異噁唑類化合物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異噁唑類化合物及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 異噁唑類化合物是一類具有較高生物活性和潛在生理、藥理活性的含氮雜環(huán)化合 物，長久以來受到人們的廣泛關注。例如，含有異噁唑骨架的藥物是一種有效的抗腫瘤藥 (見參考文獻：Iranpoor,N.etal.TfeiraAeiimwZeii. 2006，47，8247)。異噁唑類化 合物還是一種有效的廣譜抗菌藥，對大多數革蘭陽性和陰性菌都有抑制作用（見參考文獻： Costanzi,S.etal. 2012，iY?，5254)。除了在藥物中的應用外， 異P惡唑類化合物也是一類重要的除草劑（見參考文獻：Rhone_PoulencAgricultureLtd.Patent:US5552367Al，1996)。另外，這類化合物還可以作為異噁唑類半合成青霉素，例 如氯唑西林，用于治療革蘭陽性球菌包括產青霉素酶的葡萄球菌引起的感染(見參考文獻： Doyle,F.P.etal.J.Am.Chem.Soc.1963, 5838)〇
[0003] 除此以外，異噁唑類化合物還是一類非常有用的有機合成砌塊，可用于構建結構 更加復雜多變的其他有機化合物。例如，Cosimelli等人利用各種取代的異噁唑衍生物 和叔酰胺反應，得到了一類可以作為轉運蛋白的探針的酰胺異噁唑化合物(見參考文獻： Cosimelli,B.etal.Eur.J.Med.Chem.2011,46,4506)〇
[0004] 文獻中報道過的合成異噁唑類化合物的方法主要有以下幾種： (一）在2003年，Barbachyn等人報道了溴代Η虧與炔醇的[3+2]環(huán)加成反應。通過這種 方法，他們合成了 3-對溴苯基-5-羥基-異噁唑，并且可通過官能團轉化，合成了一系列的 異噁唑類化合物（見參考文獻：Barbachyn.R.M.etal. ^ifeoiβ?·· 2003，4盡 284)。
[0005] (二）2012年，Rowbottom課題組報道了氰基化合物和鹽酸羥胺在氫氧化鈉的作 用下，用水作溶劑，在100 °C的條件下即可得到雙取代的異噁唑化合物。但是該方法同樣 存在原料合成較復雜，不易獲得多取代產物等缺點（見參考文獻：R〇wb〇tt〇m.M.W.etal. J.Med.Chem.2012,55,1082) 〇
[0006](三）Itoh等人則用丙酮或苯乙酮作為溶劑在硝酸鈰銨的促進下，與炔烴發(fā)生三組 分反應，合成乙?；虮郊柞；〈漠悋f唑類化合物。但是該方法對底物的范圍有較大 的限制，且大量原料造成浪費(見參考文獻：Itoh，K.etal. 2002， 43,7035) 〇
[0007](四）Odom課題組報道了 3, 5-二氯苯胺和苯并炔以及叔丁基異腈的三組分反應， 經過兩步反應可以選擇性地生成兩種異噁唑化合物。但是此方法產率不高(見參考文獻： Odom.A.etal.Tetrahedron2012,68,807)〇
[0008] 綜上所述，異噁唑類化合物的合成方法有以上幾種，但是這些反應的底物都相對 較為復雜，一般需要通過幾步反應才能得到，并且這些反應往往需要強酸或強堿等比較苛 刻的條件。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種異噁唑化合物，特別是3-?；〈漠悋f唑化合物 的合成方法。
[0010] 為達到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應機理為：
R1 =氯苯基、甲基苯基或乙?；交?； R2 =氫或甲酸甲酯； R3 =甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。
[0011] 根據上述反應機理，本發(fā)明采用了如下的技術方案： 一種異噁唑類化合物，其特征在于該化合物的結構式為：
其中，R1為氯苯基、甲基苯基或乙?；交籖2為氫或甲酸甲 酯；R3為甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。
[0012] -種上述的異噁唑類化合物的合成方法，其特征在于該方法具有如下步驟：在惰 性氣氛保護下，將炔烴、第二組分炔烴、硝酸銅按1 : (1. 〇~8. 0): (2. 0~8. 0)的摩爾比加 入到苯甲腈溶劑中，于50~80 °C下攪拌反應至反應原料消失；反應結束后，用水和飽和食 鹽水分別洗滌，用乙酸乙酯萃取產物，有機相經干燥去除溶劑后得粗產物；該粗產物經分離 提純得到異噁唑類化合物；所述的炔烴的結構式為：￥.、?^、、、、、Η;所述的第二組分炔烴的結 構式為：鱸。
[0013] 本發(fā)明的取代的異噁唑類化合物是一類重要的有機反應中間體，通過不同類型 的有機化學反應，如開環(huán)反應、加成反應、取代反應等，可方便、快捷地合成出一系列的芳 異噁唑類衍生物。例如，該類化合物經過胺化反應和親核加成得到的產物是一類可用于 焚光傳感器的材料的中間體(見參考文獻：Martorana.A. ;Pace.A. ;Buscemi.S.; Piccionello.A.，Cr^·.Ze?.2012，Μ3240);美國瑟法隆公司開發(fā)的BRAF激酶抑 制劑藥物也包含該類化合物的脫保護后取代的含有異噁唑環(huán)的酰胺骨架(見參考文獻： Rowbottom.M.ff. ;Faraoni.R. ;Chao,Q. ;Campbell,B.T. ;Lai,A.G.,etal.J.Med· Chem.2012, ^ 1082)〇
