以一 起形成螺C 3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基基團(tuán)；R °和Re2獨(dú)立選自由H和C η烷基組成的組中；R 1選自 H和鹵代基；而Het選自：
[0022]
[0023] 其中Y1選自CH和N，Y 2選自CH和N，Y3選自CH、CF和N，其中Y \ Y2和Y 3中的一 個(gè)或兩個(gè)可以是N ;和
[0024]
[0025] 其中Q是O或S。
[0026] 苯基-取代的苯并咪唑羧酰胺聚（ADP-核糖）的優(yōu)化
[0027] 5-苯甲酰胺異喹啉-1-酮和5-(ω-羧基烷基）異喹啉-1-酮作為聚（ADP-核 糖）聚合酶2 (PARP-2)的異形選擇性抑制劑已經(jīng)公開(kāi)于Peter Τ. Sunderland等的J. Med. Chem. 2011，54,2049-2059。
[0028] Olaparib (奧拉帕尼）在BRCA2胚系突變的患者衍生卵巢癌組織異種移植物中的 腫瘤生長(zhǎng)抑制作用（Tumor Growth Inhibition by Olaparib in BRCA2 Germline-Mutated Patient-Derived Ovarian Cancer Tissue Xenografts)近來(lái)已經(jīng)發(fā)表于Clin Cancer Res 2011，17,783-791。
[0029] 通過(guò)液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定ABT-888、聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑及其 在人血衆(zhòng)中的代謝物已經(jīng)介紹于dournal of Chromatography B，2011，878,333_339中。
[0030] Dana V. Ferraris 的一篇綜述文章 "Evolution of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1(PARP-1)inhibitors，F(xiàn)rom Concept to Clinic" 已經(jīng)發(fā)表于 J. Med. Chem. 2010,53,4561-4584，其詳細(xì)介紹了不同制藥工業(yè)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對(duì)于？八1^1抑制劑的開(kāi) 發(fā)所作出的努力。
[0031] Federica Ferrigno 等的"Development of substituted6-[4-fluor0-3-(p iperazin-1-yIcarbonyl)benzyl]-4,5-dimethylpyridazin-3-(2H)-ones as potent poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-I) inhibitors active in BRCA deficient cells" 的論文已經(jīng)發(fā)表于 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20,1100-1105 中。
[0032] "Polymerase inhibitors identification of (S) _2_ (2_Fluor〇-4-(pyrrolid in-2-yl)phenyl)-lH-benzimidazole-4-carboxamide(A-966492), a ighly Potent and Efficacious"已經(jīng)介紹于 J. Med. Chem.，2010, 53, 3142-3153 中。
[0033]
[0034] 喹啉-8-甲酰胺，一新類(lèi)型的聚（腺苷-二磷酸酯-核糖）聚合酶-I (PARP-I) 抑制劑的設(shè)計(jì)和合成已經(jīng)描述于J. Med. Chem. 2009, 52,868-877中。2-[ (R)-2-甲基吡咯 烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的合成已 經(jīng)公開(kāi)于 J. Med. Chem. 2009, 52, 514-523 中。
[0035]
[0036] 氨乙基吡咯并二氫異喹啉酮作為新型聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的合成已 經(jīng)描述于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19,4042-4045中。代表性的化合物具有以下通式。
[0037]
[0038] 異喹啉酮類(lèi)四環(huán)作為聚（ADP-核糖）聚合酶-I(PARP-I)抑制劑的合成已經(jīng)介紹 于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 7537-7541中。代表性的化合物具有以下通式。
[0039]
[0040] 取代的吡唑并[I，5-a]喹唑啉-5 (4H)-酮作為強(qiáng)效聚（ADP-核糖）聚合 酶-I (PARP-I)抑制劑的識(shí)別已經(jīng)介紹于 Bioorg. Med Chem. Lett. 2009,19,4196-4200 中。 代表性的化合物具有以下通式。
[0041]
[0042] 新型三環(huán)喹喔啉酮作為聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)抑制劑的合成已經(jīng)介 紹于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19,4050-4054中。代表性的化合物具有以下通式。
