取代的四氫噻吩并吡啶衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種新型的取代的四氫噻吩并 吡啶衍生物、藥學(xué)可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物，它們的制備方法、藥物組合物及它 們在制備用于抑制血小板聚集、預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯吡格雷是臨床上廣泛應(yīng)用的抗血小板聚集藥物，對其體內(nèi)代謝過程的研究中， 發(fā)現(xiàn)有85%的氯吡格雷原型藥物經(jīng)肝臟水解代謝為非活性的氯吡格雷羧酸衍生物；另外， 沒有代謝為非活性代謝產(chǎn)物的氯吡格雷還需要依賴P450酶系代謝活化，由于不同個體肝 臟內(nèi)P450酶系表達的差異，使得依賴P450酶系代謝起效的氯吡格雷在臨床治療效果上產(chǎn) 生較大的個體差異，P450代謝活性弱的個體，服用氯吡格雷低效或無效，產(chǎn)生"氯吡格雷抵 抗"現(xiàn)場，血栓形成等心血管事件發(fā)生率得不到降低。
[0003] 普拉格雷是日本三共制藥公司和美國禮來制藥公司開發(fā)的另外一個抗血小板聚 集藥物，雖然較氯吡格雷沒有類似的"藥物抵抗"，起效快、活性強，但是具有更大的出血風(fēng) 險。
[0004] 所以，起效快、活性強，沒有藥物抵抗，同時出血風(fēng)險小的抗血小板聚集藥物成為 臨床的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種新型的取代的四氫噻吩并吡啶衍生物，作為抗血小板聚集藥 物，預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病中的發(fā)展；這些藥物具有起效快、活性強、出血風(fēng)險小 及生物個體間的差異小等特點。
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種新型的取代的四氫噻吩并吡啶衍生物，它通過血液中 的酯酶（而非依靠肝臟內(nèi)P450酶系）代謝產(chǎn)生與氯吡格雷相同的活性代謝產(chǎn)物。因為酯 酶在人體血液中的普遍存在，避免了氯吡格雷的"氯吡格雷抵抗"現(xiàn)象。
[0007] 本發(fā)明的第二個目的是提供上述四氫噻吩并吡啶衍生物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三個目的是提供包含上述四氫噻吩并吡啶衍生物的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的第四個目的是提供上述四氫噻吩并吡啶衍生物或藥物組合物在制備用 于抑制血小板聚集，或者預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種取代的四氫噻吩并吡啶衍生物，如通式I的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] 札為1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳的環(huán)烷基、或OR3;
[0014] 私為牛磺?；?、硬脂?；?、軟脂?；?、月桂?；?、豆蔻酰 ,
:、 基、油?；?、亞油?；⒒騺喡轷；?br>[0015] 私為1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個碳的環(huán)烷基；
[0016] R4為氫、1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個碳的環(huán)烷基；和
[0017]X為氫、氯、氟、溴、或碘；
[0018] n= 0-6〇
[0019] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為環(huán)丙基或 甲氧基、或乙氧基。
[0020] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，私為
[0021] R4為氫、1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個碳的環(huán)烷基；n= 0-6。
[0022] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，X為氯、或氟。
[0023] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為環(huán)丙基或 甲氧基、乙氧基；
[0024] Rzy '
$
[0025] R4為氫、1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個碳的環(huán)烷基；n= 0-6 ;和
[0026] X為氯、或氟。
[0027] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為甲氧 基；
[0028] R2^ ' %
[0029] R4為氫、1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個碳的環(huán)烷基；n= 0-6 ;和
[0030] X為氯。
[0031] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，R2為?；酋；?硬脂?；?、軟脂酰基、月桂?；⒍罐Ⅴ；?、油?；営王；⒒騺喡轷；?。
[0032] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為環(huán)丙基或 甲氧基、或乙氧基；
[0033] R2為牛磺?；?、硬脂酰基、軟脂酰基、月桂?；?、豆蔻?；?、油酰基、亞油?；?、或亞 麻酰基；和
[0034] X為氯、或氟。
[0035] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為甲氧 基；
