制備乙酰丙酸的方法
【專利說明】制備乙酰丙酸的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本國際申請要求2013年3月14日提交的標(biāo)題為"PROCESS TO PREPARE LEVULINIC ACID"的美國專利申請序列號13/831，317的優(yōu)先權(quán)，該專利申請的內(nèi)容出于所有目的以全 文引用的方式并入本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明總體上涉及乙酰丙酸的制備和純化。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 乙酰丙酸可以用來制造樹脂、增塑劑、專用化學(xué)品、除草劑和用作調(diào)味物質(zhì)。乙酰 丙酸衍生物可用作溶劑和作為起始材料用于制備多種工業(yè)和藥用化合物，諸如雙酚酸（可 用作保護(hù)性和裝飾性涂飾劑的組分）、乙酰丙酸鈣（一種用于鈣補(bǔ)給和用于治療低血鈣癥 的靜脈內(nèi)注射用鈣形式）。還提出了使用乙酰丙酸鈉鹽代替乙二醇作為防凍劑。
[0006] 已知乙酰丙酸酯可用作增塑劑和溶劑，并且已經(jīng)被建議用作燃料添加劑。乙酰丙 酸的酸催化脫水產(chǎn)生了 α-當(dāng)歸內(nèi)酯。
[0007] 已經(jīng)通過多種化學(xué)方法合成了乙酰丙酸。但乙酰丙酸尚不具備重大商業(yè)意義，這 部分是由于大部分合成方法所獲得的乙酰丙酸的產(chǎn)率較低。而另一個(gè)原因是在合成期間形 成甲酸副產(chǎn)物和其與乙酰丙酸分離。因此，生產(chǎn)乙酰丙酸具有高昂的輔助設(shè)備成本。然而， 盡管乙酰丙酸生產(chǎn)中存在固有問題，但乙酰丙酸的反應(yīng)性質(zhì)使其成為生產(chǎn)眾多有用衍生物 的理想中間體。
[0008] 基于纖維素的生物質(zhì)是一種廉價(jià)原料，其可用作原材料用于制造乙酰丙酸。來自 含纖維素植物生物質(zhì)的糖的供應(yīng)是無限的和可補(bǔ)充的。大部分植物在其細(xì)胞壁中含有纖 維素。舉例來說，棉花包含90%纖維素。此外，據(jù)估計(jì)，耕作地和草原上產(chǎn)生的大約2千4 百萬噸生物質(zhì)中約有75%是廢料。來源于植物生物質(zhì)的纖維素可以是用于獲得乙酰丙酸的 方法中的合適的糖來源。因此，將此類廢物料轉(zhuǎn)化成諸如乙酰丙酸的可用化學(xué)品是理想的。
[0009] 發(fā)明簡述
[0010] 在生產(chǎn)乙酰丙酸形式生物質(zhì)時(shí)存在幾個(gè)主要問題。首先，乙酰丙酸難以與無機(jī)酸 催化劑（硫酸或HC1)或副產(chǎn)物，尤其是與甲酸和炭分離。其次，當(dāng)前的方法一般需要高溫 反應(yīng)條件、一般較長的生物質(zhì)消化期、耐受水解條件的專用設(shè)備，且因此，乙酰丙酸的產(chǎn)率 相當(dāng)?shù)?，產(chǎn)率一般小于50化學(xué)計(jì)量百分比或更小。還有，在當(dāng)前的反應(yīng)條件下獲得的固體 可能由于炭堵塞或粘著于設(shè)備內(nèi)部而導(dǎo)致反應(yīng)器和下游設(shè)備堵塞。
[0011] 因此，需要能克服一個(gè)或多個(gè)上述當(dāng)前缺點(diǎn)的新方法。
[0012] 本發(fā)明令人驚訝地提供了以高產(chǎn)率和高純度更有效地制備商業(yè)用量的乙酰丙酸 的新穎方法。另外，還描述了乙酰丙酸產(chǎn)物的重要中間體5-羥甲基-2-糠醛（HMF)中間體 的生產(chǎn)。
[0013] 在一個(gè)方面中，使用高濃度酸（例如，以反應(yīng)組分的總重量計(jì)，約20重量％至80 重量％ )和低反應(yīng)溫度（大約60°C至160Γ )有助于在減少不需要的副產(chǎn)物的情況下提高 所要產(chǎn)物的產(chǎn)率。這是一種屬性，但還有更多屬性。
