一種硅噻菌胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種農(nóng)藥硅噻菌胺（N-烯丙 基-4, 5-二甲基-2-(三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺）的高效合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 小麥全蝕?。℅aeumammomycesgramini)是小麥的毀滅性病害之一，娃噻菌胺 (Silthiopham)是美國孟山都公司于1999年正式上市的對小麥全蝕菌引起的小麥全蝕病 有特效的種子處理劑。但是目前已知的硅噻菌胺合成方法，都有反應(yīng)步驟多并涉及多種劇 毒物的使用，總產(chǎn)率低，成本高等缺點(diǎn)。因而迫切需要發(fā)展一種高效低成本的硅噻菌胺合成 方法。
[0003] 美國專利US5，486，621首次報(bào)道了硅噻菌胺的全合成，他們采用2-丁酮、氰基 乙酸乙酯和硫磺一步反應(yīng)得到2-氨基噻吩，然后通過重氮化反應(yīng)和溴化反應(yīng)得到2-溴代 噻吩，利用丁基鋰引入三甲基硅烷，然后在堿作用下脫乙酯成3-羧基化合物，利用草酰氯 將3-羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，最后與烯丙基胺反應(yīng)得到硅噻菌胺，該方法步驟繁瑣，總收率比較 低(約2%)，并且還涉及高毒性試劑叔丁基亞硝酸（i-BuONO)及氯化亞砜的使用，對環(huán)境和 健康造成了極大的壓力。后經(jīng)過不斷優(yōu)化與改進(jìn)（W0 9962915)，使用3-巰基-2-丁酮和 三甲基硅烷取代丙炔酰胺為原料一步(含簡單的脫水步驟）得到最終的產(chǎn)品，收率較高，因 此是一個(gè)非常有價(jià)值有特點(diǎn)的合成工藝，步驟非常少以及原子經(jīng)濟(jì)性高，但是關(guān)鍵中間體 ，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺難以高收率地合成制備。最近Pharmacia公司開發(fā)了 一種新型的合成工藝（OrganicProcessResearch&Development2002，6，357-366)， 他們使用（_甲氧基丙烯酸甲酯和3-巰基-2- 丁酮在堿作用下發(fā)生Michael-Aldol反應(yīng)關(guān) 環(huán)，再脫羥基和甲氧基得到噻吩化合物，然后在LiOH作用下先進(jìn)行脫酯反應(yīng)得到羧酸鋰鹽 進(jìn)而繼續(xù)在LDA的脫質(zhì)子作用下發(fā)生硅烷化反應(yīng)得到2-三甲基硅烷化合物，最后再經(jīng)過酰 氯后與烯丙基胺反應(yīng)可以較為順利地得到最終的硅噻菌胺產(chǎn)品。毫無疑問，這種方法相對 于第一種方法，合成工藝較為簡單，總收率有所提高，而且避免了高毒性試劑（i-Bu0N0)的 使用，但是一些致命的缺陷仍然存在，如合成工藝仍然比較繁瑣，生產(chǎn)過程中副產(chǎn)品很多， 氯化亞砜對環(huán)境的污染很嚴(yán)重，脫硅烷化等副反應(yīng)難以克服等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決目前合成硅噻菌胺存在合成工藝比較繁瑣，生產(chǎn)過程中副產(chǎn)品很多，對環(huán) 境的污染嚴(yán)重的問題，本發(fā)明提出了一種硅噻菌胺的合成方法，本方法所使用的原料廉價(jià) 易得，路線簡潔，收率較高，并且避免使用叔丁基亞硝酸（（-BU0N0)與氯化亞砜等對環(huán)境污 染嚴(yán)重的試劑。
[0005] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種硅噻菌胺（N-烯丙基_4,5_二甲 基-2-(三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺）的合成方法，所述的制備方法為以下步驟： (1)在惰性氣體保護(hù)下，以三甲基硅基乙炔為原料，在有機(jī)堿作用下與氯甲酸甲酯反應(yīng) 得到三甲基硅基丙炔酸甲酯； 所述的有機(jī)堿選自烷基金屬鋰化物、胺基鋰化物中一種，有機(jī)堿與三甲基硅基乙炔的 摩爾比為1.0~1. 5 :1。作為優(yōu)選，烷基金屬鋰化物選自丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰、叔丁基鋰、 二異丙基胺基鋰中一種，更優(yōu)選為丁基鋰。
[0006] 氯甲酸酯類與三甲基硅基乙炔的摩爾比為1. 1~1. 5 :1。作為優(yōu)選，氯甲酸酯選自 氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯中一種。
[0007] 作為優(yōu)選，在惰性氣體保護(hù)下，以三甲基硅基乙炔為原料，在-50 ~ -78°C下與有 機(jī)堿在四氫呋喃中作用，再升至室溫與氯甲酸酯類反應(yīng)，氯化銨淬滅后用萃取、干燥并柱層 析純化得到得到三甲基硅基丙炔酸甲酯； (2)三甲基硅基丙炔酸甲酯與烯丙基胺在催化劑作用下在溶劑中反應(yīng)得到乂烯丙 基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺； 烯丙基胺與三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩爾比為1~1〇 :1。
[0008] 催化劑選自1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯、四叔丁醇鋯、鈦酸四異丙酯、三 異丙醇鋁、三溴化銦、氯化鋅中一種，優(yōu)選為1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯，催化劑 與三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩爾為0. 1~1 :1。
[0009] 作為優(yōu)選，在惰性氣體保護(hù)下三甲基硅基丙炔酸甲酯與烯丙基胺在催化劑作用下 在溶劑中反應(yīng)，溫度為50~70°C，然后加熱回流，冷卻至常溫，蒸餾水淬滅，乙酸乙酯萃取，分 出有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，再分出有機(jī)相，干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，濃縮液 用中性氧化鋁柱層析分離得黃色油狀液體，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺。
[0010] (3)A烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺與3-巰基-2- 丁酮在堿催化劑作用下加 熱回流反應(yīng)后脫水得到終產(chǎn)物硅噻菌胺。
