一種不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明通過運用手性的氧化胺-三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2]絡(luò)合物作為催化劑，不 對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 螺環(huán)四氫咔唑啉化合物具有如下化合物I的結(jié)構(gòu)，是一類新的具有抗瘧疾生物活 性的分子。以NITD609為代表，分子內(nèi)含有兩個手性中心，其中（IR, 3S)的光學(xué)異構(gòu)體具有 高的抗瘧疾生物活性。
[0003]
[0004] 2010 年，Keller等人在J.Med.Chem. (2010, 53, 5155)上報道了一種如下合成螺環(huán) 四氫咔唑啉化合物的方法：
[0005]
[0006] 該方法以化合物II為原料首先通過一步甲醛化反應(yīng)制備化合物III，然后再與硝 基乙烷反應(yīng)制備得到相應(yīng)化合物IV，化合物IV通過氫化鋁鋰還原得到化合物V，化合物V 再與化合物VI通過一步Pictet-Spengler反應(yīng)得到消旋的目標(biāo)螺環(huán)四氫味挫啉化合物 VII，最后通過手性拆分的方法獲得（1R，3S)的光學(xué)異構(gòu)體VIII。
[0007] 該方法最終通過手性拆分的方法才能得到（IR, 3S)的光學(xué)異構(gòu)體，成本高，效益 低。
[0008]2〇11 年，Bencivenni等人在Adv.Synth.Catal. (2〇11，353, 86〇 - 864)報道了一種 如下不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法：
[0009]
[0010] 該方法通過運用手性的磷酸催化劑（s)-lf，以化合物IX和化合物X為原料， DMF為溶劑，在40°C下反應(yīng)18-48小時，得到相應(yīng)的手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，收率為 74% -97%，對映選擇性為71% -95%。
[0011] 2011 年，F(xiàn)ranz等人在TetrahedronLetters(2011，52, 5550 - 5553)報道了一種 如下不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法：
[0012]
[0013] 該方法通過運用手性的磷酸（R)-Sb或者（S)-Sd作為催化劑，以化合物5-甲氧 基托品胺和化合物XI為原料。方法A，以（R)-8b為催化劑，二氯甲烷為溶劑，23 °C反應(yīng) 72-96h;方法B，以（S) -8d為催化劑，DMF為溶劑，在40°C下反應(yīng)24-48小時，得到相應(yīng)的 手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，收率為53% -99%，立體選擇性為50% -94%。
[0014] 上述的兩種方法通過不對稱催化的策略得到了螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，運用這兩 種方法能夠得到高的收率和對映選擇性。但是合成的螺環(huán)四氫咔唑啉化合物類型相對狹 窄，同時只能夠構(gòu)建1位的手性，而不能同時構(gòu)建1，3位的手性。
[0015] 綜上所述，雖然已經(jīng)有一些催化體系能夠通過不對稱催化的方法高收率、高對映 選擇性的合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，但是底物的普適性相對狹窄，同時不能夠通過催化 的方法合成具有高抗瘧疾活性的1，3位手性的螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，而高抗瘧疾活性 (IR, 3S)的光學(xué)異構(gòu)體需要通過手性拆分的方法才能夠獲得，成本高，效益低。因此，一種高 效的催化不對稱方法來實現(xiàn)高收率、高對映選擇性的合成1位和1，3位手性的螺環(huán)四氫咔 唑啉化合物亟需被發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的是發(fā)展不對稱催化3-烯基吲哚和靛紅衍生酮亞胺的氮 雜-Diels-Alder反應(yīng)，提供一種高效、操作簡單、節(jié)約能源并利于環(huán)境的合成螺環(huán)四氫咔 唑啉化合物的方法。
[0017] 本發(fā)明的方案是：以3 -烯基吲哚和靛紅衍生酮亞胺作為原料，手性的氧化胺-三 氟甲磺酸鎳形成的絡(luò)合物作為催化劑，二氯甲烷為溶劑，于-30°C到-10°C，常壓下反應(yīng) 96-192h，然后加入6.OMHCl(溶液）在30°C下反應(yīng)4-48h，TLC檢測反應(yīng)，硅膠柱層析分離， 得到手性化合物螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，其中手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物結(jié)構(gòu)為如下I:
[0018]
[0019]R1=H,F,Cl,Br,MeO；
[0020] R2=H,F1Cl1Br；
[0021]R3,R4各自獨立的為H,Me;
[0022] R5,R7各自獨立的為H,Boc;
[0023]R6=H, 5-F, 5-C1, 5-Br, 5-1，5-MeO, 5-Me, 5-CF30, 5-N02, 6-C1, 6-Br, 4-Br, 7-Br;
[0024] 3-烯基吲哚結(jié)構(gòu)為：
[0025]
[0026]R1=H,F,Cl,Br,MeO；
[0027]R2=H,F,Cl1Br；
[0028]R3,R4各自獨立的為H,Me;
[0029] 靛紅衍生酮亞胺結(jié)構(gòu)為：
[0030]
[0031]R5,R7各自獨立的為H，Boc;
[0032]R6=H，5-F，5-C1，5-Br，5-1，5-MeO, 5-Me，5-CF30, 5-N02, 6-C1，6-Br，4-Br，7-Br;
[0033] 手性氧化胺結(jié)構(gòu)為：
[0034]
[0035] 手性氧化胺為L-RaPr3;
[0036] 手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳的摩爾比為0. 8:1. 0-1. 5:1. 0 ;
[0037] 3-烯基吲哚與靛紅衍生酮亞胺的摩爾比是I. 0 :1. 0 - 5. 0 :1. 0;
[0038] 二氯甲烷經(jīng)GaH2回流干燥處理；
[0039] 靛紅衍生酮亞胺與二氯甲烷的摩爾比為I:7. 7 - 1 :31;
[0040] 本專利所述的手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳的最佳摩爾比為1. 0:1. 0;
[0041] 3-烯基吲哚與靛紅衍生酮亞胺的最佳摩爾比是I. 5 :1. 0 - 2. 5 :1. 0;
[0042] 靛紅衍生酮亞胺與的二氯甲烷的最佳摩爾比為I :18. 6 ;
[0043] 反應(yīng)最佳溫度為-30°C-KTC;
[0044] 反應(yīng)最佳時間為96_192h。
[0045] 與已有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：1.通過氮雜-Diels-Alder反應(yīng)運用手性 氧化胺-三氟甲磺酸鎳形成的絡(luò)合物作為催化劑不對稱催化的實現(xiàn)高收率、高對映選擇性 的合成1位和1，3位手性的螺環(huán)四氫咔唑啉化合物；2.產(chǎn)物易與催化劑、原料分離；3.反應(yīng) 體系簡單清潔，符合綠色化學(xué)原子經(jīng)濟性；4.運用該方法能夠高收率的合成抗瘧疾生物活 性的化合物NITD609。