[0014] 盡管公開了多個(gè)實(shí)施方案，但根據(jù)以下詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對于本 領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見。如顯而易見，本發(fā)明能夠在各種明顯的方面進(jìn)行修改，所有修改 均不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，詳細(xì)描述將被視為在本質(zhì)上是說明性的而非限制性 的。
[0015] 詳細(xì)描述
[0016] 在本說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語"包括"和"包含"是開端式術(shù)語，且應(yīng)解釋為意 指"包括但不限于……"。這些術(shù)語涵蓋更具限制性的術(shù)語"基本上由……組成"和"由…… 組成"。
[0017] 必須指出，除非上下文另外明確規(guī)定，否則如本文中和所附權(quán)利要求書中所使用， 單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"所述"包括復(fù)數(shù)指示物。同樣，術(shù)語"一個(gè)（種）"、"一個(gè)（種） 或多個(gè)（種）"和"至少一個(gè)（種）"在本文中可互換使用。還要指出，術(shù)語"包含"、"包括"、 "其特征為"和"具有"可互換使用。
[0018] 除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域 的技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。本文明確提及的所有出版物和專利出于所有目 的以全文引用的方式并入，包括描述和公開出版物中所報(bào)道的可結(jié)合本發(fā)明一起使用的化 學(xué)品、儀器、統(tǒng)計(jì)分析和方法論。本說明書中所引用的所有參考文獻(xiàn)將被視為指示本領(lǐng)域的 技術(shù)水平。本文中所有內(nèi)容都不應(yīng)被視為承認(rèn)本發(fā)明由于先前發(fā)明而無權(quán)先于此類公開內(nèi) 容。
[0019] 本發(fā)明提供制備乙酰丙酸、羥甲基糠醛和/或甲酸的各種優(yōu)點(diǎn)。以下優(yōu)點(diǎn)清單不 意在具有限制性，而是突出本文中所含的一些發(fā)現(xiàn)內(nèi)容。
[0020] 首先，生物質(zhì)材料可用作制備乙酰丙酸、羥甲基糠醛和/或甲酸的初始原料。這種 能力在獲得起始材料的恒定來源方面提供了較大靈活性且不具限制性。
[0021] 其次，生物質(zhì)可為精煉材料，諸如果糖、葡萄糖、蔗糖、那些材料的混合物等。因而， 供應(yīng)了充足的可轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物的材料。舉例來說，糖甜菜或糖甘蔗可用作一個(gè)來源。果 糖-玉米糖漿或葡萄糖漿是其它可容易獲得的材料。此類材料的使用因此有助于降低制備 所需產(chǎn)物的成本。
[0022] 第三，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用一般為約20重量％或更高（以反應(yīng)介質(zhì)的總質(zhì)量計(jì)）的高 濃度酸能提供具有較少炭和不需要的副產(chǎn)物的較清潔反應(yīng)產(chǎn)物。還發(fā)現(xiàn)使用一般高達(dá)80 重量％或更高（以反應(yīng)介質(zhì)的總質(zhì)量計(jì)）的高濃度酸與在相同反應(yīng)條件下使用較低酸濃度 相比能提供更快的反應(yīng)時(shí)間。
