一種[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是一種有機(jī)螺旋大環(huán)化合物及其制備方法，具體地說，是一種[2+2]席夫 堿螺旋大環(huán)化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在設(shè)計合成含吡啶酰亞胺結(jié)構(gòu)單元的有機(jī)大環(huán)化合物進(jìn)行組裝實(shí)體構(gòu)筑方面，僅 有少數(shù)文獻(xiàn)報道，而且是針對剛性大環(huán)進(jìn)行柱狀體的組裝研究。迄今，設(shè)計合成含吡啶酰亞 胺結(jié)構(gòu)單元，并具有螺旋結(jié)構(gòu)的大環(huán)，進(jìn)行微球制備未見文獻(xiàn)報道。近年來微球制備方法與 技術(shù)受到廣大研究者的青睞。微球在離子運(yùn)輸、藥物包結(jié)與緩釋、物質(zhì)分析與分離等方面得 到長足的研究應(yīng)用與發(fā)展?；诤拎啺方Y(jié)構(gòu)單元的有機(jī)配體分子，因其中含有能與 陰離子進(jìn)行氫鍵作用，或環(huán)緣上具有能與過度金屬離子進(jìn)行配位作用而具有廣闊的前景。
[0003] 本發(fā)明關(guān)于[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)合成，并通過調(diào)整合成過程條件參數(shù)，達(dá)到大 環(huán)分子的微球組裝和晶體均未見文獻(xiàn)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于合成一種新的[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物，并將其制備成微 球或晶體，公開其制備方法。
[0005] 本發(fā)明一種[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物，是以二胺化合物1 (N，Ν' -(2-胺基苯 基）-2, 6-二甲酰亞胺吡啶）和二醛化合物2 [2, 2-二（5' _(2' -甲酰呋喃基）丙烷]為 原料，在乙醇或甲醇溶劑中，以無機(jī)酸硫酸或磷酸為催化劑和成環(huán)模板，在一定條件下，化 合物1和化合物2經(jīng)二胺和二醛縮合反應(yīng)制備得到[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物，化學(xué)式 為C64HmN1(]0s，化學(xué)反應(yīng)式如下：
根據(jù)反應(yīng)條件不同，得到[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物的兩種形態(tài)，其一為[2+2]席夫 堿螺旋大環(huán)化合物組裝微球狀態(tài)，其二為螺旋大環(huán)化合物的晶態(tài)。
[0006] 上述[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物組裝微球?yàn)榈S色粉末，易溶于三氯甲烷、 二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亞砜DMS0有機(jī)溶劑，難溶于乙醇、甲醇或水， 經(jīng)掃描電鏡SEM表征微球粒徑分布為2~3μm，最小粒徑為2. 01μm，平均粒徑2. 39μm， m.p260~262°C，其分子結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁和紅外光譜分析確認(rèn)。4NMR(⑶C13，400MHz): δ 10.88 (s，2Η，CONH), 8·69~8· 71 (d，2Η，CH=N), 8.49 ~8.50 (d，2Η，Py-H), 8.17 (t, 1H,Py-H), 8.05 (s, 2H,Ar-H), 7. 25~7. 28 (d, 2H,Ar-H), 6.89~6.90 (d, 2H, Ar-H),6.81~6.85(m，2H，Ar-H)，6.50~6.51(d，2H，F(xiàn)u-H)，5.53~5.54(d，2H， Fu-H), 1.50 (s, 6H,CH3).Anal.Calcd.forC64H50N1008:C, 70.70;H4.64;N, 12.88.Found:C, 70.72;H4.61;N12.85.FABMSm/z=1109. 2 (M+ +Na+).IR(KBr): κ= 3442(C0N-H), 2977(CH3), 1684(C=0), 1622 (C=N), 1587, 1521, 1449(C=C), 1255 (C-N)cm-1. 4NMR和FABMS的表征結(jié)果與大環(huán)結(jié)構(gòu)吻合。
