噻吩并[3,2-c]吡啶類化合物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的噻吩并[3, 2-c]吡啶類化合物及其在預(yù)防和/或治療 因 BTK (Bruton酪氨酸激酶)活性抑制而改善的疾病中的應(yīng)用，其中所述因 BTK活性抑制而 改善的疾病選自B-細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡。本發(fā)明還涉及此類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團到蛋白質(zhì)上來調(diào) 節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程（T. Hunter, Celll98750:823-829)，屬于細胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵 調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細胞功能的目標，并且因此成為了良好的藥 物設(shè)計靶標。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于 研究細胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細胞靶標。
[0003] 蛋白質(zhì)激酶種類很多，酪氨酸蛋白激酶就是其中的一種，其特點在于磷酸化蛋白 質(zhì)在酪氨酸殘基的酚羥基部分。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化的成員。異 常的激酶活性己經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。
[0004] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細胞形成以及成熟B 細胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑（Khan等，Immuni tyl9953:283;ElImeier Med. 2000192:1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥（XLA)(在Rosen等 New Eng. J. Med. 1995333:431 和 Li ndvall 等 Immunol. Rev. 2005203:200 中綜述）。這些 患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B細胞水平，減 少的不依賴T細胞的免疫應(yīng)答以及在BCR剌激后的減弱的鈣動用。
[0005] 關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)己經(jīng)由Btk缺陷型小鼠模型 提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性（Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 199394:459)。己經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴 性功效（ζ· Pan 等，Chem. Med Chem. 20072:58-61)。
[0006] Btk還由除了 B細胞之外可能涉及疾病過程的細胞表達。例如，Btk由肥大細胞 表達并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒（Iwaki等J. Biol. Chem. 2005280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細胞顯示在剌激后減少的TNF α生成 (Horwood等JExp Medl97:1603, 2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制劑調(diào) 節(jié)。此外，己經(jīng)報道Btk在細胞凋亡中發(fā)揮作用Oslam和Smith Immunol. Rev. 2000178:49)， 并且2013年初，美國食品藥品管理局（FDA)授予BTK抑制劑Ibrutinib用于治療復(fù)發(fā)或難 治性套細胞淋巴瘤及原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM)，因此Btk抑制劑對于治療某些B細胞淋巴 瘤和白血病是有效的（Feldhahn 等 J. Exp. Med 2005201:1837)。
[0007] W02008039218報道了一類具有BTK抑制活性的吡唑并嘧啶類化合物（如Formula D)，代表性的化合物如PCI32765。本發(fā)明設(shè)計的具有通式（I)所示的噻吩并吡啶的衍生物 同現(xiàn)有技術(shù)中具體公開的化合物具有較大的結(jié)構(gòu)差異，經(jīng)過不斷努力，我們發(fā)現(xiàn)，具有此類 結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的BTK抑制效果和作用。因此，本發(fā)明實際解決的技術(shù)問題是得 到一種結(jié)構(gòu)新穎的對BTK有較好抑制活性的噻吩并吡啶類化合物。此外，此類化合物具有 有益的技術(shù)效果，其體外生化酶選擇性的抑制活性測試結(jié)果顯示：相比于JAK2, JAK3, KDR， c-met等激酶，這些化合物具有優(yōu)良的BTK酶選擇性，其安全性更高。更進一步的，本發(fā)明提 供的噻吩并吡啶類化合物的制備方法具有原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，收率 高的特點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明報道了一類結(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0012] L 選自-0_、-C (=0) NH-;
[0013] &選自苯基，苯基可選進一步被一個或多個選自氫、鹵素的取代基取代；
[0014] R2選自
為單鍵或雙鍵；
[0015] R4選自氫、C^6烷基、Cp6烷基C(=0)-、N，N-二甲胺甲磺?；⒈┘柞；?、
(CH2)HiR7 ;
[0016] R5選自丙烯甲?；?；
[0017] R6選自丙烯甲?；駽k亞烷基C (=0) NH CH3 ;
[0018] m選自 1-6;
[0019] R7選自C6,芳基、C2_6炔基、Cp 6烷氧基、丙烯甲酰胺基或-C (=0) R8;
[0020] R8選自羥基、Cp6烷基、Cp6烷基-NH-、嗎啉代基、哌啶子基或吡咯烷基，其中，嗎啉 代基、哌啶子基、吡咯烷基可選進一步被一個或多個選自甲磺?；蚣谆酋Ｑ趸娜〈?取代。