[0023] 第四，還發(fā)現(xiàn)在使用較高濃度酸的情況下，反應(yīng)條件可在比文獻(xiàn)中當(dāng)前所利用的 低得多的溫度下進(jìn)行。這再次減少了來自所發(fā)生的反應(yīng)的炭和副產(chǎn)物的量，且增加了所需 產(chǎn)物的產(chǎn)率。
[0024] 第五，還發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明的方法，所產(chǎn)生的炭更易于從反應(yīng)器去除，且炭保持良好 分散于反應(yīng)介質(zhì)中。
[0025] 第六，還發(fā)現(xiàn)新方法條件的優(yōu)點(diǎn)（包括在反應(yīng)期間在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)加入生物 質(zhì)）可以并入現(xiàn)存方法中以提尚廣率、降低成本、提尚效率和提尚廣物純度。
[0026] 第七，本文中所描述的方法可以經(jīng)由CSTR或連續(xù)批料處理?xiàng)l件來進(jìn)行。
[0027] 第八，本文中還提供了利用再循環(huán)和去除雜質(zhì)的整合方法。
[0028] 第九，本文中提供了能從反應(yīng)介質(zhì)中萃取LA但萃取極少量的硫酸的高選擇性萃 取溶劑的用途。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，這種方法使用高濃度的硫酸，這具有若干個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)。作為 其中之一，反應(yīng)可在與低酸方法相比較低的溫度下進(jìn)行，且仍在合理的時(shí)間框架內(nèi)水解糖。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些高酸、低溫反應(yīng)條件（例如60°C至160°C，優(yōu)選地80°C至150°C，且更優(yōu)選 地90°C至140°C )下，所形成的炭副產(chǎn)物呈懸浮顆粒形式，從而更易于從反應(yīng)器中去除且可 以從液體水解產(chǎn)物流中過濾。相比之下，在低酸條件下，需要高溫來在合理的時(shí)間框架內(nèi)有 效地水解糖，且那些條件產(chǎn)生的炭副產(chǎn)物以在無機(jī)械能或液壓能的情況下難以去除且大部 分不保持懸浮于反應(yīng)混合物中的方式包覆反應(yīng)器組件。然而，這種高酸反應(yīng)策略使得難以 分離有機(jī)酸產(chǎn)物（乙酰丙酸和甲酸）與無機(jī)酸試劑。當(dāng)使用少量硫酸時(shí)，如現(xiàn)有技術(shù)中典 型的情況，該強(qiáng)無機(jī)酸可通過小心地加入化學(xué)計(jì)量的堿而有效地中和成其鹽形式。然而，在 本文中所使用的高酸含量下，所產(chǎn)生的鹽的量將是過量的。同樣，使用離子交換柱是不切實(shí) 際的，因?yàn)榇罅康臒o機(jī)酸將快速填滿塔柱的容量。
[0030] 優(yōu)選溶劑萃取技術(shù)，其中有機(jī)酸優(yōu)選被萃取至有機(jī)溶劑中。即使在本文中，高無機(jī) 酸含量也造成了挑戰(zhàn)。有機(jī)溶劑應(yīng)不可溶于水相中，但在一些情況下，硫酸可驅(qū)動(dòng)有機(jī)溶劑 與水相的相容性。在這種情況發(fā)生時(shí)，有機(jī)溶劑的一部分變得可溶于濃硫酸水相中，且溶劑 損失至副反應(yīng)中的風(fēng)險(xiǎn)增加。即使有機(jī)溶劑在硫酸水相中是穩(wěn)定的，也必須從水性物流中 回收有機(jī)溶劑，隨后使萃余液再循環(huán)回到反應(yīng)單元以便維持對形成LA的最佳反應(yīng)選擇性 或由于反應(yīng)器中因與萃取溶劑發(fā)生副反應(yīng)而導(dǎo)致固體凝聚所造成的不可操作性。高無機(jī) 酸濃度還帶來了在有機(jī)萃取相中達(dá)到較高無機(jī)酸濃度的可能性。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，特別 是在加熱有機(jī)物流以蒸餾出有機(jī)溶劑的情況下，存在溶劑損失及LA損失至由無機(jī)酸催化 的副反應(yīng)中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有機(jī)酸產(chǎn)物的溶劑萃取理想地應(yīng)具有以下特征中的至少一些特 征：
