三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用， 具體說涉及通式（I)所示三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其可用藥用的鹽或 其立體異構(gòu)體及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一個(gè)世界范圍內(nèi)的重大醫(yī)療問題，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)統(tǒng)計(jì)，2013 年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)3. 82億，全球醫(yī)療花費(fèi)達(dá)5480億美元，占全球醫(yī)療支出的 11%。預(yù)計(jì)到2035年，與糖尿病相關(guān)的全球醫(yī)療花費(fèi)將達(dá)到6273億美元。胰島素是將蔗 糖、淀粉及其他食物轉(zhuǎn)化為能量時(shí)所需的激素，糖尿病通常是由于自機(jī)體不能分泌或適當(dāng) 利用胰島素而引起的。糖尿病通常被分為I型糖尿病（或胰島素依賴型糖尿病，IDDM)和 II型糖尿?。ɑ蚍且葝u素依賴型糖尿病，NIDDM)。最常見的糖尿病類型是II型糖尿病，在世 界范圍內(nèi)，II型糖尿病約占所有糖尿病的90%。由于現(xiàn)代不健康的生活方式，如鍛煉減少和 高熱量飲食等原因，II型糖尿病的發(fā)病率呈逐漸增加的趨勢(shì)。巨大的市場(chǎng)潛力吸引了大量 的制藥公司和研究中心開發(fā)新的抗糖尿病靶點(diǎn)和藥物。
[0003] 目前已批準(zhǔn)的用于治療II型糖尿病上市的藥物主要有胰島素及其類似物、磺酰脲 類、雙胍類、噻唑烷二酮類（TZDs)、a-葡萄糖苷酶抑制劑、糊精類似物、腸促胰島素激素類 似物、二肽基肽酶抑制劑（DPP-IV)等。然而，患者長(zhǎng)期服用這些降糖藥仍不能達(dá)到預(yù)期的 糖化血紅蛋白（HbAlc)降低指標(biāo)，而且這些降糖藥均有副作用，如低血糖、體重增加和心血 管風(fēng)險(xiǎn)等。這些副作用加重了糖尿病患者的負(fù)擔(dān)。因此，迫切需要針對(duì)II型糖尿病開發(fā)具 有高效、副作用少的新型降糖藥。
[0004] 二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl Peptidase, DPP-IV, EC3. 4. 14. 5)是一個(gè)絲氨酸蛋白 酶，從含有L-脯氨酸和L-丙氨酸的多肽N端倒數(shù)第二位水解N端二肽。盡管DPP-IV的 功能未被完全闡明，它被認(rèn)為是某些調(diào)節(jié)多肽、神經(jīng)肽、循環(huán)激素和趨化因子的主要生理性 調(diào)節(jié)因子。盡管作為多效酶，DPP-IV有諸多底物，但最為人所知的是腸促胰素，它包括胰 高血糖素樣肽-I(GLP-I)和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP)。腸促胰素是在攝入營(yíng)養(yǎng)物的幾 分鐘內(nèi)分泌并促進(jìn)攝入營(yíng)養(yǎng)物的處置的腸道激素。GLP-I和GIP對(duì)0細(xì)胞的作用相同，可 改善P細(xì)胞功能，包括促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌、誘導(dǎo)P細(xì)胞增殖、增強(qiáng)抗凋亡作用 (Diabetes and Vascular Disease Research 20063:159)。
[0005] 與GIP不同，GLP-I在II型糖尿病中仍是促進(jìn)胰島素分泌的，因此，提高GLP-I是 一種有前景的治療II型糖尿病的手段（Pharmacol Rev 60:470 - 512, 2008)。II型糖尿病患 者中使用GLP-I可明顯降低血糖（Lancet，2002, 359:824-830)，然而GLP-I作為DPP-IV的 底物在體內(nèi)會(huì)迅速被水解而失活，因此研制DPP- IV抑制劑對(duì)治療糖尿病具有非常重要的 意義。
[0006] 目前，DPP-IV抑制劑的研究取得了較大的進(jìn)展，包括西他列汀、沙格列汀、阿格列 汀在內(nèi)的DPP-IV抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)上市。DPP-IV抑制劑最顯著的特點(diǎn)是，由于腸促胰島素只 在機(jī)體進(jìn)食后分泌，DPP-IV抑制劑不易在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)候增加胰島素水平，產(chǎn)生許多降糖藥 共同的副作用低血糖。近期的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，抑制DPP-IV可使胰島素分泌增加，降低 血糖濃度并改善胰島beta細(xì)胞功能（Diabetes, 1998,47:1253-1258)。常見的DPP-IV抑制 劑的副作用有呼吸道感染、喉嚨痛、腹瀉、感冒樣癥狀、頭痛頭暈等。但總體具有較好的安全 性和耐受性，目前還沒有發(fā)現(xiàn)使用的病人有嚴(yán)重的體重增加或者潛在的體重減少以及水腫 等癥狀。
[0007] 糖尿?。ㄖ饕荌I型糖尿病）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢(shì)，成為繼心 血管疾病和腫瘤之后，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。糖尿病的治療給家庭 和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，急需開發(fā)更多更新更好的DPP-IV抑制藥物以滿足廣大患 者臨床用藥的需要。
