給出分子離子[M]，例如[M+];或相關(guān)離子如離子[M+1]，例如[(M+l)+]， 即質(zhì)子化的分子離子[(M+H)+];或離子[M-1]，例如[(M-1) _]，即脫質(zhì)子化的分子離子 [(M-H) _]的峰的質(zhì)量數(shù)（m/z)，其是取決于所用的離子化方法來形成的。通常，所述離子 化方法是電噴霧離子化（ES)。所用LC/MS方法的詳細說明如下。
[0208] 方法LC1
[0209]柱：WatersUPLCBEHC18, 50x2. 1mm, 1. 7ym;流速：0?9ml/min;55°C;洗脫劑A: 水 +0. 05 %FA;洗脫劑B:ACN+0. 035 %FA;梯度：歷時 2. 0 分鐘從 98 %A+2 %B至 5 %A+95 % B，然后在5 %A+95 %B保持0. 6分鐘，然后歷時0. 1分鐘至95 %A+5 %B，然后在95 %A+5 % B保持0. 3分鐘；MS離子化方法：ES+
[0210] 方法LC2
[0211] 柱：WatersXBridgeC18, 50x4. 6mm, 2. 5ym;流速：1. 7ml/min;4CTC;洗脫劑A: 水+0. 05 %TFA;洗脫劑B:ACN+0. 05 %TFA;梯度：95 %A+5 %B保持0. 2分鐘，然后歷時2. 2 分鐘至5%A+95%B，然后在5%A+95%B保持0. 8分鐘，然后歷時0. 1分鐘至95%A+5% B，然后在95 %A+5 %B保持0. 7分鐘；MS離子化方法：ES+
[0212] 方法LC3
[0213] 柱：WatersXBridgeC18, 50x4. 6mm, 2. 5ym;流速：1. 7ml/min;4CTC;洗脫劑A: 水+0. 1 %TFA;洗脫劑B:ACN+0. 1 %TFA;梯度：在97 %A+3 %B保持0. 2分鐘，然后歷時3. 5 分鐘至40%A+60%B，然后歷時0. 5分鐘至2%A+98%B，然后在2%A+98%B保持0. 5分 鐘，然后歷時〇. 2分鐘至97%A+3%B，然后在97%A+3%B保持0. 3min;MS離子化方法： ES+
[0214] 實驗
[0215] 通常式I化合物是按照下述一般方案中的一種來合成的：
[0217] 方案A和一般操作A:
[0218] 將0. 3mmol硼酸放置在反應(yīng)管中，向其中添加溶解在2mlDMF中的0. 2mmol中間體 A和溶解在lml水中的0. 8mmolCs2C03并用Ar吹掃反應(yīng)管。在添加0. 02mmolPd[PPh3] C12之后，在95°C對反應(yīng)混合物加熱過夜。
[0219] 利用2NHC1將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH= 5,添加15mlEtOAc和5ml5%NaCl溶液， 將有機相分離并利用Na2S04干燥。在真空條件下除去溶劑并使粗產(chǎn)物通過HPLC色譜。收 率在10~95%范圍。
[0220]
[0221] 方案B和一般操作B
[0222] 將0. 3mmol硼酸放置在反應(yīng)管中，向其中添加溶解在2mlDMF中的0. 2mmol中間體 D和溶解在lml水中的0. 8mmolCs2C03并用Ar吹掃反應(yīng)管。在添加0. 02mmolPd[PPh3] C12之后，在95°C對反應(yīng)混合物加熱過夜。
[0223] 利用2NHC1將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH= 5,添加15mlEtOAc和5ml5%NaCl溶液， 將有機相分離并利用Na2S04干燥。在真空條件下除去溶劑，使粗產(chǎn)物溶解在2mlEtOH中 并添加了 0.5mlINNaOH。在常溫攪拌過夜之后，除去溶劑并將已分離的材料通入HPLC色 譜。收率在10~95%范圍。
[0224] 上述Suzuki反應(yīng)可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的例如在M.Mora等人Current OrganicChemistry2012, 1128-1150中描述的全部步驟來進行。
[0225] 可以使用除了DMF之外的溶劑例如異丙醇、甲苯、二噁烷、THF、乙腈、水或它們的 任意組合，也可以利用離子液體進行反應(yīng)。鈀鹽和配體的任意組合或任何預(yù)先形成的鈀催 化劑系統(tǒng)可以用于這些反應(yīng)。還可以使用聚合物結(jié)合的Pd催化劑或聚合物結(jié)合的配體。作 為堿可以使用Na2C03、K2C03、AgC03SCsF代替Cs2C03。反應(yīng)溫度可以在40°C~150°C的范 圍，以及可以通過熱量加熱或通過使用微波反應(yīng)器5分鐘至48小時來獲得。
