由粉末組合物制備顆粒狀產(chǎn)品的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了具有提高的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的（甲基）丙烯酸氨基酯共聚物的輥壓顆粒 狀組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] WO02/67906描述了 口服或經(jīng)皮藥物劑型的包衣和粘結(jié)劑的制造方法，所述包衣 和粘結(jié)劑基本由下列組分組成：
[0003] (a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl-至C4-酯和具有官能叔銨基的其 它（甲基）丙烯酸酯單體構(gòu)成的共聚物，所述共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式 存在（例如EUDRAG丨T?EPO)
[0004] (b)基于（a)計(jì)，3至15重量％的具有至少14的HLB的乳化劑
[0005] (c)基于（a)計(jì)，5至50重量％的C12-至C18-單羧酸或C12-至C18-羥基化合物，
[0006]組分（a)、（b)和（c)在添加或不添加水并任選添加藥物活性化合物和其它常規(guī)添 加劑的情況下互相摻混或混合，并由該混合物通過熔融、流延、涂鋪、噴涂或造粒制成包衣 和粘結(jié)劑。典型的組合物可包含EUDRAGIT?EP0、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸。
[0007] WO2011/012161A1描述了一種粉狀或顆粒狀組合物，其包含至少30重量％的組 分（a)、（b)和（c)的混合物，其中
[0008] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯單體的聚合單元構(gòu)成的共聚物和
[0009] (b)基于（a)計(jì)，0. 5至10重量％的具有3至10個(gè)碳原子的二羧酸和 [0010] (c)基于（a)計(jì)，5至20重量％的具有8至18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。
[0011] 該發(fā)明的組合物旨在用作速溶于水的粉末或顆粒。經(jīng)分散的水性組合物表現(xiàn)出低 粘度并因此可直接加工作為用于制藥、保健品或化妝品用途的包衣和粘結(jié)劑。
[0012] WO2011/012335A1描述了一種粉狀或顆粒狀組合物，其包含至少30重量％的下 列組分的混合物
[0013] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯單體的聚合單元構(gòu)成的共聚物和
[0014] (b)基于（a)計(jì)，5至15重量％的具有10至18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽和
[0015] (c)基于（a)計(jì)，10至20重量％的具有8至18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸和/或具 有8至18個(gè)碳原子的脂肪醇。
[0016] 該發(fā)明的組合物旨在用作速溶于水的粉末或顆粒。經(jīng)分散的水性組合物表現(xiàn)出低 粘度并因此可直接加工作為用于制藥、保健品或化妝品用途的包衣和粘結(jié)劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 問題和解決方案
[0018] 由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl-至C4-酯和在烷基側(cè)基中具有叔銨基 的（甲基）丙烯酸烷基酯單體構(gòu)成的共聚物是制藥和保健品工業(yè)中公知的，例如以商品名EUDRAG1T?EP0,該共聚物以粉末形式存在。
[0019] 專利WO02/67906和WO2011/012161Al中提到的組分的粉狀或顆粒狀組合物具 有在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面該粉末混合物中附聚和結(jié)塊的缺點(diǎn)。
[0020] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種基于由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的 Cl-至C4-酯和在烷基側(cè)基中具有叔銨基的（甲基）丙烯酸烷基酯單體構(gòu)成的共聚物的即 用型產(chǎn)品，所述共聚物以粉末形式存在，具有改進(jìn)的流動(dòng)性質(zhì)和至少6個(gè)月或更久的改進(jìn) 的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
[0021 ] 根據(jù)權(quán)利要求所要求保護(hù)的特征解決了該問題。
[0022] 發(fā)明詳述
[0023] 定義
