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一種不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法

文檔序號:9196924閱讀:596來源:國知局
一種不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明通過運用手性的氧化胺-三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2]絡(luò)合物作為催化劑,不 對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 螺環(huán)四氫咔唑啉化合物具有如下化合物I的結(jié)構(gòu),是一類新的具有抗瘧疾生物活 性的分子。以NITD609為代表,分子內(nèi)含有兩個手性中心,其中(IR, 3S)的光學(xué)異構(gòu)體具有 高的抗瘧疾生物活性。
[0003]
[0004] 2010 年,Keller等人在J.Med.Chem. (2010, 53, 5155)上報道了一種如下合成螺環(huán) 四氫咔唑啉化合物的方法:
[0005]
[0006] 該方法以化合物II為原料首先通過一步甲醛化反應(yīng)制備化合物III,然后再與硝 基乙烷反應(yīng)制備得到相應(yīng)化合物IV,化合物IV通過氫化鋁鋰還原得到化合物V,化合物V 再與化合物VI通過一步Pictet-Spengler反應(yīng)得到消旋的目標(biāo)螺環(huán)四氫味挫啉化合物 VII,最后通過手性拆分的方法獲得(1R,3S)的光學(xué)異構(gòu)體VIII。
[0007] 該方法最終通過手性拆分的方法才能得到(IR, 3S)的光學(xué)異構(gòu)體,成本高,效益 低。
[0008]2〇11 年,Bencivenni等人在Adv.Synth.Catal. (2〇11,353, 86〇 - 864)報道了一種 如下不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法:
[0009]
[0010] 該方法通過運用手性的磷酸催化劑(s)-lf,以化合物IX和化合物X為原料, DMF為溶劑,在40°C下反應(yīng)18-48小時,得到相應(yīng)的手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物,收率為 74% -97%,對映選擇性為71% -95%。
[0011] 2011 年,F(xiàn)ranz等人在TetrahedronLetters(2011,52, 5550 - 5553)報道了一種 如下不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法:
[0012]
[0013] 該方法通過運用手性的磷酸(R)-Sb或者(S)-Sd作為催化劑,以化合物5-甲氧 基托品胺和化合物XI為原料。方法A,以(R)-8b為催化劑,二氯甲烷為溶劑,23 °C反應(yīng) 72-96h;方法B,以(S) -8d為催化劑,DMF為溶劑,在40°C下反應(yīng)24-48小時,得到相應(yīng)的 手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物,收率為53% -99%,立體選擇性為50% -94%。
[0014] 上述的兩種方法通過不對稱催化的策略得到了螺環(huán)四氫咔唑啉化合物,運用這兩 種方法能夠得到高的收率和對映選擇性。但是合成的螺環(huán)四氫咔唑啉化合物類型相對狹 窄,同時只能夠構(gòu)建1位的手性,而不能同時構(gòu)建1,3位的手性。
[0015] 綜上所述,雖然已經(jīng)有一些催化體系能夠通過不對稱催化的方法高收率、高對映 選擇性的合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物,但是底物的普適性相對狹窄,同時不能夠通過催化 的方法合成具有高抗瘧疾活性的1,3位手性的螺環(huán)四氫咔唑啉化合物,而高抗瘧疾活性 (IR, 3S)的光學(xué)異構(gòu)體需要通過手性拆分的方法才能夠獲得,成本高,效益低。因此,一種高 效的催化不對稱方法來實現(xiàn)高收率、高對映選擇性的合成1位和1,3位手性的螺環(huán)四氫咔 唑啉化合物亟需被發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的是發(fā)展不對稱催化3-烯基吲哚和靛紅衍生酮亞胺的氮 雜-Diels-Alder反應(yīng),提供一種高效、操作簡單、節(jié)約能源并利于環(huán)境的合成螺環(huán)四氫咔 唑啉化合物的方法。
[0017] 本發(fā)明的方案是:以3 -烯基吲哚和靛紅衍生酮亞胺作為原料,手性的氧化胺-三 氟甲磺酸鎳形成的絡(luò)合物作為催化劑,二氯甲烷為溶劑,于-30°C到-10°C,常壓下反應(yīng) 96-192h,然后加入6.OMHCl(溶液)在30°C下反應(yīng)4-48h,TLC檢測反應(yīng),硅膠柱層析分離, 得到手性化合物螺環(huán)四氫咔唑啉化合物,其中手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物結(jié)構(gòu)為如下I:
