一種乙醇促進(jìn)的二氯二茂鈦催化高效制備喹唑啉酮衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種乙醇促進(jìn)的二氯二茂鈦催化高效制備喹唑啉酮衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉酮衍生物具有廣泛的藥理活性，在抗過(guò)敏、抗癌、抗腫瘤、抗炎、抗高血 壓、抗微生物和抗真菌、抗瘧疾和殺蟲(chóng)滅菌等方面顯示出良好的活性。例如具有鎮(zhèn)靜 催眠作用的藥物安眠酮（methaqualone)，擁有抗痙攣和抗驚厥作用的藥物節(jié)啶喹酮 (piriqualone)，以及具有鎮(zhèn)咳作用的藥物鎮(zhèn)咳劑（chloroqualone)，均是喹唑啉酮衍生物。
[0003] 目前，用于制備喹唑啉酮衍生物的催化劑有三氟甲烷磺酸鎵、十二水硫酸鋁鉀、納 米四氧化三鐵、分子碘、二氯化鈷、二水氯化銅、納米磺酸鋯、十二烷基磺酸鋯、三聚氯氰、四 氯化錯(cuò)、氧化銅、雜多酸等。例如MoniSharma等利用三聚氯氰作為催化劑在乙腈溶液中可 有效地催化鄰氨基苯甲酰胺和醛或酮反應(yīng)，合成喹唑啉酮衍生物，產(chǎn)率為65%~96%，然 而該反應(yīng)中的催化劑對(duì)空氣敏感、有揮發(fā)性、刺激性，催化劑用量大，底物適用面較窄，并且 反應(yīng)需要有毒的有機(jī)溶劑。從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，催化劑的穩(wěn)定性和用量以及反應(yīng)時(shí)間是評(píng)價(jià) 催化劑性能的一個(gè)重要指標(biāo)，因此有必要尋找穩(wěn)定、價(jià)廉、高效、條件溫和、對(duì)環(huán)境友好的催 化劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有喹唑啉酮衍生物制備方法存在的缺點(diǎn)， 提供一種操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、高效制備喹唑啉酮衍生物的方法。
[0005] 解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：以乙醇為溶劑和促進(jìn)劑，將鄰氨基苯甲 酰胺與醛或酮按摩爾比為1:1~1. 5混合均勻，加入鄰氨基苯甲酰胺摩爾量0. 05%~2% 的二氯二茂鈦，30~50°C反應(yīng)10~20分鐘，分離純化產(chǎn)物，得到喹唑啉酮衍生物。
[0006] 上述的醛為
或R1-CHO,式中A、B、C各自獨(dú)立的代表H、 C1-C4烷基、C1-C 4烷氧基、F、CF 3、Cl、Br、勵(lì)2中的任意一種，η為1~3的整數(shù)，R1S C3~C6烷基，具體如：苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、環(huán)己烷甲醛、異戊醛等。
[0007] 上述的酮為
式中m為1~5的整數(shù)，R2、R3各自獨(dú)立的代表 C5烷基，具體如：環(huán)庚酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、丙酮、3-戊酮、3-庚酮等。
[0008] 上述的二氯二茂鈦的加入量?jī)?yōu)選鄰氨基苯甲酰胺摩爾量的1%。
[0009] 本發(fā)明以乙醇為溶劑和促進(jìn)劑，以二氯二茂鈦為催化劑，二氯二茂鈦在乙醇的協(xié) 同促進(jìn)作用下，可高效催化鄰氨基苯甲酰胺與醛或酮直接反應(yīng)得到喹唑啉酮衍生物。本 發(fā)明所用催化劑用量少、價(jià)廉、無(wú)毒、對(duì)空氣穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短，溶劑無(wú)毒，操作簡(jiǎn) 單，原子經(jīng)濟(jì)性高，反應(yīng)結(jié)束后只需將產(chǎn)物經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的分離、重結(jié)晶，即可得到具有廣泛的 生物活性和藥用價(jià)值的喹唑啉酮衍生物，為喹唑啉酮衍生物的制備開(kāi)辟了新的低成本且綠 色高效的途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí) 施例。
[0011] 實(shí)施例1
[0012] 以制備下式化合物2-苯基-2, 3-二氫喹唑啉-4 (IH)-酮為例，所用原料及其制備 方法如下：
[0013]
[0014] 向 IOmL史萊克管中加入0· 0025g(0.0 lmmol)二氯二茂鈦、0· 1362g(Immol)鄰氨基 苯甲酰胺、102 μ L(Immol)苯甲醛、0. 2mL乙醇，40°C攪拌反應(yīng)10分鐘，停止反應(yīng)，加入10~ 15mL乙酸乙酯，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，用硅膠柱分離除去催化劑（乙酸乙酯：石油醚= 1:1)，用體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到2-苯基-2, 3-二氫喹唑啉-4 (IH)-酮， 其產(chǎn)率為 96%，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)為,H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :8· 30 (s，1H)，7. 64 (d，J = 7.6Hz，lH)，7.51(d，J = 7.2Hz，2H)，7.40(s，3H)，7.30-7.20(m，lH)，7. 12(s，lH)，6.77(d， J = 8.1Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.77(s，1H) ;13C NMR(101MHz，DMS0-d6)S :165·50，149·76， 143. 52,135. 20,130. 34,130. 21，129. 25,128. 75,119. 01，116. 85,116. 30,68· 47。