[0007] 上述[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物，[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物晶態(tài)是一種單 斜晶系，C2/c空間群，其單晶體結(jié)構(gòu)如下。
[0008]
大環(huán)具有扭曲的雙螺旋結(jié)構(gòu)，單元晶胞中同時含有等量的左手或右手型螺旋対映體， 見說明書附圖8. 本發(fā)明一種[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物的制備方法，席夫堿螺旋大環(huán)化合物自組裝 微球的合成方法依次按下列步驟合成： (1) 稱取化合物1和化合物2摩爾比為1 :1 ; (2) 按lmmol化合物1加llOOmL甲醇的比例加入甲醇使化合物1溶解，按lmmol化合 物2加入110mL的比例加入甲醇使化合物2溶解成濃溶液； (3) 將步驟（2)化合物2的甲醇濃溶液滴加到化合物1的甲醇中，邊加邊攪拌，充分混 勻； (4) 向步驟（3)按每摩爾化合物1或化合物2慢慢滴加4~9μL濃硫酸，室溫攪拌0. 5~1 小時，得黃色粉末沉淀 (5) 抽濾，沉淀用甲醇洗2~3次， (6) 真空干燥，得到黃色固體粉末，S卩[2+2]席夫堿大環(huán)化合物微球， 上述步驟（2)可用乙醇代替甲醇，步驟（4)可用磷酸代替硫酸。硫酸或磷酸可在化合物 1和化合物2的甲醇溶液混合之前，先加入化合物1的甲醇稀溶液中，然后再進(jìn)行步驟（3) 的操作。
[0009] 本發(fā)明一種[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物的制備方法，[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化 合物晶體的制備方法為：取[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物組裝微球溶解在三氯甲烷和乙醇 的混合溶劑中，三氯甲烷與乙醇的體積比為1:1，靜置，待溶劑慢慢揮發(fā)，析出淡黃色晶體。
[0010] 上述化合物1(Ν，Ν'-(2-胺基苯基）-2,6_二甲酰亞胺吡啶）的制備方法為：稱 取一定量的鄰硝基苯胺溶于40mL的NMP(N-甲基吡咯烷酮）中，在冰浴冷卻并不斷攪拌條 件下，向其中緩慢加入物量相當(dāng)于〇. 5倍的鄰硝基苯胺物量的2, 6-吡啶二酰氯的NMP溶 液10mL，反應(yīng)半小時，將反應(yīng)混合液傾入適量水中，析出沉淀，抽濾，用DMF/H20(體積比為 1:1)的混合溶液重結(jié)晶，真空干燥得Ν，Ν' -鄰硝基苯基-2, 6-二甲酰亞胺吡啶的黃色晶體； 稱取5mmol上述所得的Ν，Ν' -鄰硝基苯基-2, 6-二甲酰亞胺吡啶溶解在適量的DMF溶劑， 加入0. 2gFeCl3 ·6Η20和0. 5g活性碳，升溫至50-75°C，緩慢滴加0. 94g水合肼（80%)，恒 溫反應(yīng)3~5h后，冷卻、過濾除去殘渣，濾液濃縮至除去大部分溶劑時，再加入適量水，析出 二胺化合物1 (N，N'-(2-胺基苯基）-2,6_二甲酰亞胺吡啶）的塊狀固體，真空干燥得黃色 晶體。結(jié)構(gòu)式如下： 化合物2合成方法：分別稱取0· 5mol的