[0014] 本發(fā)明方法原料簡單易得，并采用三水合硝酸銅作為新穎的氮源和氧源，在銅的 促進下有最好的反應活性，而且使用常規(guī)的反應溶劑，操作簡單，條件溫和，反應環(huán)保，產率 中等到優(yōu)秀，在工業(yè)生產中有很好的發(fā)展前景。
【具體實施方式】
[0015] 實施例一：3-(4-氯-苯甲?；?4, 5-異噁唑基-5-羧酸乙酯 3-(4-氯-苯甲?；?4, 5-異噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步驟：①在1000毫升反 應瓶中按1 :1. 5 :2. 0的摩爾比加入14. 7克丙炔酸乙酯，30. 8克4-氯苯乙炔，72. 5克硝酸 銅，再加入750毫升苯甲腈，加熱至70 °C。用薄層層析方法跟蹤反應，至反應原料消失；② 反應結束后，向體系中加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌，干燥后用 旋轉蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產物；③粗產物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50: 1)純化，得 至IJ35. 15克3-(4-氯-苯甲?；?4,5-異噁唑基-5-羧酸乙酯，產率為84%。熔點：64°C。
[0016]IR(KBr，cm-1) : 1741，1656，1581，1239，1177，890，76L 4NMR(CDC13，500MHz): J8.28 (d，/= 8.5Hz, 2H)，7.51 (d，/= 8.5Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.47 (q, / = 7.0Hz, 2H), 1.43 (t, 3H). 13CNMR(CDC13，125MHz) : δ183.1, 162.0, 161.2, 156.1, 141.2, 133.4, 132.1, 129.1, 110.0, 62.7, 14.1. LC-MS(ESI)m/z: 282 [M+(37C1)+H], 280 [M+(35C1)+H]. HRMS(ESI)m/z:calcdforC13HUC1N04 [M+H] 280.0377,found280.0369. 實施例二：3- (4-甲基-苯甲?；?4, 5-異噁唑基-5-羧酸乙酯 3- (4-甲基-苯甲酰基）-4, 5-異噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步驟：①在1000毫升 反應瓶中按1 :4. 0 :4. 0的摩爾比加入11. 8克丙炔酸乙酯，56. 0克4-甲基苯乙炔，116. 0克 硝酸銅，再加入600毫升苯甲腈，加熱至60 °C。用薄層層析方法跟蹤反應，至反應原料消 失；②反應結束后，向體系中加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌，干燥 后用旋轉蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產物；③粗產物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50 : 1)純 化，得到25. 6克3- (4-甲基-苯甲酰基）-4,5-異噁唑基-5-羧酸乙酯，產率為93%。熔 點：70。。。
[0017] IR(KBr,cm-1) : 1737, 1660, 1605, 1316, 1252, 894, 763. 4NMR(CDC13, 500MHz):J8.20 (d, /= 8.0Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, /= 8.0Hz, 2H), 4.46 (q, / = 7.0Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). 13CNMR(CDC13, 125MHz) :δ184.0, 162.3, 160.9, 156.3, 145.6, 132.7, 130.8, 129.4,110-1, 62.6, 21.8, 14.1. LC-MS(ESI)m/z: 260 [M+H], HRMS(ESI)m/z:calcdforC14H14N04 [M+H] 260.0923,found260.0915. 實施例三：3- (4-乙?；郊柞；?4, 5-異噁唑基-5-羧酸乙酯 3- (4-乙酰基苯甲?；?4, 5-異噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步驟：①在1000毫升 反應瓶中按1 :4. 0 :8. 0的摩爾比加入14. 7克丙炔酸乙酯，86. 7克4-乙炔基苯乙酮，290. 0 克硝酸銅，再加入750毫升苯甲腈，加熱至50 °C。用薄層層析方法跟蹤反應，至反應原料消 失；②反應結束后，向體系中加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌，干燥 后用旋轉蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產物；③粗產物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30 : 1)純 化，得到33. 65克3- (4-乙?；郊柞；?4, 5-異噁唑基-5-羧酸丁酯，產率為77%。熔 點：73。。。
[0018]IR(KBr,cm-1) : 1742, 1688, 1656, 1582, 1259, 1204, 904, 858. 4NMR(CDC13, 500MHz): J8.41 (