[0015] 對(duì)比例I
[0016] 在實(shí)施例1中，所用的乙醇用等體積的N，N-二甲基甲酰胺替換，其它步驟與實(shí)施 例1相同，得到2-苯基-2, 3-二氫喹唑啉-4(IH)-酮，其產(chǎn)率為78%。
[0017] 對(duì)比例2
[0018] 在實(shí)施例1中，所用的乙醇用等體積的二甲基亞砜替換，其它步驟與實(shí)施例1相 同，得到2-苯基-2, 3-二氫喹唑啉-4 (IH)-酮，其產(chǎn)率為72 %。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 以制備下式化合物2-(4'_甲氧基苯基）-2, 3-二氫喹唑啉-4 (IH)-酮為例，所用 原料及其制備方法如下：
[0021]
[0022] 在實(shí)施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-甲氧基苯甲醛替換，其它步驟與實(shí)施 例1相同，得到2-(4-甲氧基苯基）-2, 3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮，其產(chǎn)率為97%，產(chǎn)物的 波譜數(shù)據(jù)為：? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :8· 19 (s，1H)，7. 62 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 43 (d，J =8· 6Hz，2H)，7· 25(s，1H)，7· 02(s，1H)，6· 96(s，2H)，6· 75(d，J = 8. 1Hz，1H)，6· 68(s，1H)， 5.72(s，lH)，3.75(s，3H) ;13C NMR(101MHz，DMS0-d6)S :165·59，161·32，149·90，135·36， 135.12,130.10,129.23,118.97,116. 89,116. 30,115. 52,68· 20,57· 06。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 以制備下式化合物2-環(huán)己烷-2, 3-二氫喹唑啉-4 (IH)-酮為例，所用原料及其制 備方法如下：
[0025]
[0026] 在實(shí)施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的環(huán)己基甲醛替換，其它步驟與實(shí)施例1 相同，得到2-環(huán)己烷-2, 3-二氫喹唑啉-4 (IH)-酮，其產(chǎn)率為95%，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)為=1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :7. 87(s，1Η)，7· 55(d，J = 7. 6Hz，1Η)，7· 19(s，1Η)，6· 74(d，J = 8. lHz，lH)，6.60(s，lH)，6.54(s，lH)，4.44(s，lH)，1.70(d，J = 10·6Ηζ，6Η)，1· ll(s，5H); 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) δ :165. 58,150. 24,134. 90,129. 11，118. 30,116. 68,115. 96， 70. 45,44. 74,41. 63,41. 42,41. 21，28. 88,28. 56,27. 82,27. 50,27. 44。
[0027] 實(shí)施例4
[0028] 以制備下式化合物2, 3-二氫-2- (2-甲基丙基）-喹唑啉-4 (IH)-酮為例，所用原 料及其制備方法如下：
[0029]
[0030] 在實(shí)施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的異戊醛替換，40°C攪拌反應(yīng)20分鐘，其 它步驟與實(shí)施例1相同，得到2, 3-二氫-2-(2-甲基丙基）-喹唑啉-4 (IH)-酮，其產(chǎn)率為 88 %，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)為,H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :7.89 (s，lH)，7.58 (d，J = 7·4Ηζ， lH)，7.23(s，lH)，6.75(d，J = 8. 1Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.55(s，1H)，4.71(s，1H)，1.87(s， lH)，1.52(s，2H)，0.89(d，J = 6.5Hz，6H) ;13CNMR(101MHz，DMS0-d6) δ :165.71，150.20， 134. 90,129. 25,118. 82,117. 10,116. 40,64. 59,46. 16,24. 75,24. 62,24. 35。
[0031] 實(shí)施例5
[0032] 以制備下式化合物2, 3-二氫-2, 2-二甲基喹唑啉-4 (IH)-酮為例，所用原料及其 制備方法如下：