2，2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別是涉及2,2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2，2_ 二氟胡椒酸甲酯是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成醫(yī)藥化合物、農(nóng)藥化合物以及電子化學(xué)品的中間體。已有技術(shù)中是用5-溴-2，2_ 二氟胡椒環(huán)與一氧化碳在四三苯基磷鈀催化下，進(jìn)行高壓反應(yīng)，制備得到相應(yīng)的2，2_ 二氟胡椒酸甲酯(W02005075435)。該方法成本較高，其所使用的原料需經(jīng)過氯化、氟化、溴化制得，步驟長，總反應(yīng)收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供2，2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟:將2，2_ 二氟胡椒酰氟(II)和甲醇作用，通過酯化反應(yīng)制備得到2，2_ 二氟胡椒酸甲酯(III)。
[0005]優(yōu)選的，所述酯化反應(yīng)的具體方法為:將甲醇滴加到2，2_ 二氟胡椒酰氟中，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液加入到堿性水溶液中，用有機(jī)溶劑萃取，分離獲得有機(jī)相，脫溶、純化后即制備得到2，2- 二氟胡椒酸甲酯。
[0006]更優(yōu)選的，所述堿性水溶液選自碳酸氫鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等中的一種或多種的組合，所述有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯等中的一種或多種的組合，所述純化的方法為蒸餾。
[0007]更優(yōu)選的，所述酯化反應(yīng)的溫度優(yōu)選是在-10_240°C的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為20-70°C，酯化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0.5-95小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選為在4_16個(gè)小時(shí)內(nèi)。
[0008]更優(yōu)選的，甲醇的用量為2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-50倍摩爾量，更優(yōu)選是1.0-5
倍摩爾量，進(jìn)一步優(yōu)選為2-4倍摩爾量。
[0009]優(yōu)選的，所述2，2- 二氟胡椒酰氟的制備方法為:將2，2- 二氯胡椒酰氯(I)與氟化氫進(jìn)行氟化反應(yīng)，得到2，2- 二氟胡椒酰氟(II)。
[0010]更優(yōu)選的，所述氟化反應(yīng)的具體方法為:將2，2_ 二氯胡椒酰氯置于反應(yīng)容器中，然后通入氟化氫進(jìn)行反應(yīng)，氟化氫采用分批通入或一次性通入的形式。
[0011]更優(yōu)選的，氟化氫的使用量為2，2_ 二氯胡椒酰氯的4-16倍摩爾量，更優(yōu)選為3.0-5.0倍摩爾量。
[0012]更優(yōu)選的，氟化反應(yīng)的溫度優(yōu)選在32-116°C的范圍內(nèi)，更優(yōu)選是50_70°C，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為0.5-95小時(shí)，更優(yōu)選為4-16個(gè)小時(shí)。
[0013]優(yōu)選的，所述2，2- 二氯胡椒酰氯的制備方法為:以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣氯化反應(yīng)制備得到2，2- 二氯胡椒酰氯(I)。
[0014]優(yōu)選的，所述氯化反應(yīng)的具體方法為:當(dāng)使用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛、引發(fā)劑同時(shí)加入反應(yīng)容器中；當(dāng)使用光引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛同時(shí)加入反應(yīng)容器中，并對反應(yīng)體系進(jìn)行光照；氯化反應(yīng)結(jié)束后，脫氣、蒸餾，收集目標(biāo)餾分。
[0015]更優(yōu)選的，氯氣的加入速度和反應(yīng)溶劑中胡椒醛的加入速度的比例優(yōu)選為2-10倍摩爾量，更優(yōu)選為2-5: 1，最優(yōu)選為2-4: I。氯氣和胡椒醛的摩爾比優(yōu)選為2-10: 1，更優(yōu)選為2-5: I，進(jìn)一步優(yōu)選為2-4: 10
[0016]更優(yōu)選的，當(dāng)用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、偶氮二異戊腈、偶氮二異庚腈、偶氮二環(huán)己腈、過氧化苯甲酰等中的一種或多種的組合，所述引發(fā)劑與胡椒醛的重量比為0.01%-5.0%:1。當(dāng)用光引發(fā)氯化反應(yīng)，所述光優(yōu)選為紫外光。
[0017]更優(yōu)選的，所述氯化反應(yīng)的溫度為60_240°C，更優(yōu)選為80_150°C，最優(yōu)選為120-140°C。在此溫度下可以獲得較快反應(yīng)速度且產(chǎn)生焦油很少。
[0018]本發(fā)明進(jìn)一步提供2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟:
[0019]I)氯化反應(yīng):以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣反應(yīng)制備得到2，2-二氯胡椒酰氯。
[0020]2)氟化反應(yīng):將2,2- 二氯胡椒酰氯(中間體I)與氟化氫進(jìn)行氟化反應(yīng)，得到2，2-二氟胡椒酰氟(中間體II)，反應(yīng)方程式如下。
[0021]3)酯化反應(yīng):將2，2_ 二氟胡椒酰氟和甲醇作用，制備得到2，2_ 二氟胡椒酸甲酯。
[0022]本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)如下:
[0023](I)本發(fā)明所提供的2，2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法的合成路線短，工藝流程易于控制，反應(yīng)完全，收率尚，制備得到的目標(biāo)廣品純度尚，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為農(nóng)藥或醫(yī)藥中間體的使用要求。