[0226] 在方案B中可以在通過酯水解形成最終產(chǎn)物之前從第一步驟中分離Suzuki偶聯(lián) 的產(chǎn)物或者可以不分離酯材料在一鍋程序中進行兩步反應(yīng)。代替在方案B中的乙酯可以使 用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他酯。盡管代替方案B中的三氟甲磺酸酯可以使用任何其 他適合Suzuki反應(yīng)的離去基團。
[0227] 根據(jù)一般方案C通過向芳香族酸衍生物E添加金屬化的5元雜環(huán)F來合成中間體 A:E可以是芳香族羧酸E的Weinreb酰胺或芳香族酸酯、芳香族酰氯。使得到的酮G進行 Wittig反應(yīng)并且通過使用Zn/H0Ac對Wittig縮合產(chǎn)物F進行還原并將酯殘基轉(zhuǎn)化成游離 酸A。
[0228] 在金屬化步驟中，代替n-BuLi、tert-BuLi或MeLi，可以使用例如MeMgBr、異丙 基-MgBr或異丙基-MgCl*LiCl的Grignard試劑。為了促進向中間體E的附加，可能需要 向另外的金屬離子例如銅或鋅的轉(zhuǎn)移金屬化。
[0229] 對于Wittig反應(yīng)，可以利用其它強堿代替NaH，例如NaOtBu或KOtBu或磷腈堿。 可以在HC1水溶液（使用濃度范圍為0. 01M至12M的HC1水溶液）中或在稀釋的H2S04中 使用Zn進行還原。
[0230] 中間體E可以是商購的或可以從商購的羧酸利用一步制備。
[0231]
[0232]方案C
[0233] 在一定條件下基團Y可以表示形成芳香族醛中間體E-H的氫原子。在添加金屬化 的雜環(huán)F之后，可以通過使用Mn02或其他氧化劑例如KMn04、Cr03和H202將對應(yīng)的醇I氧 化成期望的中間體G。
[0235]方案D
[0236] 在方案C中描述的合成的備選方案中，可以利用芐氧基殘基替代組件E中的殘基 Hal形成組件M。當(dāng)利用Pd/C和H2進行Wittig縮合產(chǎn)物0的CC-雙鍵的還原時，同時除 去了芐基殘基。將新形成的芳香族羥基轉(zhuǎn)變成三氟甲磺酸酯調(diào)制中間體P，鈀催化交叉偶聯(lián) 的合適的原料。
[0237] 可以由具有游離羥基取代基的芳香族羧酸酯例如J獲得原料M。利用溴化芐、氯化 芐或碘化芐或任何其他能夠和芳香族羥基進行親核取代反應(yīng)的芐基衍生物對羥基取代基 進行烷基化。取決于中間體L向金屬化反應(yīng)進行的反應(yīng)性，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的標準程序?qū)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的衍生物M。
[0238]
[0239] 方案E
[0240] 中間體P1的合成
[0241] 3-(5-甲基噻唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基-磺?；趸┻拎?2-基）丙酸酯
[0242]
[0243] 步驟1 :合成6_羥基吡啶甲酸甲酯
[0244]
[0245] 室溫下，向在甲醇（150mL)中的6-羥基吡啶甲酸（13. 0g，93. 5mmol)溶液中添加 在二噁烷中的HC1 (4N，10mL)。在室溫下攪拌得到的混合物48小時。濃縮反應(yīng)混合物得到 白色固體的6-羥基吡啶甲酸甲酯（13g，90% )。
[0246] 合成6-(芐基氧基）吡啶甲酸甲酯
[0247]
[0248] 在80 °C攪拌6-羥基吡啶甲酸甲酯（3. 06g, 20.Ommol)、（溴甲基）苯 (6.84g,40.0mmol)和碳酸銀（llg,40mmol)在甲苯（150mL)中的混合物過夜。在冷卻和過 濾之后，在減壓下濃縮過濾物。利用硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯（20:1)洗脫純化殘 余物得到白色固體的6-(芐基氧基）吡啶甲酸甲酯（2. 6g，53%)。
[0249] 合成（6-(芐基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮
[0250]