呋喃，0· 25mol的丙酮，溶解在15mL的乙醇 中，在25°C條件下攪拌18h;取有機(jī)相用5%NaHC03溶液洗至中性，無水MgS04干燥，減壓蒸 餾，收集73~76°C/5~6mm汞柱沸騰條件下的無色產(chǎn)品[2, 2-二（2' -呋喃基）丙烷];取 0.lmol的上述2, 2-二（2' -呋喃基）丙烷溶于DMF中，通入干燥的N2，在冰浴冷卻、攪拌條 件下滴加〇. 12mol的P0C13，在50~60°C的水浴中攪拌5h至溶液呈紅色粘稠狀，冷卻至室 溫，再向上述混合液中加入25mL的DMF，冷卻、攪拌條件下滴加0.lmol的P0C13，在50~60°C 的水浴中攪拌10h，將反應(yīng)產(chǎn)物傾入冰水中，調(diào)節(jié)反應(yīng)液至中性，靜置，有大量黃色固體析 出，過濾、濾渣經(jīng)水洗、干燥、乙醇重結(jié)晶、經(jīng)活性炭脫色得白色針狀晶體2,結(jié)構(gòu)式如下： 微球表征；
(1)SEM表征，即通過[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)合成條件的控制，使大環(huán)分子依靠其分子 間及其與溶劑分子間的氫鍵作用，組裝成粒徑分布較均勻的微球（見說明書附圖1)。經(jīng)過 SEM表征，發(fā)現(xiàn)微球直徑大小在2-3μΜ之間。最小微粒直徑2. 01μm，最大微粒直徑2. 74 μπι，平均粒徑2. 39μπι。
[0011] (2)微球的MS表征，采用高分辨質(zhì)譜對供體微球粉末組成進(jìn)行表征，在m/z =1087. 3826處為[2+2]席夫堿大環(huán)的分子離子峰（見說明書附圖2)。
[0012] (3)固體粉末的熱分析表征及微球熱穩(wěn)定性，對固體粉末進(jìn)行TG-DTA熱分析結(jié) 果表明固體樣品在升溫過程中分2步失重（見說明書附圖5)，在108.8 °C出現(xiàn)一吸熱峰， 此階段是微球粉體中溶劑分子逃逸；在464. 4 °C表現(xiàn)為一顯著的放熱峰，此階段是大環(huán)分 子骨架分解，微球形貌崩塌；據(jù)此，將固體粉末在真空條件下，加熱并分別在150 °C和200 °(：時，恒溫2h，進(jìn)行SEM表征，結(jié)果表明，在150 °C以下，盡微球中溶劑分子逃逸，但球形形 貌不變。當(dāng)升溫200 °C，并恒溫2h，樣品微球形貌出現(xiàn)嚴(yán)重崩塌（見說明書附圖6和7)。
[0013] (4) [2+2]席夫堿大環(huán)的單晶體結(jié)構(gòu)表明，位于分子兩端的2, 6-甲酰亞胺吡啶 基兩臂經(jīng)由2個亞甲基連接的呋喃基跨連，處于分子兩端的吡啶環(huán)之間的二面角為10Γ， 位于中央吡啶環(huán)同一側(cè)臂上的兩個呋喃環(huán)間的二面角為11Γ，由席夫堿C=N雙鍵連接的呋 喃環(huán)與苯環(huán)間的二面角為139°，由酰亞胺基連接的苯環(huán)和吡啶環(huán)之間的二面角為165°;分 別位于中央吡啶環(huán)兩側(cè)臂、同時與Ν，Ν' -二苯基2, 6-吡啶二甲酰亞胺相連的2個呋喃環(huán) 之間的二面角均為149°。原子間的扭曲角分別為ZC3C4N2N5=169°，ZC31C30N3C29=171°， ZC10N4C11C12=178°，ZC22C23N5C24=177°，大環(huán)分子具有C2/c空間群，整個分子呈現(xiàn)為扭 曲的螺旋結(jié)構(gòu)。
[0014] 發(fā)明效果： 本方法采用適當(dāng)酸作為催化劑，從前體二胺與二醛進(jìn)行成環(huán)縮合作用，制備得到結(jié)構(gòu) 新穎的[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)化合物，并立足于手性螺旋大環(huán)合成過程中反應(yīng)條件的有效 調(diào)控實(shí)現(xiàn)其固體微球的組裝與制備，[2+2]席夫堿螺旋大環(huán)及其自組裝微球制備，迄今在國 內(nèi)外尚無報道，本發(fā)明技術(shù)與方法具有原創(chuàng)性與獨(dú)創(chuàng)性。所合成的螺旋大環(huán)同時存在等量 的左手-和右手-螺旋對映體，對映體在微球組裝機(jī)理方面的探討與研究，將富有新穎性和 挑戰(zhàn)性。特別是微球的熱穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，在升溫到150 °C情況下，微球粉體中部分溶 劑分子逃逸，但微球形貌穩(wěn)定，這將成為其應(yīng)用研究的進(jìn)一步深入的重要前提，溶劑分子逃 逸，必然導(dǎo)致微球孔洞或空隙，而大環(huán)