[0008] 目前，關(guān)于DPP-IV抑制劑相關(guān)研究的文獻(xiàn)被相繼報(bào)道：
[0009] (1)W02008060488公布了如下結(jié)構(gòu)的化合物作為DPP-IV抑制劑，
[0010]
[0011] 其中：
[0012] Ar選自被1-5個(gè)選自鹵素、羥基、C1 6烷基等取代基取代的苯基；
[0013] X選自 0 或CH2;
是本發(fā)明的一部分。
[0015] (2)US20100120863公布了如下結(jié)構(gòu)的化合物作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制 劑，在治療、預(yù)防II型糖尿病的用途，
地選自氫、被1-5個(gè)氟原子取代的C14烷基；R 2選自氫、羥基、鹵素、羧基等基團(tuán)；R 8選 自-S(O)2-C1 6環(huán)烷基、-S(O)X1 6烷基等基團(tuán)；不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部 分。
[0019] (3)CN102272136公開了如下結(jié)構(gòu)的化合物具有DPP-IV抑制劑作用，作為糖尿病 的預(yù)防和/或治療藥的用途，
[0020]
[0021]其中：
[0022] Ar為任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基等基團(tuán)取代的苯基；
R'儼選自氫或任選被1-5個(gè)氟原子取代的C i 4烷基；R8選自、-SO2-(；6烷基等基團(tuán)；不認(rèn) 為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[0024] (4)W02007097931公布了DPP-IV抑制劑如下結(jié)構(gòu)的化合物用于治療糖尿病，
[0025]
[0026]其中：
[0027] Ar選自取代或未取代的苯基，當(dāng)取代時(shí)，苯基被1-3個(gè)選自鹵素、羥基、C16烷基等 取代；
被1-5個(gè)氟原子取代的C1 4烷基；不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。
[0029]還有TO2011103256、TO2008060488、TO2007087231、TO2011037793、TO2011028455、 W02009025784等也公開了有關(guān)DPP-IV抑制劑化合物用于糖尿病治療。
[0030] 本發(fā)明的目的是介紹一類新型DPP-IV抑制劑，具體而言具有通式（I)所示的化 合物，經(jīng)研究表明，此類結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和選擇 性，具有用于治療或緩解II型糖尿病及類似疾病的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031] 本發(fā)明涉及一種通式（I)所示的三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其立 體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
[0032]
[0036] R1、Rla、Rlb、R le和R "各自獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C i s烷基、C i s烷 氧基，所述烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被〇至5個(gè)F、Cl、Br、I、氰基、氨基或羥基的取代基所 取代；!^、!^、!^、儼和尺"各自獨(dú)立優(yōu)選^^工^^^淚基或^滿氧基；!? 1、!^、!^、!^ 和Rld各自獨(dú)立進(jìn)一步優(yōu)選H或F ;
[0037] R2選自 H、C ! s烷基、-(CH 丄-S ( = 0)^C1 s烷基、-(CH 2) J ( = 0)n_C3 s環(huán)烷 基、-(CH丄-S( = 0)n-(3 至 8 元雜環(huán)基）、-(CH丄-S( = 0)n-C614芳基、-(CH^K = 0) n-(6 至 14 元雜芳基）、-(CH丄-C( = 0)-OH、-(CH2)"-(：( = 0)-C1 s烷基、-(CH 丄-C(= 0) -O-C1 s烷基、-(CH 2) m_C ( = 0) -C3 s環(huán)烷基、-(CH 2) m_C ( = 0) -O-C3 s環(huán)烷基或-(CH 2) m_C (= 0)-NR7R8,其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)F、Cl、Br、 I、-CH 2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1 s烷基、C丨s烷氧基、C 3 s環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基的取代基所 取代；所述的雜環(huán)基或雜芳基含有1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)"的原子或基團(tuán)；R2優(yōu)選H、 C1 4烷基、-(CH 2) m_S ( = 0)4烷基、-(CH 2) m_S ( = 0) n_C3 6環(huán)烷基、-(CH 2) m_S ( = 0) n-(3 至8元雜環(huán)基）、-(CH2) ( = 0) -O-C1 4烷基或-(CH 2) ( = 0) -NR7R8,其中所述烷基、環(huán) 烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被〇至3個(gè)F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF 3、羥基、C1 2烷基或C丨2 烷氧基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至3個(gè)選自N、0或S( = 0)"的原子或基團(tuán)； R2進(jìn)一步優(yōu)選H、C i 4烷基、-S( = 0) ^C1 4烷基或-(CH丄-S( = 0)2-C3 6環(huán)烷基，其中所述 烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)F、Cl、Br、-CH2F、-CHF 2、-CF3或羥基的取代基所取代；