[0251] 在-78°C，在氮氣氛下，花費20分鐘向n-BuLi(2. 5M在己烷中，16mL，40mmol)在無 水THF(120mL)中的溶液中滴加5-甲基噻唑（4. 17g，40mmol)。在-78°C攪拌混合物2小時 并花費20分鐘滴加6-(芐基氧基）吡啶甲酸甲酯（4. 7g，20mmol)在THF(30mL)中的溶液。 在-78°C攪拌1小時之后，利用HC1 (1N)酸化混合物至pH約6并利用乙酸乙酯提取。濃縮 有機層并利用MTBE稀釋。通過過濾收集白色沉淀得到A030-4。濃縮剩余的過濾物。通過 硅膠色譜，利用石油醚/乙酸乙酯（10/1)洗脫純化殘余物得到A030-4。獲得白色固體形式 的總計6. 2g的（6-(芐基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（85%收率）。
[0252] 4NMR(400MHz，CDC13)S8. 00 (d，J= 7. 2Hz，1H)，7. 89 (s，1H)，7. 82 (t，J= 8. 0Hz ，1H)，7. 51-7. 36 (m，5H)，7. 01 (d，J= 8. 0Hz，1H)，5. 56 (s，2H)，2. 60 (s，3H)。
[0253] 合成（Z) -3- (6-(芐基氧基）吡啶-2-基）-3- (5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0254]
[0255] 在 _78°C，向NaH(60%，1. 3g, 33mmol)在NaH(60%，1. 3g, 33mmol)中的懸浮液中 添加2-(二乙氧基磷酰基）乙酸乙酯（7. 5g，33mmol)。在-78°C攪拌1小時之后，花費30 分鐘滴加（6_(芐基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（3. 47g，11. 2mmol)在 THF(30mL)中的溶液。在-20至-30°C攪拌2小時之后，利用HC1 (0. 5N)酸化混合物并然后 利用乙酸乙酯提取。干燥有機層并濃縮。利用MTBE和石油醚清洗殘余物得到白色固體形 式的（6-(芐基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（6. 2g，85%收率）。
[0256] 4NMR(400MHz，CDC13)S7. 58-7. 25 (m，8H)，6. 80 (d，J= 8. 4Hz，1H)，6. 75 (d，J= 7. 2Hz，1H)，5. 44 (s，2H)，4. 15 (q，J= 3. 2Hz，2H)，2. 54 (s，3H)，1. 21 (t，J= 3. 2Hz，3H)。
[0257] 合成3-(6-羥基吡啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0258]
[0259] 在H2氣氛下在室溫攪拌（6-(芐基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲 酮（8. 0g, 21mmol)、乙酸（1. 5mL)、H20(3mL)和Pd/C(10%，4g)在乙醇（90mL)和THF(60mL) 中的混合物過夜。在利用Celite墊過濾和溶劑蒸發(fā)后，利用MTBE和石油醚清洗殘余物得 到白色固體形式的產(chǎn)物（3g)。將過濾物與TFA(20mL)混合并回流得到的混合物2小時。在 冷卻之后，利用水處理混合物并利用乙酸乙酯提取。干燥并濃縮有機層。利用MTBE和石油 醚清洗清洗殘余物得到白色固體形式的3-(6-羥基吡啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基） 丙酉支乙醋（1. 4g,總計71% )。
[0260]:HNMR(400MHz,CDC13)87. 40 (s, 1H),7. 34-7. 30 (m, 1H),6. 46 (dd,J= 9. 2, 1. 2Hz, 1H), 6. 14 (d,J= 6. 0Hz, 1H), 4. 63 (t,J= 7. 2Hz, 1H), 4. 13-4. 07 (m, 2H), 3. 25-3 ? 19 (m, 1H)，3. 05-2. 97 (m, 1H)，2. 43 (s, 3H)，1. 19 (t,J= 3. 2Hz, 3H)。
[0261] 合成3-(5-甲基噻唑-2-基）-3-(6_(三氟甲基磺?；趸┻拎?2-基）丙酸 乙酯
[0262]
f
[0263] 在-78°C，花費30分鐘向3-(6-羥基吡啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸 乙酯（3. 45g，11. 8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐（5. 00g，17. 7mmol) 和DIPEA(5.OOmL，23. 6mmol)。在-78°C攪拌得到的混合物30分鐘并溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將 混合物冷卻至〇°C并利用水（100mL)處理。利用Na2S04干燥有機層并濃縮。利用醚處理油 狀殘余物并過濾掉固體。濃縮過濾物得到棕色油狀的3-(5-甲基噻唑-2-基）-3-(6-(三 氟甲基磺酰基氧基）吡啶-2-基）丙酸乙酯（4. 6g，93% )。