[0021] 作為一種優(yōu)選,R1選自：
[0022] 更具體的，R1優(yōu)選于：^

[0023] 作為一種優(yōu)選，R2選自：
[0024] 更進一步的，R2優(yōu)選于：
[0025] R4 選自 C1-J5 烷基
或（CH2) HiR7 ;
[0026] m 選自 1 或 2 ;
[0027] R7選自C2_6炔基、丙烯甲酰胺基或-C(=0)R8 ;
[0028] R8選自羥基、CV6烷基、嗎啉代基、哌啶子基或Cp6烷基-NH-，嗎啉代基、哌啶子基 可選進一步被一個或多個選自甲磺?；蚣谆酋Ｑ趸娜〈〈?br>[0029] 更進一步的，R2優(yōu)選于
[0030] R4 選自[
、（CH2)HiR7;
[0031] m選自 1 或 2 ;
[0032] R7選自乙炔基、丙烯甲酰胺基或_C(=0)R8 ;
[0033] R8選自Cp6烷基、嗎啉代基、哌啶子基或Cp6烷基-NH-。
[0034] 更具體的，化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自：
[0035]
[0036] 進一步具體的，化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自：
[0037]
[0038] 發(fā)明詳述
[0039] 術(shù)語"Cm烷基"表示未經(jīng)取代或經(jīng)取代的直鏈或支鏈飽和烴基。包括1至6個碳 原子的直鏈或支鏈基團。例如甲基、乙基、丙基、2 -丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等，優(yōu) 選含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基 等。
[0040] 術(shù)語"(^_6亞烷基"表示1至6個碳原子的二價飽和直連烴基(例如（01 2\)或2至 6個碳原子的支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe)，除非另有。除了在亞甲基的情況下之外，亞 烷基的開放態(tài)不連接到相同的原子上。亞烷基的實施例包含但不限于：亞甲基、亞乙基、亞 丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
[0041] 術(shù)語烷氧基"表示-0-(未取代的烷基）和-0 (未取代的環(huán)烷基)。代表性的 實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧 基等。
[0042] 術(shù)語"C6-1(l芳基"表示6至10個碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有完全共 軛的π電子系統(tǒng)。代表性的實例包括但不限于苯、萘、諱和1,2, 3, 4-四氫喹啉。
[0043] 術(shù)語"C2_6炔基"表示具有1個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基。代表性的實例包括 但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基。
[0044] "嗎啉代基"表示的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團。
[0045]
[0046] "哌啶子基"表示的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團。
[0047] "吡咯烷基"表示的是具有以下化I
學(xué)結(jié)構(gòu)的基團。
[0048]
[0049] "鹵素"表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯。
[0050] "羥基"表示-OH。
[0051] "N，N-二甲胺甲磺?；?表示·
[0052] "丙烯甲?；?表示
[0053] "甲磺?；?表示
[0054] "甲磺酰氧基"表示，
[0055] "藥學(xué)上可接受的鹽"表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類鹽 包括：
[0056] (1)與酸成鹽，通過母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應(yīng)而得，無機酸包 括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸包括乙酸、丙酸、丙烯 酸、草酸、（D)或（L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、Y-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰 苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、 乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
[0057] (2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生 成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
[0058] 本發(fā)明基團中的波浪線表示與其他基團的連接點。
[0059] 在一些實施方案中，"被一個或多個基團取代"是指在指定的原子或基團中的一 個、兩個、三個或四個氫原子分別被指定范圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。
[0060] "藥物組合物"指將本發(fā)明中的化合物中的一個或多個或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、水合物或前藥與別的化學(xué)成分，例如藥學(xué)上可接受的載體，混合。藥物組合物的目 的是促進給藥給動物的過程。
[0061] "藥用載體"指的是對有機體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化合物的生物 活性和性質(zhì)的藥物組合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如乳 糖、甘露醇等)、淀粉、環(huán)糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合 物、凝膠、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氫化蓖麻油或多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻 油、玉米油、花生油等。