[0038] R3選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C丨s烷基、C丨 s烷氧基、-(CH Jni-C2 8稀 基-R5、-(CH2)m-C2 s炔基-R5、-(CH2)m_C( = 0)-R6、-(CH2)m_C( = 0)-OR6、-(CH2)m-C3 8環(huán)燒 基、-(CH丄-(3至8元雜環(huán)基）、-(CH2)ni-C614芳基、-(CH丄-(6至14元雜芳基）、-(CH 2) n-NR7R8, - (CH2) n-C( = 0)-NR7R8, - (CH2) n-〇-C ( = 0)-NR7R8, - (CH2) n-S( = 0)n-R9, -(CH2) m-NR11^ = 0)-NR7R8、-(CH^-NR11^ = 0)-R6或-(CH ^-NR11^ = 0)-0R6,其中所述烷 基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、 Cl、Br、I、-CH 2F、-CHF2、-CF3、氰基、硝基、異氰基、羥基、醛基、羧基、C18烷基或C 18烷氧 基的取代基所取代，其中（CH2)ni*的任何CH2氫原子任選被0至2個(gè)獨(dú)立地選自FjS 基、-〇1$、-(：冊(cè) 2、-〇?3、(：14烷基或(：14烷氧基的取代基所取代 ；1?3優(yōu)選1^、(：1、8『、羥基、氰 基、C1 4烷基、-(CHi-CC = 0)-R6、-(CHi-CC = 0)-NR7R8、或-(CH丄-S( = 0)n-R9,其中所 述烷基任選進(jìn)一步被O至3個(gè)選自F、Cl、Br、-CH2F、-CHF2、-CF 3或羥基的取代基所取代；R3 進(jìn)一步優(yōu)選H、F、氰基、C1 4烷基、-(CH丄-C( = 0)-R6或-(CH丄-C( = 0)-NR7R8,其中所述 烷基任選進(jìn)一步被O至3個(gè)選自？、(：1、8『、-〇1 2?、-(：冊(cè)2、-〇?3或羥基的取代基所取代；1?3更
[0039] R4選自s烷基或C38環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步 被〇至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、-CH 2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R 4優(yōu)選H、F、C i s烷 基或C3 s環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、C1或羥基的取代基
[0040] R5和R6各自獨(dú)立地選自H、氨基、羥基、C i s烷基、C i s烷氧基、C 3 s環(huán)烷基或3至8 元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至5個(gè)選自N、0或S( = 0)"的原子或基團(tuán)；R5和R 6各自獨(dú) 立優(yōu)選H、氨基、羥基、C1 4烷基或C i 4烷氧基；
[0041] R7、R8和R 10各自獨(dú)立地選自H、C i s烷基或C 3 s環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任 選進(jìn)一步被〇至5個(gè)F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基或硝基的取代基取代；R 7、R8和Rw各自 獨(dú)立優(yōu)選H或C1 4烷基；R 7和R8各自獨(dú)立進(jìn)一步優(yōu)選H或C i 2烷基；
[0042] R9選自H、C18烷基、C38環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至5個(gè)選 自N、0或S ( = 0) "的原子或基團(tuán)；R 9優(yōu)選C i 4烷基；R 9進(jìn)一步優(yōu)選C i 2烷基；
[0043] n選自0、1或2 ;n優(yōu)選2 ;
[0044] m 選自 0、1、2、3 或 4 ;m 優(yōu)選 0 或 1。
[0045] 本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式（I)所示三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其 立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：
[0046] X 選自-0-;
[0048] R1、Rla、Rlb、R lc和 R "各自獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、C : 2烷基或 C : 2烷氧基；R \ Rla、 Rlb、R1。和R ld各自獨(dú)立優(yōu)選H或F ;進(jìn)一步優(yōu)選，R 1和R le各自獨(dú)立選自H，R 13和R ld各自獨(dú) 立選自F，Rlb選自H或F ;