[0264] :HNMR(400MHz,CDC13) 8 7.83 (t,J= 7. 6Hz, 1H) , 7. 42 (d,J= 7. 6Hz, 1H), 7. 33 (s, 1H), 7. 05 (d,J= 8. 4Hz, 1H), 5. 02-4. 99 (m, 1H), 4. 08 (q,J= 3. 2Hz, 2H) ,3. 41-3. 35 (m, 1H)，3. 22-3. 16 (m, 1H)，2. 41 (s, 3H)，1. 18 (t,J= 3. 2Hz, 3H)。
[0265] 合成中間體P2:
[0266] 3-(5-甲基噻唑-2-基）-3_(5-(三氟甲基磺?；趸┻拎?3-基）_丙酸乙酯
[0267]
[0268] 合成5-羥基煙酸甲酯
[0269]
[0270] 經(jīng)5分鐘向5-羥基煙酸（10g，71. 9mmol)在MeOH(lOOmL)中的經(jīng)攪拌的溶液中滴 加二氯化硫（lmL)。在室溫過夜攪拌得到的混合物。向得到的溶液中添加100mLNaHC03。 過濾沉淀物并利用此011清洗數(shù)個循環(huán)得到8.58的4031-2(75%收率），其不進一步純化用 于下一步驟。
[0271] 合成5-(芐基氧基）煙酸甲酯
[0272]
[0273] 在 0°C，經(jīng) 5 分鐘向 5-羥基煙酸甲酯（8. 5g，55. 6mmol)和1(20)3(11.58,83. 3mmol) 在DMF(20mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中滴加（溴甲基）苯（8mL，66. 7mmol)。在室溫下攪拌 得到的混合物2小時。利用水（100mL)淬滅混合物并利用EA(100mLx3)提取。用鹽水 (100mL)清洗合并的有機層，并通過Na2S04干燥。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，通過硅膠柱色譜， 利用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脫純化殘余物得到黃色油狀的5-(芐基氧基）煙酸甲酯 (4g，30. 7% ) 〇
[0274] 合成（5-(芐基氧基）吡啶-3-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮
[0275]
[0276] 在氮氣氛下，在-78°C經(jīng)10分鐘向5-甲基嚜唑（3. 3g, 33mmol)在無水THF(20mL) 的攪拌的混合物中滴加n-BuLi(33mmo1 13. 2mL溶液在己烷中）。在-78 °C~-60 °C攪拌混合 物1. 5小時然后冷卻至-78°C。經(jīng)10分鐘滴加5-(芐基氧基）煙酸甲酯（4. 0g, 16. 5mmol) 在THF(lOmL)中的溶液。得到的混合物在-78°C攪拌30分鐘以及溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌 過夜。將該混合物冷卻至〇°C并利用水（50mL)處理。利用HC1(1N)將得到的混合物調(diào)節(jié) 至pH約6并利用EA(100mLx3)提取。合并的有機層經(jīng)Na2S04干燥、過濾以及在減壓下濃 縮。通過硅膠柱色譜，利用石油醚/Et0Ac(3:l)洗脫殘余物以獲得黃色凝膠狀的（5-(芐基 氧基）-2-甲氧基苯基）（噻唑-2-基）甲酮（3. 2g，42% )。
[0277] 合成（Z)-3-(5-(芐基氧基）吡啶-3-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0278]
[0279] 在-78°C，向NaH(60%，1. 2g, 30. 9mmol)在無水THF(20mL)中的懸浮液中添加 2-(二乙氧基磷?；┮宜嵋阴ィ?. 9g, 30. 9mmol)。在-78°C攪拌1小時之后，經(jīng)30分鐘滴 加（5_(芐基氧基）吡啶-3-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（3. 2g，10. 3mmol)在THF(5mL) 中的溶液。在_78°C攪拌混合物30分鐘并且然后溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌過夜。冷卻混合物 至〇°C并利用水（50mL)處理，利用HC1(0. 5N)調(diào)節(jié)pH值至6并利用EA(50mLx3)提取。合 并的有機層經(jīng)Na2S04干燥、過濾并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜，利用石油醚/EtOAc(3:1) 洗脫純化殘余物以得到黃色凝膠狀的（Z)-3-(5-(芐基氧基）-2_甲氧基苯基）-3-(噻 唑-2-基）丙烯酸乙酯（3.lg，80. 0% )。