[0018]
[0019]R1=H,F,Cl,Br,MeO;
[0020] R2=H,F1Cl1Br;
[0021]R3,R4各自獨立的為H,Me;
[0022] R5,R7各自獨立的為H,Boc;
[0023]R6=H, 5-F, 5-C1, 5-Br, 5-1,5-MeO, 5-Me, 5-CF30, 5-N02, 6-C1, 6-Br, 4-Br, 7-Br;
[0024] 3-烯基吲哚結(jié)構(gòu)為:
[0025]
[0026]R1=H,F,Cl,Br,MeO;
[0027]R2=H,F,Cl1Br;
[0028]R3,R4各自獨立的為H,Me;
[0029] 靛紅衍生酮亞胺結(jié)構(gòu)為:
[0030]
[0031]R5,R7各自獨立的為H,Boc;
[0032]R6=H,5-F,5-C1,5-Br,5-1,5-MeO, 5-Me,5-CF30, 5-N02, 6-C1,6-Br,4-Br,7-Br;
[0033] 手性氧化胺結(jié)構(gòu)為:
[0034]
[0035] 手性氧化胺為L-RaPr3;
[0036] 手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳的摩爾比為0. 8:1. 0-1. 5:1. 0 ;
[0037] 3-烯基吲哚與靛紅衍生酮亞胺的摩爾比是I. 0 :1. 0 - 5. 0 :1. 0;
[0038] 二氯甲烷經(jīng)GaH2回流干燥處理;
[0039] 靛紅衍生酮亞胺與二氯甲烷的摩爾比為I:7. 7 - 1 :31;
[0040] 本專利所述的手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳的最佳摩爾比為1. 0:1. 0;
[0041] 3-烯基吲哚與靛紅衍生酮亞胺的最佳摩爾比是I. 5 :1. 0 - 2. 5 :1. 0;
[0042] 靛紅衍生酮亞胺與的二氯甲烷的最佳摩爾比為I :18. 6 ;
[0043] 反應(yīng)最佳溫度為-30°C-KTC;
[0044] 反應(yīng)最佳時間為96_192h。
[0045] 與已有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下優(yōu)勢:1.通過氮雜-Diels-Alder反應(yīng)運用手性 氧化胺-三氟甲磺酸鎳形成的絡(luò)合物作為催化劑不對稱催化的實現(xiàn)高收率、高對映選擇性 的合成1位和1,3位手性的螺環(huán)四氫咔唑啉化合物;2.產(chǎn)物易與催化劑、原料分離;3.反應(yīng) 體系簡單清潔,符合綠色化學(xué)原子經(jīng)濟性;4.運用該方法能夠高收率的合成抗瘧疾生物活 性的化合物NITD609。
【具體實施方式】
[0046] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容,下面結(jié)合具體實例來做進一步的說明,但具體的 實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0047] 實施例1:不同手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2]催化不對稱3-烯基吲哚與 靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)。
[0048]
[0049] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L(0.0 lmmol)、靛紅衍生酮亞胺2a(0.1 mmol)、攪拌子,加入二氯甲燒(15. 5mmol)、30°C下 活化30min。取ImL圓底燒瓶B,將化合物la(0.15mmol)稱入其中,加入3.Immol二氯甲 烷溶解。將B反應(yīng)液滴加入A中,攪拌反應(yīng)48h,向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶 液),30°C下攪拌反應(yīng)6h,加入飽和似110)3溶液中和至中性,二氯甲烷萃取,無水Na#04干 燥,抽濾,濃縮,用石油醚/乙酸乙酯(或庚烷,或己烷/乙酸乙酯,或庚烷/乙酸乙酯等) 過柱得到化合物I-a,收率13% -70%,對映選擇性36-84%。產(chǎn)物的對映體過量用高效液 相色譜(DaicelchiralpakLux5uCelluloseUjg^j^ :V異丙醇=97 :3,流速l.OmL/min)測 定,見表一。
[0050] 表一.不同手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2]催化不對稱3 -烯基吲哚與靛 紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0051]