[0049] R2選自 H、C 1 4烷基、-(CH 丄_S( = Oh-C1 4烷基、-(CH = 0)n_C3 6環(huán) 烷基、-(CH丄-S( = 0)n-(3 至 8 元雜環(huán)基）、-(CH丄-C( = 0)-0-(； 4烷基或-(CH 2) "-(：( = 0)-NR7R8,其中所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)F、Cl、Br、 1、-〇12?、-〇1&、-〇&、羥基、(：12烷基或(： 12烷氧基的取代基所取代；所述的雜環(huán)基含有1至 3個(gè)選自N、0或S( = 0)"的原子或基團(tuán)；R2優(yōu)選H、C14烷基、-(CH丄-S( = 0)n-C14烷基 或-(CH2)= 0)n-C36環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)F、Cl、Br 或羥基的取代基所取代；
[0050] R3選自 H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C14烷基、-(CH 丄-C( = 0)-R6、-(CH丄-C(= 0)-NR7R8、或-(CH丄-S( = 0)n-R9,其中所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、 Br、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R 3優(yōu)選H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1 4烷 基、= 0)-R6或= 0)-NR7R8,其中所述烷基任選進(jìn)一步被O至3個(gè)選 自F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；
[0051] R4選自H、F、C i 4烷基或C 3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3 個(gè)選自F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；R4優(yōu)選H、C i 4烷基或C 3 6環(huán)烷基，其中所述烷基 或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br的取代基所取代；
[0052] R6獨(dú)立地選自氣基、羥基、C i 4烷基或C i 4烷氧基；R 6優(yōu)選C i 4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選 C1 2烷氧基；
[0053] R7和R8各自獨(dú)立地選自H或C ! 4烷基；R 7和R 8各自獨(dú)立優(yōu)選H或C ! 2烷基；
[0054] R9選自C i 4烷基、C3 6環(huán)烷基或3至6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至3個(gè)選自 N、0或S ( = 0) "的原子或基團(tuán)；R9優(yōu)先C i 4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選C i 2烷基；
[0055] n選自0、1或2 ;n優(yōu)選2 ;
[0056] m選自0、1或2 ;m優(yōu)選0或1。
[0057] 本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式（I)所示三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其 立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：
[0058] !^、!^、!^、儼和尺"各自獨(dú)立地選自汛卩^^心甲基~乙基~甲氧基或乙氧基；!?1 和R1。優(yōu)選H，R 13和R ld優(yōu)選F，R lb優(yōu)選H或F ;
[0059] R2選自 H、C 1 4烷基、-(CH 丄-S ( = 0)^C1 4烷基、-(CH 2) J ( = 0)n_C3 6環(huán)烷 基、-(CH丄-C( = 0)-0-C14烷基或-(CH丄-C( = 0)-NR7R8,其中所述烷基或環(huán)烷基任選 進(jìn)一步被〇至3個(gè)F、Cl、Br、-CH 2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R 2優(yōu)選H、C i 4燒 基、-(CH2)3( = Oh-C1 4烷基、-(CH Jni-S ( = 0)n-C3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選 進(jìn)一步被〇至3個(gè)？、(：1、8^-〇12?、-(：冊(cè) 2、-〇?3或羥基的取代基所取代；1?2進(jìn)一步優(yōu)選11、 C 1 2烷基、-(CH^K = Oh-C1 2烷基、-(CH丄-S( = 0)n-C36環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷 基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；R 2更進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基、乙基、
[0060] R3選自 H、F、氰基、C1 4烷基、-(CH2)"-(：( = = 0)-NR7Rs或-(CH2) = 0)n-R9,其中所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、-CH2F、-CHF 2、-CF3S， 基的取代基所取代；R3優(yōu)選H、C i 4烷基、-C ( = 0) -R6或-C ( = 0) -NR 7R8,其中所述烷基任選 進(jìn)一步被〇至3個(gè)選自？、(：1、8『、-〇12?、-(：冊(cè)2、-〇?3或羥基的取代基所取代；1?3進(jìn)一步優(yōu)選
