新型硫鏈絲菌素類似物及其制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域和生物技術(shù)工程領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一類新型硫鏈絲 菌素類似物及其制法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫肽類抗生素是一類富含硫元素、結(jié)構(gòu)被高度修飾的大環(huán)聚肽類天然產(chǎn)物，迄今 已有大約 100 個(gè)天然成員被發(fā)現(xiàn)[Chem.Rev.，2005, 105, 685;Plos0ne2012, 7,e45878]。 這類抗生素選擇性的作用于細(xì)菌的核糖體，從而抑制其蛋白質(zhì)的合成[Bioorg.Med.Chem. Lett. , 2004, 14, 5573 ；J.Nat.Prod. , 2009, 72, 841 ；J.Am.Chem.Soc. , 2008, 130, 12102]； 此外，其強(qiáng)烈的抗痕、抗腫瘤以及免疫抑制等活性也被陸續(xù)報(bào)到[Angew.Chem.Int. Ed.，2012, 51，12414]。如何通過(guò)結(jié)構(gòu)的衍生克服其理化性質(zhì)的缺陷（水溶性差導(dǎo)致的生物 利用度低等）以滿足臨床應(yīng)用的需要成為了硫肽類抗生素當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。
[0003] 硫鏈絲菌素（Thiostrepton)是硫肽類抗生素家族中較早發(fā)現(xiàn)的成員之一，由于 其優(yōu)良的抗菌活性，很早就在工業(yè)上得到廣泛的應(yīng)用。但是由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，直到1989年 才借助X晶體衍射技術(shù)最終確定了其分子結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)上，硫鏈絲菌素除了具有硫肽類抗生 素的特征大環(huán)骨架外，還具有一個(gè)特殊的喹哪啶側(cè)環(huán)，因此合成途徑非常復(fù)雜。即使是在有 機(jī)合成化學(xué)高度發(fā)達(dá)的今天，通過(guò)化學(xué)全合成來(lái)獲得產(chǎn)品也是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。直到2004 年才首次報(bào)道了硫鏈絲菌素的化學(xué)全合成[4即6￥.016111.1111:.￡(1.2004,43,5087 ;41^6￥. Chem.Int.Ed. 2004, 43, 5092]，但是整個(gè)合成過(guò)程操作繁瑣，產(chǎn)率低下。
[0004] 為了提高硫鏈絲菌素的抗菌活性以及其它特性，本領(lǐng)域一直在嘗試開(kāi)發(fā)硫鏈絲菌 素的各類衍生物或類似物，然而迄今為止尚未成功開(kāi)發(fā)出具有活性更高等優(yōu)點(diǎn)的硫鏈絲菌 素類似物。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)各類新型的硫鏈絲菌素類似物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一類具有更高活性的新型硫鏈絲菌素類似物。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的硫鏈絲菌素類似物的制法和用途。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供了一種用于制備硫鏈絲菌素類似物的突變合成元及其 制備方法和用途。
[0008] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特 征在于，所述硫鏈絲菌素類似物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 式中，R1為未取代的或取代的C1-C6烷基，其中所述的取代指具有選自下組的取代 基：鹵素、NH2、OH、NO2、或CF3 ;R2為H或F;R3為H或F。優(yōu)選地，所述R為未取代的C1-C6 烷基。所述C1-C6烷基指Cl、C2、C3、C4、C5、C6烷基。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述R1為未取代的或取代的甲基、乙基或丙基，其中所述的取代 指具有選自下組的取代基：鹵素、NH2、OH、NO2、或CF3。優(yōu)選地，所述R1為未取代的甲基、乙 基或丙基。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述R1為未取代的或取代的甲基。優(yōu)選地，所述R1為未取代的 甲基。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述硫鏈絲菌素類似物具有式Ia所示的結(jié)構(gòu)：
[0014]
[0015] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有本發(fā)明第一 方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0016] 本發(fā)明的第三方面，提供了本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上 可接受的鹽的用途，所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽被
[0017] (a)用于制備抗菌的組合物；
[0018] (b)用于抑制微生物生長(zhǎng)的組合物；
[0019] (C)用于制備治療微生物或細(xì)菌感染的組合物；和/或
[0020] (d)用作飼料添加劑。
[0021] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種體外非治療性地抑制微生物生長(zhǎng)或者殺滅微生物 的方法，包括步驟：在需要處理的場(chǎng)所使用本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 本發(fā)明的第五方面，提供了一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟： 將本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載 體進(jìn)行混合，從而形成藥物組合物。