[0062] 前述的藥物組合物中，除了包括藥學(xué)上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑）學(xué) 上常用的輔劑，例如：抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質(zhì)劑、調(diào)色劑、增溶劑、增稠劑、表 面活性劑、絡(luò)合劑、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質(zhì)、微量元素、甜味劑、色素、香 精或它們的結(jié)合等。
[0063] 本發(fā)明的另一方面在于提供本發(fā)明所定義的通式化合物（I)在制備酪氨酸激酶抑 制劑中的應(yīng)用，特別是治療細胞增生類疾病和自身免疫疾病中的應(yīng)用。所述細胞增生類疾 病包括B-細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺瘤、慢性粒細胞性白血病。所述自身免 疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、過敏性鼻炎。
[0064] 典型地，本發(fā)明所定義的通式化合物（I)在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防和 /或治療因 BTK (Bruton酪氨酸激酶）活性抑制而改善的疾病。該疾病選自惡性腫瘤和自 身免疫疾病，如B-細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡等。
【具體實施方式】
[0065] 為了更詳細說明本發(fā)明，給出下述制備實例，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的 實施例范圍之中。
[0066] 實施例1 :化合物1的制備
[0067] 3- (4-苯氧苯基）-7-苯基噻吩并[3, 2-C]吡啶-4-胺（1)的制備
[0069] 3- (4-苯氧苯基）噻吩并[3, 2-C]吡啶-4-胺（中間體A)的制備
[0070] 稱取 3-溴-4-氨基噻吩并[3, 2-C]吡啶（3g，13mmol)、Pd (PPh3) 4 (I. 5g，I. 3mmol) 和4-苯氧基苯基硼酸（3. 06g, 14. 3mmol)置于50mL的三頸燒瓶中，用氦氣置換三次后加入 甲苯（16mL)攪拌5分鐘，加入4ml的乙醇、Iml的水和Na 2C03(3. 5g, 32. 5mmol)后用氦氣置 換三次后升溫至80°C反應(yīng)2小時，停止反應(yīng)冷至室溫下，墊硅藻土抽濾，濾液加水、乙酸乙 酯（50mL*3)萃取，再用飽和NaCl (IOmL)洗一次，最后酯層用無水Na2SO4干燥后柱層析分 離后得白色固體（4. (^，96%)。]\^ πι/ζβΙΙ?ΕΜ+Η] + ;1!! NMR(400MHz, DMS0-d6) δρρπι7·84-7·8 2 (d, J=5. 60Hz, 1H), 7. 59 (d, 1H), 7. 48-7. 43 (m, 4H), 7. 27-7. 26 (d, J=5. 60Hz, 1H), 7. 22-7. I 8 (t, J=14. 4Hz, 1H)，7. 14-7. 10 (t, J=15. 6Hz, 4H)，5. 43 (br s, 2H)。
[0071] 7-碘-3-(4-苯氧苯基）噻吩并[3, 2-C]吡啶-4-胺（中間體B)的制備
[0072] 稱取3- (4-苯氧苯基）噻吩并[3, 2-C]吡啶-4-胺（A, 2. 5g，7. 9mmol)、N-碘代丁 二酰亞胺（2. 14g，9. 5mmol)、DMF(IOml)置于50mL的三頸燒瓶中，在室溫下攪拌2小時后， 取反應(yīng)液傾倒入冰水混合物中攪拌析出固體，固體真空干燥后得白色固體（2. 4g, 70%)。MS m/z445. O [M+H] +; 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm8· 02 (s，1H)，7· 57 (s，1H)，7· 48-7. 42 (m，4H )，7. 22-7. 18 (t，J=14. 8Hz，1H)，7. 14-7. 10 (t，J=15. 2Hz，4H)，5. 61 (br s，2H)。
[0073] 7- (4-嗎啉苯基）-3- (4-苯氧苯基）噻吩[3, 2-c]吡啶-4-胺（I)的制備
[0074] 稱取 7-碘-3- (4-苯氧苯基）噻吩并[3, 2-C]吡啶-4-胺（B，IOOmg, 0· 225mmol)、 4-嗎啉苯硼酸（56mg, 0. 27mmol)和 Pd (PPh3) 4 (26mg, 0. 0225mmol)置于 25mL 的三頸燒瓶中， 用氬氣置換三次后加入DME (IOmL)攪拌5分鐘，加入1ml的水和Na2CO3 (72mg，0. 675mmol) 后用氬氣置換三次后升溫至80°C反應(yīng)2小時，停止反應(yīng)冷至室溫下，墊硅藻土抽濾，濾液 加水、乙酸乙酯（15mL*3)萃取，再用飽和NaCl (IOmL)洗一次，最后酯層用無水Na2SO4干 燥后柱層析分離后得白色固體（71mg，65.7%)。Mp:207.7-209.4°C ;MS 111/^480.20^+? + ;? NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm7· 85 (s，1H)，7· 62 (s，1H)，7· 53-7. 43 (m，7H)，7· 22-7. 21 (t，J=8 .54Hz, 1H), 7. 15-7. 07 (m, 5H), 5. 45 (br s, 2H), 3. 78-3. 76 (t, J=8. 00Hz, 4H), 3. 19-3. 17 (t, J=8. 00Hz, 4H);HPLC95. 4%;HRMS(ESI)m/z calcd for C29H25N302S[M+H]+. 480. 1740, found 480.1756。
[0075] 實施例2 :化合物2的制備
[0076] N-(3_(4-胺基-3-(4-苯氧苯基）噻吩[3, 2-c]吡啶-7-基）苯基丙烯酰胺（2) 的制備
[0078] (3-丙烯酰胺苯基）硼酸(中間體C)的制備
[0079] 稱取 3-胺基苯硼酸（0· 566g, 3. 65mmol)、Na2C03(0. 67g, 80. 3mmol)置于 20ml 體 積比1:1的四氫呋喃和水的混合溶液中，該混合液冷卻至o°c下，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加 丙烯酰氯（960mg，8. 06mmol)，滴加完畢后自然升溫至室溫下反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，加入 IOmL水終止反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯（20mL*3)萃取，再用飽和NaCl (IOmL)洗一次，最后 酯層用無水Na2SO4干燥，濃縮有機層后柱層析