[0280] 合成3-(5-羥基吡啶-3-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0281]
[0282] 在H2氣氛下，向（Z)-3-(5-(芐基氧基）吡啶-3-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基） 丙烯酸乙酯（3.lg, 8. 2mmol)、H0Ac(l.OmL)和H20(2.OmL)在Et0H(20mL)和THF(lOmL)中 的混合物添加Pd/C(10 %，無水，820mg)。在H2氣氛下在室溫下攪拌混合物48小時。在經(jīng) Celite墊過濾和蒸發(fā)溶劑之后，通過硅膠色譜，利用石油醚/EtOAc(3:1)純化殘余物以得 到黃綠色凝膠狀的3- (5-羥基吡啶-3-基）-3- (5-甲基噻唑-2-基）丙酸酯（2. 2g，92 % )。
[0283] 合成3_(5_甲基噻唑-2-基）-3-(5_(三氟甲基磺?；趸┻拎?3-基）丙酸 乙酯
[0284]
[0285] 在-78°C，經(jīng)5分鐘向3- (5-羥基吡啶-3-基）-3- (5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙 酯（2. 2g，7. 5mmol)和Et3N(l. 52g，15.lmmol)在DCM(20mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中滴加三氟 甲磺酸酐（2. 3g，15.lmmol)。在-78°C攪拌得到的混合物30分鐘以及溫?zé)嶂潦覝夭殡S 攪拌過夜。冷卻混合物至〇°C，利用水（50mL)處理并利用DCM(50mLx3)提取。利用鹽水 (50mL)清洗經(jīng)合并的有機層，并經(jīng)Na2S04干燥，以及濃縮。通過硅膠柱色譜，利用石油醚/ 乙酸乙酯（4:1)純化殘余物以得到黃色油狀的3-(2_甲氧基_5_(三氟甲基磺?；趸?苯基）-3-(噻唑-2-基）丙酸乙酯（900mg，28. 0 % )。
[0286]4NMR(400MHz，MeOD)S8. 71 (d，J=1. 2Hz，1H)，8. 58 (d，J= 2. 4Hz，1H)，7. 96 (s， 1H)，7. 43 (s，1H)，5. 02 (t，1H)，4. 10-4. 05 (m，2H)，3. 43-3. 37 (m，1H)，3. 22-3. 15 (m，1H)，2. 4 5(s，3H)，1. 18-1. 14(m，3H) 〇
[0287] 合成中間體P3:
[0288] 3- (2-甲氧基-5-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基）-3- (5-甲基-噻唑-2-基）-丙酸 乙酯
[0289]
[0290] 5-(芐基氧基）-2-羥基苯甲酸甲酯
[0291]
[0292] 然后向K2C03(32. 8g，238mmol)在甲醇（180mL)和CHCl3(350mL)中的經(jīng)回流 的懸浮液中經(jīng)30分鐘滴加2, 5-二羥基苯甲酸甲酯（10. 0g, 59. 5mmol)和溴甲基苯 (7. 10mL，59. 5mmol)在甲醇/CHCl3(50mL/25mL)中的混合物。在回流條件下另外攪拌得 到的混合物4小時。在冷卻和過濾后，利用CHCl3(20mL)清洗濾餅。在減壓下濃縮合并的 過濾物。將殘余物溶解在CHCl3(200mL)中，利用HCl(lN)(100mLx2)沖洗。然后有機 層利用鹽水（l〇〇mL)清洗，并經(jīng)Na2S04干燥、過濾，以及濃縮。通過硅膠柱色譜，利用石油 醚/EtOAc(8:1)洗脫純化殘余物以獲得白色固體狀的5-(芐基氧基）-2-羥基苯甲酸甲酯 (10. 6g，69. 0% ) 〇
[0293]:HNMR(500MHz,DMS〇-d6)810. 09 (s, 1H),7. 43 (d,J=7. 2Hz, 2H),7. 40-7. 36 (m, 2H), 7. 34-7. 32 (2H,m), 7. 23 (dd,J= 9. 2, 3. 2Hz, 1H), 6. 93 (d,J= 9. 2Hz, 1H), 5. 06 (s, 2H), 3. 88 (s, 3H) ?NOESY也顯示期望的產(chǎn)物。