【具體實施方式】
[0046] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實例來做進一步的說明，但具體的 實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0047] 實施例1:不同手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2]催化不對稱3-烯基吲哚與 靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)。
[0048]
[0049] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L(0.0 lmmol)、靛紅衍生酮亞胺2a(0.1 mmol)、攪拌子，加入二氯甲燒（15. 5mmol)、30°C下 活化30min。取ImL圓底燒瓶B，將化合物la(0.15mmol)稱入其中，加入3.Immol二氯甲 烷溶解。將B反應(yīng)液滴加入A中，攪拌反應(yīng)48h，向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶 液），30°C下攪拌反應(yīng)6h，加入飽和似110)3溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，無水Na#04干 燥，抽濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等） 過柱得到化合物I-a，收率13% -70%，對映選擇性36-84%。產(chǎn)物的對映體過量用高效液 相色譜（DaicelchiralpakLux5uCelluloseUjg^j^ :V異丙醇=97 :3,流速l.OmL/min)測 定，見表一。
[0050] 表一.不同手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2]催化不對稱3 -烯基吲哚與靛 紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0051]
[0052] 實施例2 :-10°C下手性氧化胺L-RaPrg三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱3 -烯基(?丨噪與靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0053]
[0054] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3(C).Olmmol)、靛紅衍生酮亞胺2a(0.Immol)、攪拌子，加入二氯甲燒（15. 5mmol)、 30°C下活化30min，將試管A反應(yīng)液冷卻到-10°C。取ImL圓底燒瓶B，將化合物 la(0. 15mmol)稱入其中，加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷卻到-10°C。將B瓶反應(yīng)液滴加 入A中，-KTC下攪拌反應(yīng)192h，向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶液），30°C下攪拌 反應(yīng)6h,加入飽和NaHCO^液中和至中性，二氯甲燒萃取，無水Na2S04干燥，抽濾，濃縮，用 石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到化合物 I-a，收率75%，95%ee。產(chǎn)物的對映體過量用高效液相色譜（DaicelchiralpakLux5u 〇611111〇86-2，￥正己院：￥異丙醇=97:3，流速1.〇11117111；[11)測定 。
[0055] 實施例3:手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱3-烯基吲 噪與不同靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0056]
[0057] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3(0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為I. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺（0.lmmol)、攪拌子，加入二氯甲燒（15. 5mmol)、30°C下活化30min,將A 試管中的反應(yīng)液冷卻到-l〇°C。取ImL圓底燒瓶B，將化合物la(0. 15_〇1)稱入其中， 加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷卻到-10°C。將B中反應(yīng)液滴加入A中，-KTC下攪拌反 應(yīng)96-192h，向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶液），30°C下攪拌反應(yīng)6h，加入飽和 NaHCCV^液中和至中性，二氯甲烷萃取，無水Na2S04干燥，抽濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙 酯（或庚燒，或己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到化合物I，收率81-96%， 62%-94%ee。產(chǎn)物的對映體過量用高效液相色譜測定。反應(yīng)結(jié)果見表二：
[0058] 表二.手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱3-烯基吲哚 與不同靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0059]
[0060]實施例4 :手性氧化胺三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱不同3 -烯 基口引噪與靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0061]
[0062] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3 (0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為1. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺（0.lmmol)、攪拌子，加入二氯甲燒（15. 5mmol)、30°C下活化30min,將A試 管中的反應(yīng)液冷卻到-30°C到-10°C。取ImL圓底燒瓶B，將化合物3-烯基吲哚（0. 15mmol) 稱入其中，加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷卻到-30°C到-10°C。將B反應(yīng)液滴加入A 中，-30°C到-KTC下攪拌反應(yīng)96-192h，向反應(yīng)液中加入0? 2mLHCl(6. 0mol/L溶液），30°C 下攪拌反應(yīng)6h,加入飽和似110)3溶液中和至中性，二氯甲燒萃取，無水Na2S04干燥，抽濾， 濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚燒，或己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到 化合物I，收率70-92%，84% -97%ee。產(chǎn)物的對映體過量用高效液相色譜測定。反應(yīng)結(jié) 果見表三：
[0063] 表三.手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對稱不同3 -烯基 口引噪與