[0031] 很少甚至不與水混溶；
[0032] 很少甚至不與無機(jī)酸混溶；
[0033] 將有機(jī)酸選擇性地分配至有機(jī)溶劑相中；
[0034] 以較低程度將無機(jī)酸分配至有機(jī)溶劑相中；
[0035] 有機(jī)萃取溶劑與無機(jī)酸之間具有低反應(yīng)性；
[0036] 有機(jī)萃取溶劑與有機(jī)酸產(chǎn)物之間具有低反應(yīng)性；
[0037] 能夠去除或減少能分配至有機(jī)相中的任何無機(jī)酸；
[0038] 易于從有機(jī)酸中去除，諸如藉由反洗或蒸餾；
[0039] 允許中和或水洗滌無機(jī)酸。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，萃取溶劑對乙酰丙酸的分配系數(shù)是至少0. 3,更具體來說是至 少〇. 5,更具體來說是至少0. 7,更具體來說是至少1. 0,更具體來說是至少1. 3,更具體來說 是至少1. 5,更具體來說是至少1. 7,且更具體來說是至少2. 0、3和4。在一個(gè)實(shí)施方案中， 萃取溶劑對甲酸的分配系數(shù)是至少〇. 3,更具體來說是至少0. 5,更具體來說是0. 7,更具體 來說是至少1. 〇,更具體來說是至少1. 3,更具體來說是至少1. 5,更具體來說是至少1. 7,且 更具體來說是至少2. 0,更具體來說是至少2. 3,更具體來說是至少2. 5,更具體來說是至少 3. 0,更具體來說是至少3. 5,更具體來說是至少4. 0,更具體來說是至少5. 0,更具體來說是 至少6. 〇,更具體來說是至少7. 0,更具體來說是至少8. 0,且更具體來說是至少9. 0。
[0041] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制造可從糖溶液中結(jié)晶的乙酰丙酸（"LA"）的方法。
[0042] 蔗糖、葡萄糖、果糖或上述各項(xiàng)（具體來說果糖和蔗糖）的摻合物的水溶液的水解 在分批或連續(xù)反應(yīng)器中，具體來說在連續(xù)進(jìn)料反應(yīng)器中發(fā)生。在一實(shí)施方案中，所述方法包 括在蔗糖、葡萄糖、果糖或上述各物的摻合物的溶液水解之后進(jìn)行以下步驟：
[0043] (a)從水解產(chǎn)物混合物中過濾固體。
[0044] (b)水或萃取溶劑洗滌固體（任選的）。
[0045] (c)從水解產(chǎn)物水溶液中將LA和甲酸萃取至萃取溶劑中。
[0046] (d)通過蒸餾去除萃取溶劑。
[0047] (e)任選地薄膜蒸發(fā)LA。
[0048] (f)任選地使LA結(jié)晶。
[0049] (g)將萃取溶劑再循環(huán)至液體萃取步驟。
[0050] (h)使萃余液相再循環(huán)回到反應(yīng)器。
[0051] ⑴回收甲酸。
[0052] 該方法允許快速反應(yīng)時(shí)間、易于處理炭副產(chǎn)物、良好產(chǎn)率、無中和步驟（任選的）、 有效的萃取和蒸餾，以便得到可結(jié)晶的LA產(chǎn)物。
[0053] 已知有幾種方法由糖制造，但是幾乎不知道如何從反應(yīng)器中去除LA和甲酸且從 水解產(chǎn)物中對其進(jìn)行提純。所公開的方法產(chǎn)生大約>80%純度的LA，其可以蒸餾或結(jié)晶至 純度>95%。
[0054]