[0294] 5-(芐基氧基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯
[0295]
[0296] 經(jīng)5分鐘，向5_(芐基氧基）_2_羥基苯甲酸甲酯（10. 6g, 41.lmmol)和 K2C03(11.3g，82.2mmol)在DMF(lOOmL)中的混合物中滴加碘甲烷（2.60mL，49.3mmol)。在 室溫下過夜攪拌得到的混合物。將反應(yīng)混合物傾到于水（400mL)中、過濾并收集固體。將 固體溶解在Et0Ac(300mL)中，利用水（50mL)和鹽水（100mL)清洗，并經(jīng)Na2S04干燥、過 濾、以及在減壓條件下濃縮以得到黃色固體狀的5-(芐基氧基）-2_甲氧基苯甲酸甲酯 (10.4g，98% )。
[0297] (5-(芐基氧基）-2-甲氧基苯基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮
[0298]
[0299] 經(jīng)20分鐘，在-78 °C氮氣氛下，向5-甲基噻唑（3. 80g，38. 2mmol)在無水 THF(200mL)中的經(jīng)攪拌的混合物中滴加n-BuLi(2. 5M在己烷中，15. 3mL, 38. 2mmol)。 在-78 °C~-60 °C攪拌混合物1. 5小時然后冷卻至-78 °C。經(jīng)30分鐘滴加5-(芐基氧 基）-2_甲氧基苯甲酸甲酯（10. 4g，38. 2mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-78°C攪拌得到 的混合物30分鐘以及溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌過夜。將混合物冷卻至0°C并利用水（50mL) 處理。利用HC1 (IN)將得到的混合物調(diào)節(jié)至pH約6。有機層經(jīng)Na2S04干燥、過濾、并在減 壓下濃縮。通過硅膠柱色譜，利用石油醚/EtOAc(3:l)洗脫來純化殘余物以得到黃色凝膠 狀的（5_(芐基氧基）_2_甲氧基苯基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（2. 5g，19%)?；厥樟?3.Og的原料5-(芐基氧基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
[0300] 合成（Z)-3-(5-(芐基氧基）-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙 酯
[0301]
[0302] 在-78°C，向NaH(60%，884mg, 22.lmmol)在無水THF(120mL)中的懸浮液中添加 2-(二乙氧基磷?；┮宜嵋阴ィ?. 96g, 22.lmmol)。在-78°C攪拌1小時之后，經(jīng)30分鐘 滴加（5_(芐基氧基）_2_甲氧基苯基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（2. 50g，7. 37mmol)在 THF(30mL)中的溶液。在-78°C攪拌混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌過夜。將 混合物冷卻至〇°C并利用水（50mL)處理。利用HC1(0. 5N)將pH值至調(diào)節(jié)至6。有機層經(jīng) Na2S04干燥、過濾、并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜，利用石油醚/Et0Ac(3:l)洗脫來純化殘 余物以獲得黃色凝膠狀的（Z) -3- (5-(芐基氧基）-2-甲氧基苯基）-3- (5-甲基噻唑-2-基） 丙烯酸乙酯（1.75g，58.0% )。
[0303] 合成3-(5-羥基-2-甲氧基苯基）_3_(5-甲基噻唑-2-基）_丙酸乙酯
[0304]
[0305] 在氮氣氛下，向（Z)-3-(5-(芐基氧基）-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基） 丙烯酸乙酯（4.Og, 9. 8mmol)、H0Ac(2.OmL)和H20(5.OmL)在EtOH(lOOmL)和THF(60mL)中 的混合物中添加Pd/C(10%，無水，5.Og)。在H2氣氛下在室溫攪拌混合物48小時。在經(jīng) Celite墊過濾和蒸發(fā)溶劑之后，通過硅膠色譜，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脫來純化殘余 物以獲得黃綠色凝膠狀的3-(