[0024] 平均粒度
[0025] 可以如下測定粉末組分的平均粒度：通過噴氣篩分將研磨產(chǎn)品簡單分離成幾個(gè)級 分。在本測量范圍內(nèi)，這種方法的準(zhǔn)確度略低于替代方法。但是，按重量計(jì)（重量分布）至 少70 %，優(yōu)選90 %的粒子應(yīng)落在預(yù)期粒度范圍內(nèi)。
[0026] 對于較小粒子，如SiO2粒子，非常合適的測量方法是用于測定粒度分布的激光折 射法。商業(yè)儀器允許在空氣（MalvernCo.S3.OlParticleSizer)或優(yōu)選在液體介質(zhì)（LOT Co.，GalaiCIS1)中測量。在液體中測量的先決條件在于該聚合物不溶解在其中或所述 粒子在測量過程中不會(huì)以某種其它方式改變。合適的介質(zhì)的一個(gè)實(shí)例是高度稀釋的（大約 0? 02% )聚山梨醇酯（Polysorbate)80水溶液。
[0027] 休止角
[0028] 在文獻(xiàn)中描述了各種休止角試驗(yàn)方法。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。適用 于測定本發(fā)明意義上的靜態(tài)休止角的試驗(yàn)方法可以例如基于下列兩個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)變量分 類：
[0029] 1.粉末經(jīng)過的"漏斗"的高度可相對于底面固定，或可隨著堆積體的形成改變該高 度。
[0030] 2.底面一在其上形成堆積體一可具有固定直徑，或可允許隨著堆積體的形成改變 粉末錐體的直徑。
[0031] 在具有擋緣（以將粉末層保留在底面上）的固定底面上形成休止角。該底面應(yīng)該 無振動(dòng)。改變漏斗高度以小心地堆積對稱的粉末錐體。在移動(dòng)漏斗時(shí)應(yīng)小心地避免振動(dòng)。 應(yīng)使漏斗高度保持距正在形成的粉末堆積體的頂部大約2-4厘米，以使落下的粉末對錐尖 的沖擊最小化。如果無法成功地或可復(fù)制地制備對稱的粉末錐體，這種方法就不合適。通 過測量粉末錐體的高度并由下列方程計(jì)算休止角a，從而確定休止角：
[0032]
[0033] 粉末組合物（在輥壓干法制粒過程之前）
[0034] 如本文所述的粉末組合物可以由具有小于150,例如大約1至120,優(yōu)選大約1至 100微米的平均粒度的粒子，優(yōu)選球形粒子組成。該混合物中存在的混合的組分和賦形劑的 平均粒度通常彼此相差不大于+/-100或+/-50%以避免分層效應(yīng)。
[0035] 干法制粒法
[0036] 干法制?？梢员欢x為，它通過使用壓力施加將粉末粒子轉(zhuǎn)化成顆粒而無中間使 用液體。其因此避免了可能造成產(chǎn)物降解的條件。
[0037] 干法制粒通常需要兩件設(shè)備：首先，用于將干粉壓縮或壓實(shí)成中間產(chǎn)物（其可以 是片材、條帶或薄片）的工具，例如機(jī)器，其次，用于將這些中間產(chǎn)物打碎成顆粒的工具，例 如磨機(jī)。
[0038] 這種制粒可產(chǎn)生具有2毫米或更小，優(yōu)選0. 15至2、0. 5至1. 8或0. 25至I. 0毫 米的平均粒度的顆粒。
[0039] 合適的干法制粒法可以是重壓（slugging)法或輥壓法。干法制粒法是藥學(xué)或植 物藥學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員公知的。
[0040] 重壓
[0041] 重壓是一種可以被定義為用于形成超大片劑（壓縮塊劑（slugs))預(yù)壓縮法的干 法制粒法?？梢岳缡褂脗鹘y(tǒng)壓片機(jī)或使用大型重型旋轉(zhuǎn)壓機(jī)壓縮干粉。這種方法被稱作 "重壓"，得自該方法的密實(shí)材料（通常為10-30毫米直徑X大約5-20毫米厚度）可以被 稱作"壓縮塊劑"。
[0042] 所得中間產(chǎn)物，壓縮塊劑，隨后可以打碎成顆粒。錘磨機(jī)或振動(dòng)制粒機(jī)適用于將壓 縮塊劑打碎成顆粒。
[0043] 輥壓
[0044] 輥壓是一種在兩個(gè)輥之間壓擠粉末組合物以產(chǎn)生材料片材或薄片的干法制粒法。 合適的輥壓設(shè)備是輥壓實(shí)機(jī)，其也常被稱作chilsonator。粉末組合物可借助輥壓轉(zhuǎn)化成薄 片或條帶。這些片材、薄片或條帶的尺寸和形狀可寬范圍變化并可具有大約大于2至最大 100毫米，例如5至50毫米的長度、大約1至30厘米的寬度和大于2至最大10毫米，例如 3至5毫米的高度或厚度。
[0045] 顆粒狀產(chǎn)品
[0046] 可以通過如本文所述的干法制粒法獲得顆粒狀產(chǎn)品。由重壓法或由輥壓工藝步驟 獲得壓縮塊劑或片材、薄片或條帶。這些中間產(chǎn)物可隨后通過在磨機(jī)中或借助其它合適的 設(shè)備裂化或研磨而粉碎成平均粒度為2毫米或更小，優(yōu)選0. 15至2、0. 5至1. 8或0. 25至 1. 〇毫米的顆?；蝾w粒狀產(chǎn)品。該顆粒狀產(chǎn)品粒子可優(yōu)選為球形或近球形的或至少大致規(guī) 則的球形。該顆粒狀粒子也可