[0043]
[0044] 環(huán)稠合的吡唑并吡啶-2-酮作為新型聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的識(shí)別已 經(jīng)發(fā)表于Bioorg. Med Chem. Lett. 2008,18, 5126-5129中。這描述了以下通式的化合物。
[0045]
[0046] 聚（ADP-核糖）聚合酶的口服活性可穿透腦的喹喔啉酮（quinoxalinone)抑制劑 已經(jīng)公開(kāi)于J. Med. Chem. 2004,47,4151-4154中并描述了以下通式的化合物。
[0047]
[0048] 由茚并[1，2-c]異喹啉酮改性的強(qiáng)效聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的發(fā)現(xiàn)和 以下通式I的所述化合物都報(bào)道于J. Med. Chem. 2005,48, 5100-5103中。
[0049]
[0050] WO 2012 019426公開(kāi)了以下通式（I)的PARP抑制劑：
[0051] Λ
[0052] 其中：A和B-起連接至碳原子而形成環(huán)烷基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、芳基或雜芳基基團(tuán)， 環(huán)原子D或E中每個(gè)獨(dú)立選自C或N原子；當(dāng)η為1時(shí)，D和E相互連接而形成6-10元環(huán) X ;此說(shuō)明書(shū)以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0053] WO 2012 072033公開(kāi)了通式I或II的化合物、其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù) 形式和前藥：
[0054]
[0055] 其中取代基如該說(shuō)明書(shū)中的定義，該專(zhuān)利以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0056] New Gen Therapeutics，Inc 已經(jīng)公開(kāi)了專(zhuān)利 TO 2012166983 并公開(kāi)了聚（ADP-核 糖）聚合酶的三環(huán)抑制劑。
[0057] 取代的4- (4-氟-3-(哌嗪-1-羰基）芐基）酞嗪-I (2H)-酮衍生物作為聚 (ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑已經(jīng)公開(kāi)于Cadila Healthcare Ltd.的專(zhuān)利WO 2012014221 中，并公開(kāi)了以下一般結(jié)構(gòu)：
[0058]
[0059] 中科院上海藥物所（Shanghai Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Science)在專(zhuān)利WO 2013117120中公開(kāi)了 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺化合物的制備方 法和其用途，并提及以下結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式：
[0060]
[0061] Merck在專(zhuān)利WO 2013/117288中公開(kāi)了四氫-喹唑啉酮衍生物作為端錨聚合酶和 PARP抑制劑，并提及以下一般結(jié)構(gòu)：
[0062]
[0063] 具有PARP抑制活性的新型化合物由Santen Pharmaceutical Co. Ltd.公開(kāi)于專(zhuān) 利TO 2013/008872中，并公開(kāi)了以下結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式。
[0064]
[0065] 稠合四環(huán)或五環(huán)吡啶并酞嗪酮作為PARP抑制劑已經(jīng)由Belgena，Ltd.報(bào)道于專(zhuān)利 WO 2013097226 中。
[0066] AstraZeneca AB已經(jīng)公開(kāi)的專(zhuān)利US 8475842是4-[3-4 (環(huán)丙烷幾基-哌嘆-1-幾 基）-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮的立即釋放藥物的形成。
[0067] BioMarin 近來(lái)公開(kāi)了專(zhuān)利 US 2013/0053365 并公開(kāi)了式（M):
[0068]
[0069] 雖然幾種化合物已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道為PARP-I抑制劑，很少已經(jīng)實(shí)際證明實(shí)際的 臨床益處而迄今為止都未獲批準(zhǔn)。縱觀(guān)大而未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，看起來(lái)存在開(kāi)發(fā)具有更好 的安全性和有效性分布的其他化合物的需要。在此，我們公開(kāi)了一系列新的化合物，都顯示 出具有作為PARP-I抑制劑的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0070] 本發(fā)明描述了可作為聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的有用的新型化合物。這 些化合物由以下通式（I)定義。
[0071]