一種鹽酸法舒地爾化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種鹽酸法舒地爾化合物、其制備方法 及其藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，化學(xué)名稱為六氫一 1 一（5 -磺?；?異喹啉）一 I(H) - 1，4 一二氮雜卓鹽酸鹽，是日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大學(xué)合作開發(fā) 的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細(xì)胞內(nèi)Ca 2+拮抗劑，該 藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微 循環(huán)，保護(hù)缺血腦組織，同時(shí)可拮抗炎性因子，保護(hù)神經(jīng)抗凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。1995年6月 由日本旭化成公司上市，2004年在中國(guó)上市，主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引 起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應(yīng)用范圍還將不斷擴(kuò)展，市場(chǎng)前景看好。
[0003] CN102060845A公開了一種法舒地爾的III晶型及其制備方法和用途，所述的鹽酸 法舒地爾V晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 480、13. 620、 14. 780、16· 700、20· 500、20· 800、21· 540、24· 580、25· 540 度 2 Θ 處有峰有特征峰，本發(fā)明提 供的制備方法，本發(fā)明的鹽酸法舒地爾晶型具有生物利用度高，藥效顯著，穩(wěn)定性好，收率 高，純度高等特點(diǎn)，適于工業(yè)生產(chǎn)，本發(fā)明還進(jìn)一步公開了鹽酸法舒地爾在改善和預(yù)防由多 種原因引起的缺血性腦血管疾病的應(yīng)用。
[0004] CN101985444A涉及一種鹽酸法舒地爾的V晶型及其制備方法和用途，所述的鹽酸 法舒地爾V晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 260、8. 300、 14. 020、20. 960、23. 860、25. 580、27. 020有特征峰，本發(fā)明提供的制備方法有純度高，雜質(zhì) 小，更適于工業(yè)生產(chǎn)，本發(fā)明進(jìn)一步公開了鹽酸法舒地爾在改善和預(yù)防由多種原因引起的 缺血性腦血管疾病的應(yīng)用。
[0005] CN102060844A涉及一種法舒地爾的IV晶型及其制備方法和用途，所述的鹽酸法 舒地爾IV晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在約6. 320、14. 240、 14. 460、17· 040、22· 640、22· 940、25· 400、25· 700、28· 100 度 2 Θ 有特征峰，本發(fā)明提供的制 備方法，且該晶型在貯存和使用的正常溫度下有高度物理穩(wěn)定性、純度高等特點(diǎn)，更適于工 業(yè)生產(chǎn)，發(fā)明進(jìn)一步公開了鹽酸法舒地爾在改善和預(yù)防由多種原因引起的缺血性腦血管疾 病的應(yīng)用。
[0006] CN102199123A涉及一種法舒地爾的新晶型及其藥物應(yīng)用，其中鹽酸法舒地爾的 晶型，其特征在于，具有以下光譜學(xué)特性，采用日本理學(xué)Rigaku Dmax-2500型X粉末衍射 (XRD)儀對(duì)樣品的晶相進(jìn)行分析，Cu Ka靶，管電壓40kV，管電流100mA，其X粉末衍射具有 如下特征峰：在約 6· 780、14· 700、16· 620、17· 480、20· 440、20· 740、24· 52 度 2 Θ 處有峰。 [0007] 但是，由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型 改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術(shù) 并未提出相應(yīng)的解決方案，上述專利所涉及的晶型也未對(duì)此進(jìn)行改善。
[0008] 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。藥 物的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列 有序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的 結(jié)合強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥 物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在 顯著差異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和 代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。如"奧美拉唑三種晶型在大鼠體 內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較"【奧美拉唑三種晶型在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較，高梅，陳芊茜， 等.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)，2011，（25) :107-108】通過一次性灌胃給予奧美拉唑晶C、晶D、 晶E200mg · kg_\并建立大鼠血漿樣品中奧美拉唑的HPLC測(cè)定方法，對(duì)奧美拉唑三種晶型 (晶型C、D、E)在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，晶型C具有較好的吸 收特性。
[0009] 為克服上述缺陷，本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，驚喜 地得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有較 低的引濕性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸法舒地爾化合物，所述的鹽酸法舒地爾化合 物具有較低的引濕性。
[0011] 本發(fā)明的第二目的在于提供所述的鹽酸法舒地爾化合物的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的第三目的在于提供一種含有上述鹽酸法舒地爾化合物的藥物組合物。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0014] -種鹽酸法舒地爾化合物，其中，所述的鹽酸法舒地爾化合物為鹽酸法舒地爾二 水合物，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0015]
[0016] 所述的鹽酸法舒地爾化合物使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X射線粉末衍射圖譜如 圖1所示。
[0017] 圖 1 中以 2 Θ 角表示在 7. 0°、10· 2°、12· 6°、20· 9°、22· 4°、23· 3°、24· 8°、 27.2。、33.3°、36.7。、37.2。、40.7。、42.8。、44.0。和 45.0。處有特征峰，誤差為 ±0.2° ο
[0018] 藥物在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝，則藥物分子在各晶型晶胞的排列數(shù) 目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，這種同一藥物的晶體具有兩種或兩種 以上的空間結(jié)構(gòu)和晶胞參數(shù)的現(xiàn)象，即藥物的多晶型現(xiàn)象。藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的物 理和機(jī)械性質(zhì)，包括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性和可壓性等，進(jìn)而可影響原料藥及制劑 的制備。
[0019] 現(xiàn)有技術(shù)公開了鹽酸法舒地爾的多種晶型，如III、IV、V晶型。需要說明的是，在 X射線粉末衍射圖譜中，由結(jié)晶化合物得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其 中譜帶（尤其是在低角度）的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異 而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的， 判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。在 X射線粉末衍射圖譜中通常用2Θ角或晶面距d表示峰位置。經(jīng)與現(xiàn)有技術(shù)的晶型進(jìn)行比 較后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提供的鹽酸法舒地爾二水合物的X-射線粉末衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具 有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。
[0020] 本發(fā)明進(jìn)一步通過引濕性試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的鹽酸法舒地爾與現(xiàn)有 技術(shù)相比具有較低的引濕性。
[0021] 研宄表明，由于藥物的不同晶型狀態(tài)可以嚴(yán)重影響藥物的臨床治療效果、藥物毒 副作用及藥品質(zhì)量等。本發(fā)明人對(duì)大鼠灌胃給予不同晶型的鹽酸法舒地爾以評(píng)價(jià)不同晶型 在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，試驗(yàn)結(jié)果表明：與現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾晶型相比，本發(fā)明的 鹽酸法舒地爾晶型具有較好的吸收特性和生物利用度。
[0022] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0023] -種所述的鹽酸法舒地爾化合物的制備方法，其中，所述的制備方法包括如下步 驟：
[0024] 1)將二甲基甲酰胺與水以1 :3~5的體積比配制成混合溶液A ;
[0025] 2)取鹽酸法舒地爾原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，攪拌使全部溶解后 向所得溶液中加入活性炭脫色、過濾，得到澄清溶液；
[0026] 3)將甲基異丁酮和異丙醇以1 :3~4的體積比配制成混合溶液B ;
[0027] 4)室溫下，在超聲場(chǎng)下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加畢關(guān)閉超 聲場(chǎng)，降溫至0~5°C，靜置0. 5~3小時(shí)，析出晶體，經(jīng)干燥得到所