[0023] 本發(fā)明的第六方面，提供了一種治療動(dòng)物細(xì)菌感染的方法，包括步驟：給需要治療 的動(dòng)物使用本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明第 二方面所述的藥物組合物。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的動(dòng)物包括：哺乳動(dòng)物、家畜（如牛、豬、羊等）、家禽（如 雞、鴨、鵝等）、水產(chǎn)養(yǎng)殖的動(dòng)物。
[0025] 本發(fā)明的第七方面，提供了一種制備飼料組合物的方法，其特征在于，包括步驟： 將本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為飼料添加劑和飼 料原料進(jìn)行混合，從而形成含有硫鏈絲菌素類似物或其鹽的飼料組合物。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述飼料組合物用于家畜（如牛、豬、羊等）養(yǎng)殖、家禽（如雞、 鴨、鵝等）養(yǎng)殖或水產(chǎn)養(yǎng)殖中。
[0027] 本發(fā)明的第八方面，提供了一種可用于產(chǎn)生本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類 似物的勞倫鏈霉菌（StreptomycesIaurentii)突變菌株，其特征在于，所述的菌株中硫腺 苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶（TsrT)被失活或敲除。
[0028] 本發(fā)明第九方面，提供了一種制備本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物的方 法，包括步驟：
[0029] (a)用突變合成元飼喂權(quán)利要求7所述的勞倫鏈霉菌（StreptomycinIaurentii)
[0030] 突變菌株，從而產(chǎn)生權(quán)利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物；和
[0031] (b)從發(fā)酵產(chǎn)物中分離出所述的硫鏈絲菌素類似物。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述的突變合成元具有式II所示的結(jié)構(gòu)：
[0033]
[0034] 式中R2、R3如上所述；R4為未取代的或取代的C1-C5烷基或C7-C8芳基。在另 一優(yōu)選例中，所述R4選自甲基、乙基、正丙基、芐基和正丁基。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的突變合成元具有式IIa所示的結(jié)構(gòu)：
[0036]
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述的突變合成元具有式IIb所示的結(jié)構(gòu)：
[0038]
[0039] 本發(fā)明第十方面，提供了一種制備具有式II所示突變合成元的方法，包括步驟：
[0040] (a)式III化合物與醇R1OH進(jìn)行反應(yīng)，生成式IV化合物；
[0041]
[0042] (b)式IV化合物與RCH2CHO進(jìn)行反應(yīng)，生成式II所示的突變合成元；
[0043]
[0044] 式中，R^HR4如上所述。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述R1CH2CHO為丙醛。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，步驟（a)所述的醇R4OH任選自下組：甲醇、乙醇、正丙醇或正丁 醇。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，步驟（a)所述的反應(yīng)在二氯亞砜作用下反應(yīng)。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，步驟（b)所述的反應(yīng)在三氟乙酸、硫酸鐵和雙氧水的作用下反 應(yīng)。
[0049] 本發(fā)明第i^一方面，提供了一種化合物，所述化合物具有式II所示的結(jié)構(gòu)，
[0050]
[0051] 式中，mi如上所述。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物用作制備式I所示化合物的中間體。
[0053] 本發(fā)明的第十二方面，提供了一種具有式II所示突變合成元的用途，所述突變合 成元用于制備本發(fā)明第一方面所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0054] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說(shuō)明】
[0055] 下列附圖用于說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，而不用于限定本發(fā)明的范圍。
[0056] 圖1表示突變合成元4-丙酰-喹啉-2-羧酸甲酯的化學(xué)合成路線。
[0057] 圖 2 為喹啉-2-羧酸甲酯的1HNMR(500MHz,CDCl3)。
[0058] 圖 3 為喹啉-2-羧酸甲酯的13CNMR(125MHz,CDCl3)。
[0059] 圖4為4-丙酰-喹啉-2-羧酸甲酯的1HNMR(500MHz,CDCl3)。
[0060] 圖 5 為 4-丙酰-喹啉-2-羧酸甲酯的13CNMR(125MHz,CDCl3)。
[0061] 圖 6 為 12' -甲基-硫鏈絲菌素的 1HNMR(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0062] 圖 7 為 12' -甲基-硫鏈絲菌素的 13CNMR(100MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0063] 圖 8 為 12' -甲基-硫鏈絲菌素的 gHMBC(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0064] 圖 9 為 12' -甲基-硫鏈絲菌素的 gCOSY(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0065] 圖 10 為 12' -甲基-硫鏈絲菌素的gHSQC(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0066] 圖11表示通過(guò)喂養(yǎng)突