[0024](2)本發(fā)明所提供的2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法所用的原料及試劑便宜，具體來說，原料胡椒醛價(jià)格便宜，氯氣和氟化氫都是價(jià)格便宜的基本化工原料。
[0025](3)本發(fā)明所提供的2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法的各步反應(yīng)中所用溶劑量少，產(chǎn)生廢液少，不僅降低成本減少環(huán)境污染，也非常便于大規(guī)模商品化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026]本發(fā)明發(fā)明人以間胡椒醛為原料，依次經(jīng)過氯化反應(yīng)、氟化反應(yīng)、酯化反應(yīng)三步反應(yīng)制得獲得2，2_ 二氟胡椒酸甲酯，從而提供了一種工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、中間體無需純化、產(chǎn)品質(zhì)量高的適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的2,2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0027]本發(fā)明提供2，2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟:
[0028]I)氯化反應(yīng):以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣反應(yīng)制備得到2，2-二氯胡椒酰氯，反應(yīng)方程式如下。
[0029]優(yōu)選的，所述氯化反應(yīng)的具體方法為:當(dāng)使用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛、引發(fā)劑同時(shí)加入反應(yīng)容器中；當(dāng)使用光引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛同時(shí)加入反應(yīng)容器中，并對反應(yīng)體系進(jìn)行光照；氯氣的加入速度和反應(yīng)溶劑中胡椒醛的加入速度的比例優(yōu)選為2-10倍摩爾量，更優(yōu)選為2-5: 1，最優(yōu)選為2-4: 1，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)體系中氯氣和胡椒醛的轉(zhuǎn)化情況)監(jiān)測結(jié)果來控制氯氣和含有胡椒醛的反應(yīng)溶劑的加入速度。
[0030]所述步驟I中，可使用的反應(yīng)溶劑包括但不限于苯、氯苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、對氯三氟甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氟三氯甲烷、1，1，2_三氯乙烷、1，
1-二氣四氣乙燒、I，2- 二氣四氣乙燒、七氣_2，3，3_ 二氣丁燒、1，1，1，3，-四氣四氣丙燒、1，1，1-三氯五氟丙烷、I，1，1-三氯三氟乙烷中的一種或多種的組合，對于反應(yīng)溶劑的用量沒有特殊限制，只要不對本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可，優(yōu)選的，反應(yīng)溶劑的使用量為胡椒醛0-20倍重量，更優(yōu)選為1-5倍重量，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，所述反應(yīng)溶劑為對氯三氟甲苯。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)體系中原料的消耗情況)控制氟化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間，氯化反應(yīng)結(jié)束后，脫氣、蒸餾，收集目標(biāo)餾分。
[0031]所述步驟(I)的氯化反應(yīng)中，氯氣和胡椒醛的摩爾比優(yōu)選為2-10: 1，更優(yōu)選為2-5: I，進(jìn)一步優(yōu)選為2-4: I，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，氯氣和胡椒醛的摩爾比為3: I。氯氣和胡椒醛的摩爾比一般與氯氣和胡椒醛的加入速度的比例相對應(yīng)，即當(dāng)氯氣和胡椒醛的摩爾比確定后，其加入的速度比亦為此比例。
[0032]所述步驟(I)中，可用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)，也可用光引發(fā)氯化反應(yīng)。當(dāng)用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，所述引發(fā)劑可選用本領(lǐng)域各種氯化反應(yīng)可適用的引發(fā)劑，具體可選用的引發(fā)劑包括但不限于:偶氮二異丁腈、偶氮二異戊腈、偶氮二異庚腈、偶氮二環(huán)己腈、過氧化苯甲酰等中的一種或多種的組合，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈。當(dāng)用光引發(fā)氯化反應(yīng)，優(yōu)選為用紫外光引發(fā)氯化反應(yīng)。所述引發(fā)劑與胡椒醛的重量比為0.01%-5.0%: 1，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，引發(fā)劑與胡椒醛的摩爾比為0.1: 10
[0033]所述步驟(I)中。氯化反應(yīng)的溫度為60_240°C，更優(yōu)選為80_150°C，最優(yōu)選為120-140°C。在此溫度下可以獲得較快反應(yīng)速度且產(chǎn)生焦油很少。
[0034]2)氟化反應(yīng):將2，2- 二氯胡椒酰氯(中間體I)與氟化氫進(jìn)行氟化反應(yīng)，得到2，
2-二氟胡椒酰氟(中間體II)。
[0035]所述步驟(2)中所使用的2，2-二氯胡椒酰氯可以為步驟(I)所得產(chǎn)物，所述產(chǎn)物可以為蒸餾純化后所得2，2-二氯胡椒酰氯，也可以為胡椒醛與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)后不作任何處理所得的產(chǎn)物，可直接投入步驟(2)的氟化反應(yīng)中。
[0036]所述步驟(2)中，氟化反應(yīng)的具體方法為:將2，