[0036] R2為牛磺?；?、硬脂?；?、軟脂酰基、月桂酰基、豆蔻酰基、油?；?、亞油?；?、或亞 麻?；?；和
[0037] X為氯。
[0038] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的化合物選自如下化合物中的一 種，或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物： 「00391

[0041] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的所述衍生物包括式I化合物的對映異構(gòu)體 和外消旋體。
[0042] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明所述的衍生物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受 的酸式鹽，包括但不限于化合物與下列酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石 酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、草酸、 或琥珀酸。
[0043] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，所述1-6個碳的直鏈或 支鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、或己基。
[0044] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，所述3-6個碳的環(huán)烷基 選自環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、或環(huán)己烷基。
[0045] 第二方面，本發(fā)明提供了上述取代四氫噻吩并吡啶衍生物式I化合物或其藥學(xué)上 可接受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，包括下列步驟：
[0046] 式II化合物與式III化合物或式IV化合物反應(yīng)，得到式I化合物
[0047]
[0048] 其中，式II化合物、式III化合物和式IV化合物中的Ri、R2、X如式I化合物中所 定義，Z為離去基團，如：氯、五氟酚基、硝基酚基等。
[0049] 作為一種優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了上述取代的四氫噻吩并吡啶衍生物式I 化合物或其藥學(xué)上可接受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，所述方法包括將式II化 合物或其鹽溶于有機溶劑中，冷卻下分批加入堿，然后與式III化合物反應(yīng)，得到式I化合 物，如果有必要可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱層析等進一步純化。這里，所述的堿可以 是無機堿或有機堿，可選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、或N，N-二異丙基 乙胺等。
[0050] 特別的，對于本發(fā)明化合物例如MJ10605等末端含有活潑基團的化合物，可采用 相應(yīng)的保護基，如9-芴甲氧羰基保護，并在成酯縮合反應(yīng)后，增加用哌啶脫保護步驟。
[0051] 第三方面，本發(fā)明還提供包含治療有效量的前述取代四氫噻吩并吡啶衍生物包括 式I化合物、或其藥學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物的藥物組合物，該藥物組合物 可以還包含可藥用載體或稀釋劑。該藥物組合物可通過靜脈注射給藥、通過注射入組織給 藥、腹膜內(nèi)給藥、口服給藥或鼻腔內(nèi)給藥。該藥物組合物可具有選自溶液、分散體、懸浮液、 粉末、膠囊、片劑、丸劑、延時釋放膠囊、延時釋放片劑和延時釋放丸劑的形式。該藥物組合 物的給藥劑量為5-5000mg/日。
[0052] 第四方面，本發(fā)明提供了上述取代四氫噻吩并吡啶衍生物如式I化合物、或其藥 學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物在制備用于抗血小板聚集、預(yù)防或治療血栓和栓 塞相關(guān)疾病，尤其是預(yù)防或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、缺血性腦血 栓、外周動脈疾病、急性冠脈綜合癥或冠脈介入術(shù)后的血栓形成的藥物中的用途。
[0053] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的取代的四氫噻吩并吡啶衍生物具有顯著的抑制 血小板聚集作用，其抗血小板聚集作用甚至明顯好于氯吡格雷。
[0054] 本發(fā)明的化合物通過血液中的酯酶（而非依靠肝臟內(nèi)P450酶系）代謝產(chǎn)生與氯 吡格雷相同的活性代謝產(chǎn)物，避免了氯吡格雷的"氯吡格雷抵抗"現(xiàn)象。
[0055] 此外，體內(nèi)釋放實驗表明，本發(fā)明的新型取代四氫噻吩并吡啶衍生物可在體內(nèi)有 效地轉(zhuǎn)化為藥理活性代謝物而發(fā)揮作用，且活性代謝物的前體2-氧基-氯吡格雷濃度顯著 高于氯啦格雷。
【附圖說明】
[0056] 圖1雄性SD大鼠（n= 3)灌胃給予2mg/kg的本發(fā)明化合物及硫酸氫氯吡格雷后 2-氧基-氯R比格雷的血藥濃度（ng/mL)。
[0057] 圖2雄性SD大鼠連續(xù)5天給藥后血小板聚集抑制率比較（20ymol/LADP誘導(dǎo)）。
【具體實施方式】
[0058] 以下通過實施例來示例性說明本發(fā)明的實施方案，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而 言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，對本發(fā)明實施方案進行的改進，仍屬于本