[0061] R4選自H、C i 4烷基或C 3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè) 選自F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；R4優(yōu)選H、C i 2烷基或C 3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán) 烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；R4更優(yōu)選甲基、-CF 3或
[0062] R6選自氣基、羥基或C i 4烷氧基；R 6優(yōu)選氣基、羥基或C i 2烷氧基；R 6進(jìn)一步優(yōu)選 C1 2烷氧基；
[0063] R7和R8各自獨(dú)立地選自H或C i 4烷基；R 7和R 8各自獨(dú)立優(yōu)選H或C i 2烷基；
[0064] R9選自C : 4烷基；R 9優(yōu)選C : 2烷基；
[0065] n 選自 2 ;
[0066] m選自0、1或2 ;m優(yōu)選0。
[0067] 本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式（I)所示三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其 立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：
[0068] R1、Rla、Rlb、R lc和R "各自獨(dú)立地選自H或F ;R 1和R lc優(yōu)選H，R 13和R ld優(yōu)選F，R lb 優(yōu)選H或F ;
[0069] R2選自H、C丨4烷基、_S( = 0) 2-(； 4烷基或_S( = 0) 2_C3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或 環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)F、Cl、Br、-CH2F、-CHF 2、-CF3或羥基的取代基所取代；R 2優(yōu)選 HX1 2烷基、-S( = 0) 2-(； 2烷基或-S( = 0) 2-C3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一 步被〇至3個(gè)F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；
[0070] R3選自H、C1 4烷基、_C( = 0)_R6或_C( = 0)-NR7R8,其中所述烷基任選進(jìn)一步 被〇至3個(gè)選自F、Cl、Br、-CH 2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R 3優(yōu)選H、C i 2烷 基、-C( = 0)-R6或-C( = 0)-NR7R8,其中所述烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br或
[0071] R4選自H、C i 4烷基或C 3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè) 選自F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；R4優(yōu)選H、C i 2烷基或C 3 6環(huán)烷基，其中所述烷基或 環(huán)烷基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br或羥基的取代基所取代；
[0072] R6選自C : 4烷氧基；R 6優(yōu)選C : 2烷氧基；
[0073] R7和R8各自獨(dú)立地選自H或C ! 4烷基；R 7和R 8各自獨(dú)立優(yōu)選H或C ! 2烷基；
[0074] 本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式（I)所示三元稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其 立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：
[0075] R1和R lc選自H，R 13和R ld選自F，R lb選自H或F ;
[0079] 本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：
[0080]
[0082] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可 接受的鹽、共晶體或前藥，其中所述的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、銨鹽、 三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2, 6-二甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙 醇胺鹽、環(huán)己胺鹽、二環(huán)己基銨鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、三氟 乙酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、 蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞 酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙 磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
[0083] 本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述的組合物包括有效劑量的通式（I)所示三元 稠合環(huán)取代的氨基六元環(huán)類衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥和/或一種 或多種其他治療劑及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0084] 本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中所述的其他治療劑包括：