[0052] 實施例2 :-10°C下手性氧化胺L-RaPrg三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱3 -烯基(?丨噪與靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0053]
[0054] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3(C).Olmmol)、靛紅衍生酮亞胺2a(0.Immol)、攪拌子,加入二氯甲燒(15. 5mmol)、 30°C下活化30min,將試管A反應(yīng)液冷卻到-10°C。取ImL圓底燒瓶B,將化合物 la(0. 15mmol)稱入其中,加入3.Immol二氯甲烷溶解,冷卻到-10°C。將B瓶反應(yīng)液滴加 入A中,-KTC下攪拌反應(yīng)192h,向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶液),30°C下攪拌 反應(yīng)6h,加入飽和NaHCO^液中和至中性,二氯甲燒萃取,無水Na2S04干燥,抽濾,濃縮,用 石油醚/乙酸乙酯(或庚烷,或己烷/乙酸乙酯,或庚烷/乙酸乙酯等)過柱得到化合物 I-a,收率75%,95%ee。產(chǎn)物的對映體過量用高效液相色譜(DaicelchiralpakLux5u 〇611111〇86-2,¥正己院:¥異丙醇=97:3,流速1.〇11117111;[11)測定 。
[0055] 實施例3:手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱3-烯基吲 噪與不同靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0056]
[0057] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3(0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為I. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺(0.lmmol)、攪拌子,加入二氯甲燒(15. 5mmol)、30°C下活化30min,將A 試管中的反應(yīng)液冷卻到-l〇°C。取ImL圓底燒瓶B,將化合物la(0. 15_〇1)稱入其中, 加入3.Immol二氯甲烷溶解,冷卻到-10°C。將B中反應(yīng)液滴加入A中,-KTC下攪拌反 應(yīng)96-192h,向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶液),30°C下攪拌反應(yīng)6h,加入飽和 NaHCCV^液中和至中性,二氯甲烷萃取,無水Na2S04干燥,抽濾,濃縮,用石油醚/乙酸乙 酯(或庚燒,或己烷/乙酸乙醋,或庚烷/乙酸乙酯等)過柱得到化合物I,收率81-96%, 62%-94%ee。產(chǎn)物的對映體過量用高效液相色譜測定。反應(yīng)結(jié)果見表二:
[0058] 表二.手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱3-烯基吲哚 與不同靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0059]
[0060]實施例4 :手性氧化胺三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱不同3 -烯 基口引噪與靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0061]
[0062] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3 (0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為1. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺(0.lmmol)、攪拌子,加入二氯甲燒(15. 5mmol)、30°C下活化30min,將A試 管中的反應(yīng)液冷卻到-30°C到-10°C。取ImL圓底燒瓶B,將化合物3-烯基吲哚(0. 15mmol) 稱入其中,加入3.Immol二氯甲烷溶解,冷卻到-30°C到-10°C。將B反應(yīng)液滴加入A 中,-30°C到-KTC下攪拌反應(yīng)96-192h,向反應(yīng)液中加入0? 2mLHCl(6. 0mol/L溶液),30°C 下攪拌反應(yīng)6h,加入飽和似110)3溶液中和至中性,二氯甲燒萃取,無水Na2S04干燥,抽濾, 濃縮,用石油醚/乙酸乙酯(或庚燒,或己烷/乙酸乙醋,或庚烷/乙酸乙酯等)過柱得到 化合物I,收率70-92%,84% -97%ee。產(chǎn)物的對映體過量用高效液相色譜測定。反應(yīng)結(jié) 果見表三:
[0063] 表三.手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱不同3 -烯基 口引噪與
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