[0011] 堿催化劑選自嗎啡啉，甲醇鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺，1，8-二氮雜二環(huán)十一 碳-7-烯（DBU)中一種。堿催化劑與，烯丙基_3_(三甲硅基)丙炔酰胺的摩爾比為0. 1~1 : 1。優(yōu)選堿催化劑為嗎啡啉。
[0012] 所述的，烯丙基_3_(三甲硅基)丙炔酰胺與3-巰基-2- 丁酮的摩爾比為1 :1~5， 優(yōu)選摩爾比為1 :3。
[0013] 作為優(yōu)選，將，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺與3-巰基-2- 丁酮溶解在溶劑 中，在堿催化劑作用下加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后的粗產(chǎn)物加入乙酸酐進(jìn)一步脫水，經(jīng)萃取干燥 并濃縮所得粗產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶即得目標(biāo)化合物。
[0014] 上述步驟中所述的溶劑選自鹵代烴，芳香烴，醇類、極性非質(zhì)子溶劑中一種或幾 種，使用量為使溶質(zhì)溶解的量。作為優(yōu)選，溶劑為二乙氧基甲烷， 上述室溫為23°C±3 °C。惰性氣體優(yōu)選為氮?dú)?、氬氣?br>[0015] 本發(fā)明從廉價(jià)的原料三甲基硅基乙炔出發(fā)，通過在/H3uLi作用下與氯甲酸甲酯 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為三甲基硅基丙炔酸甲酯，然后與烯丙基胺反應(yīng)可以較高收率得到關(guān)鍵中間體三 甲基硅基炔酰胺，最后將所得中間體與3-巰基-2- 丁酮進(jìn)行關(guān)環(huán)脫水即可得到終產(chǎn)物硅噻 菌胺。反應(yīng)方程式如下所示：
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本方法所使用的原料廉價(jià)易得，路線簡潔，收 率較高，并且避免使用叔丁基亞硝酸（i-BuONO)與氯化亞砜等對環(huán)境污染嚴(yán)重的試劑。
【附圖說明】
[0016] 圖1為實(shí)施例1所得硅噻菌胺的1HNMR圖譜； 圖2為實(shí)施例1所得硅噻菌胺的13CNMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0018] 實(shí)施例1 (1) 制備三甲基硅基丙炔酸甲酯的方法為： 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三甲基硅基乙炔（4.0mL，28. 6mmol)加入干燥的THF(20mL)中， 冷至-78°C，向體系中緩慢加入正丁基鋰（18.0mL，28.6mmol)，并在此溫度下攪拌30分 鐘，然后升至室溫，并加入氯甲酸甲酯（2.4mL，31.4mmol)，接著攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。將 反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液以淬滅反應(yīng)，并加入乙醚萃取，有機(jī)相用水和食鹽水洗滌并用 無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑（四氫呋喃和乙醚)，所得粗產(chǎn)物用柱層析純化（5%EtOAc/ PE)，得到黃色油狀產(chǎn)物三甲基硅基丙炔酸甲酯4. 2g，收率95. 0% ; (2) 制備，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將30 %mol催化劑1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯（TBD，0. 14g，0.96mmol)加入到反應(yīng)管中，然后加入3ml甲苯作為溶劑，再加入三甲基硅基丙炔酸甲 酯（3. 2mmol，0. 5g)，升高溫度到60°C，隨后加入烯丙基胺l_2eq，反應(yīng)加熱回流15h左右，冷 卻至常溫，然后加5ml蒸餾水淬滅，乙酸乙酯萃?。?X10ml)，分出有機(jī)相，用飽和食鹽水洗 滌兩次，分出有機(jī)相，無水Na2S0干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，濃縮液用中性氧化鋁 柱層析分離得黃色油狀液體，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺0. 34g，產(chǎn)率68. 6%。
[0019] (3)制備終產(chǎn)物硅噻菌胺的方法為： 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-巰基-2- 丁酮（0. 34g，3. 32mmol)和嗎啡啉（0. 14g，1. 66mmol) 加入到盛有二乙氧基甲烷（4mL)的反應(yīng)瓶中，加熱到回流，再加入N-烯丙基-3-三甲基硅 基丙炔酰胺（〇. 30g，1. 66mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流過夜，再加入另一份3-巰基-2-丁 酮（0. 14g, 1. 34mmol)，繼續(xù)加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)體系冷卻并減壓除去溶劑，殘液用乙 酸乙酯萃取（2X15ml)，分出有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌，再用無水Na2S04干燥，過濾并濃 縮得粗產(chǎn)品，再向粗品中加入乙酸酐（0.4mol, 0.32mL)，然后加熱到100°C，TLC跟蹤， 約2小時(shí)左右反應(yīng)完全，冷至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液5ml，然后乙酸乙酯萃取，水洗，鹽 洗，無水Na2S04干燥，真空除去溶劑，殘余物用正己烷重結(jié)晶得到白色針狀固體硅噻菌胺 0? 24g,產(chǎn)率 55. 4%。
[0020] 4-匪1? (CDC13, 400MHz), S =5.89-5.94 (m, 1H), 5.68 (br, s, 1H), 5. 27 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 2.16 (s, 3H), 0.31 (s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 100MHz), S =167.0，144.7， 138.5，134.6，133.0，132.3，116.4，41.6，12.5，11.9，-0.6。
[0021]