[0085] (a)DPP-IV抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或
[0086] (b) SGLT-2抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或
[0087] (C)雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、列奈類、a _葡萄糖苷酶抑制劑或胰高血糖 素樣肽-1類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
[0088] 本發(fā)明涉及的組合物，其中所述的SGLT-2抑制劑選自達(dá)格列凈、坎格列凈、阿格 列凈、恩帕列凈、依帕列凈、托伏列凈、盧斯列凈、瑞格列凈、舍格列凈或依托列凈；DPP-IV 抑制劑選自利拉列汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格 列汀、度格列汀、替格列汀、吉格列汀或曲格列?。浑p胍類治療劑選自二甲雙胍或苯乙雙胍； 噻唑烷二酮類治療劑選自環(huán)格列酮、吡咯列酮、羅格列酮、曲格列酮、發(fā)格列酮或達(dá)格列酮， 磺酰脲類治療劑選自格列美脲、甲苯磺丁脲、格列波脲、格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪或格 列齊特，列奈類治療劑選自那格列奈、瑞格列奈或米格列奈，a -葡萄糖苷酶抑制劑選自阿 卡波糖、伏格列波糖或米格列醇，胰高血糖素樣肽-1類似物選自艾塞那肽或利拉魯肽。 [0089] 本發(fā)明還涉及通式（I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽及其組 合物或其前藥在制備二肽基肽酶-IV抑制劑中的應(yīng)用，其中所述的二肽基肽酶-IV抑制劑 用于制備治療代謝性疾病的藥物，其中所述的代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、 糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高 的水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化或高血 壓；優(yōu)選地，所述的糖尿病為II型糖尿病。
[0090] 除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。
[0091] 本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位 素，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、13C和14C，氫的同位素包括氕（H)、氘 (D，又稱為重氫）、氚（T，又稱為超重氫），氧的同位素包括 160、170和180,硫的同位素包括32S、 33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N,氟的同位素 19F,氯的同位素包括35Cl和37C1，溴的 同位素包括79Br和 slBr。
[0092] "烷基"是指直鏈和支鏈的飽和脂肪族烴基團(tuán)，主鏈包括1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選為 1至12個(gè)碳原子，進(jìn)一步優(yōu)選為1至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子，再進(jìn)一步優(yōu)選 1至4個(gè)碳原子的直鏈與支鏈基團(tuán)，最優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括但不限于甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲 基-2- 丁基、3-甲基-2- 丁基、3-甲基-1- 丁基、2-甲基-1- 丁基、正己基、2-己基、3-己 基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊 基、2, 3-二甲基-2- 丁基、3, 3-二甲基-2- 丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲 基己基、5-甲基己基、2, 2-二甲基戊基、2, 3-二甲基戊基、2, 4-二甲基戊基、3, 3-二甲基戊 基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2, 2-二甲基己基、2, 3-二甲基己基、2, 4-二甲基己 基、2, 5-二甲基己基、3, 3-二甲基己基、4, 4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙 基己基、2_甲基_2_乙基戊基、2_甲基_3_乙基戊基、正壬基、2_甲基_2_乙基己基和正癸 基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上 被取代，取代基優(yōu)選為1至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥 基、硝基、疏基、氣基、氛基、異氛基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、橋環(huán)基、螺環(huán)基、并環(huán)基、羥基燒 基、=0、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH丄-C( = 0)-Ra、-0-(CH丄-C( = 0)-Ra、-(CH丄-C(= 0)-NRV、-(CH2)n